CN103509003A - 一种阿折地平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂阿折地平的制备方法，属于医药领域。本发明制备方法特征在于中间体及最终产品的精制采用了易于工业化生产的方法。
Description
技术领域：
本发明涉及一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂阿折地平的制备方法，属于医药领域。
发明背景：
阿折地平(Azelnidipine)，化学名为3-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)5-异丙基2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯，由日本三共株式会社开发并于2003年5月下旬获准在日本上市。现有阿折地平的合成方法繁琐，且中间体(VI)的制备采取柱层析方法，产品(I)的纯化也使用柱层析方法，不适宜工业化生产。
发明内容：
本发明的主要目的是提供了一种适于工业应用的阿折地平的制备方法。
本发明的技术方案是：
一种阿折地平的制备方法，其特征在于是经以下步骤制备的。
第一步3-硝基苯甲醛(II)与乙酰乙酸异丙酯作用制备2-(3-硝基亚苄基与乙酰乙酸异丙酯(III)，以异丙醇做溶剂。
第二步在碱性条件下，二苯甲胺(IV)与环氧氯丙烷作用，制备1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷(V)。
第三步1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷(V)在N，N’-二环己基二亚胺作用下与氰乙酸作用，制备氰基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯(VI)。
第四步氰基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯(VI)与氯化氢作用，制备脒基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯乙酸盐(VII)，以二氯甲烷做溶剂。
第五步脒基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯乙酸盐(VII)，与2-(3-硝基亚苄基乙酰乙酸异丙酯(III)在甲醇钠作用下环合，制备3-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)5-异丙基2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯(阿折地平)。
第六步阿折地平的精制
本发明优选的阿折地平的精制方法，特征在于，将阿折地平粗品溶解在乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂中，搅拌溶解，加入活性炭，过滤，滤饼用乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂洗涤，洗液与滤液合并，降温至0～5℃析晶，收集产品，于热风循环烘箱中在45-55℃温度下干燥，得阿折地平精品，高效液相色谱法测量纯度99.3％。
本发明优选的阿折地平的精制方法，特征在于，所用精制溶解乙酸乙酯与正己烷的比例为(1～2)∶1(体积比)。
本发明优选的阿折地平的精制方法，特征在于，所用精制溶解乙酸乙酯与正己烷的比例为1∶1(体积比)。
本发明优选的阿折地平的精制方法，特征在于，所用精制溶解乙酸乙酯与正己烷的比例为1.5∶1(体积比)。
本发明的有益效果是提供了一种适于工业化大生产的阿折地平的制备方法。
附图说明：
图1是阿折地平的合成工艺流程图。
实施例12-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯(III)的制备
反应釜中加入2.1kg3-硝基苯甲醛、5L异丙醇，开动搅拌，加乙酰乙酸异丙酯3kg，搅拌。加入43ml无水哌啶和12ml冰乙酸，继续搅拌至固体全溶。加热升温至45℃保温反应6h，降温，搅拌析晶16h。过滤，收集所得滤饼。将所得滤饼及16L乙醇(工业)投入反应釜中，开动搅拌，打浆，过滤，收集滤饼。将滤饼放入烘盘内，放入烘箱，70-80℃干燥。收集产品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯(III)，约2.7kg。
实施例21-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷(中间体V)的制备
向反应釜中加入9.6L甲醇、5.4kg二苯甲胺(IV)及3.33kg环氧氯丙烷，室温搅拌48小时，反应毕，升温至68℃，回流反应72h。冷却至室温。减压浓缩去甲醇，过滤收集滤饼。滤饼投入反应釜中，加入***19.2L和3mol/LNaOH溶液13.75L，搅拌，静置后将水层放出。***层用水、饱和盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液。减压回收***至干，得1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷(中间体V)约3.05kg。
实施例3氰基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯(中间体VI)的制备
将约3.05g中间体(V)、27L四氢呋喃和1.7kg氰乙酸投入反应釜中，开动搅拌，打开反应釜冷冻水降温，向反应釜中缓慢加入3.1kgN，N’-二环己基二亚胺，控制温度在10℃-15℃，加毕，关闭反应釜冷冻水。打开加热***，缓慢升温至55-60℃，反应10h。料液冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干。将16.8L乙酸乙酯投入反应釜中，搅拌溶解，然后水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液。减压回收乙酸乙酯，固体残留物中加入石油醚搅拌，过滤得氰基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯(中间体VI)，约3.19kg。
实施例4脒基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯乙酸盐(VII)的制备
将二氯甲烷25L、中间体(VI)约3.19kg、乙醇430g投入反应釜中，开动搅拌，降温至0℃ 以下，通入氯化氢气体至温度稳定在0℃以下，在0℃下静置14小时。减压浓缩除去大部分氯化氢气体和回收溶剂二氯甲烷，反应釜残留物中加入二氯甲烷25L，搅拌，降温至0℃以下，通入氨气，至温度稳定在0℃以下，过滤。滤液倒入反应釜中，减压浓缩回收溶剂，得无色液体，加入22.8L乙腈和905g乙酸胺，升温至55-60℃保温反应1.5小时，停止反应，趁热过滤，滤液减压回收溶剂至干，残留物中加入3L***析晶，过滤，干燥，得脒基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯乙酸盐(中间体VII)约3.2kg。
实施例5、向反应釜中加入约3.2kg中间体(VII)、约2.7kg中间体(III)、21L异丙醇和585g甲醇钠，开动搅拌，加热至回流反应4小时，冷却至10℃以下，过滤，滤液减压回收溶剂至干，向残留物中加入35L乙酸乙酯溶解，用6.5L×3的水洗，放出水层，向乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压回收乙酸乙酯，残留物中加入4.2L甲苯、3.4L正己烷加热溶解，过滤，滤液搅拌降至室温析晶，过滤收集干燥，将产品放于烘箱中，45-55℃干燥，得阿折地平粗品(I)，约2.3kg。
实施例6、精制
将8.8L乙酸乙酯、8.8L正己烷投入反应釜中，打开搅拌，将约2.3kg阿折地平粗品投入反应釜中，缓慢升温至物料溶解，加入活性炭180g搅拌0.5h，趁热过滤，将料液压滤至结晶釜，滤饼用5.5L乙酸乙酯和4.5L正己烷溶液洗涤，与滤液合并，降温至0～5℃析晶，过滤，收集产品，于热风循环烘箱中在45-55℃温度下干燥，得2.2g阿折地平精品，高效液相色谱法测量纯度99.6％。精制收率为96.0％。
实施例7阿折地平精制
按乙酸乙酯与正己烷体积比为2∶1的比例配制混合溶剂，将22L混合溶剂投入反应釜中，将约2.3kg阿折地平粗品投入反应釜中，缓慢升温至物料溶解，加入活性炭180g搅拌0.5h，趁热过滤，将料液压滤至结晶釜，滤饼用混合溶剂洗涤，洗液与滤液合并，降温至0～5℃析晶，过滤，收集产品，于热风循环烘箱中在45-55℃温度下干燥，得2.2g阿折地平精品，高效液相色谱法测量纯度99.7％。
实施例8按乙酸乙酯与正己烷体积比为1.5∶1的比例配制混合溶剂，将22L混合溶剂投入反应釜中，将约2.3kg阿折地平粗品投入反应釜中，缓慢升温至物料溶解，加入活性炭 180g搅拌0.5h，趁热过滤，将料液压滤至结晶釜，滤饼用混合溶剂洗涤，洗液与滤液合并，降温至0～5℃析晶，过滤，收集产品，于热风循环烘箱中在45-55℃温度下干燥，得2.2g阿折地平精品，高效液相色谱法测量纯度99.6％。
Claims (5)
1.一种阿折地平的制备方法，特征在于，
第一步3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丙酯作用制备2-(3-硝基亚苄基与乙酰乙酸异丙酯，以异丙醇做溶剂；
第二步在碱性条件下，二苯甲胺与环氧氯丙烷作用，制备1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷；
第三步1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷在N，N’-二环己基二亚胺作用下与氰乙酸作用，制备氰基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯；
第四步氰基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯与氯化氢作用，制备脒基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯乙酸盐，以二氯甲烷做溶剂；
第五步脒基乙酸(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)酯乙酸盐，与2-(3-硝基亚苄基乙酰乙酸异丙酯在甲醇钠作用下环合，制备3-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)5-异丙基2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯；
第六步精制。
2.权利要求1所述阿折地平的制备方法，特征在于，其精制步骤是将阿折地平粗品溶解在乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂中，搅拌溶解，加入活性炭，过滤，滤饼用乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂洗涤，洗液与滤液合并，降温至0～5℃析晶，收集产品，于热风循环烘箱中在45-55℃温度下干燥％。
3.权利要求1所述阿折地平的制备方法，特征在于，使用体积比为(1～2)∶1的乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂。
4.权利要求1所述阿折地平的制备方法，特征在于，使用体积比为1∶1的乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂。
5.权利要求1所述阿折地平的制备方法，特征在于，使用体积比为1.5∶1的乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂。
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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