CN105250265A - 鬼臼毒素靛红类衍生物在抗白血病药物中的应用及制备方法 - Google Patents
鬼臼毒素靛红类衍生物在抗白血病药物中的应用及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
发明公开了一种式(I)所示的鬼臼毒素靛红类衍生物。本发明还公开了这类衍生物的制备方法及其用于制备抗白血病药物。
Description
技术领域
本发明涉及鬼臼毒素靛红类衍生物及其合成方法,以及用于制备抗白血病药物。
背景技术
鬼臼毒素是一类具有木质素结构的天然产物,主要从小蘖科鬼臼属植物的根、茎中分离得到,具有抗肿瘤等活性。鬼臼毒素虽然具有较强的抗肿瘤活性,但是由于其毒副作用较强,因此在临床上鬼臼毒素主要作为外用治疗***等疾病。自从上个世纪50年代开始,人们就开始了对鬼臼毒素的结构修饰,得到了大量的结构类似物,并发现了一些具有较低毒副作用,同时保持了较强抗肿瘤活性的衍生物,如目前临床上使用的抗肿瘤药物依托泊苷和替尼泊苷等,同时还有一些鬼臼毒素衍生物正处于临床和临床前研究阶段。例如,依托泊苷主要用于治疗急性白血病、小细胞肺癌等症。虽然,针对鬼臼毒素的结构修饰和改造取得了较大的进展,但是目前临床上使用的鬼臼毒素类药物仍然存在一定的缺陷,如多药耐药性、骨髓抑制等。
发明内容
本发明目的是提供鬼臼毒素靛红类衍生物及其制备方法,以及用于制备抗白血病药物,本发明鬼臼毒素靛红类衍生物对人白血病细胞K562和人白血病阿霉素耐药株K562/ADR均有较强的抗增殖作用。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案是:
一种式(I)所示的鬼臼毒素靛红类衍生物:
其中R为单取代,取代位置任意,R表示H、卤素或CH3。
所述卤素为氟、氯或溴。
一种式(I)所示的鬼臼毒素靛红类衍生物的制备方法,所述的制备方法为:①化合物(b)氯乙酸酯鬼臼毒素的制备:冰浴条件下依次加入鬼臼毒素(a)、二氯甲烷和三乙胺,缓慢滴加氯乙酰氯,升至室温搅拌反应至反应结束;②鬼臼毒素靛红类衍生物(I)的制备:加入氯乙酸酯鬼臼毒素(b)、N,N-二甲基甲酰胺、碳酸钾、靛红或靛红衍生物,在80℃下搅拌反应至反应结束。
本发明的鬼臼毒素靛红类衍生物可用于制备抗白血病药物。
药理活性试验证明,本发明的通式(I)化合物能够有效的抑制K562和K562/ADR细胞的增殖。通过AnnexinV-APC/7-AAD双染法和PI单染法证实,本发明的通式(I)化合物抗肿瘤的分子机制包括:(1)诱导凋亡;(2)阻滞细胞周期。
以下是本发明部分化合物的药理活性测试方法及结果
一、体外抗增殖活性
CCK-8(CellCountingKit-8)染色法
将细胞消化、计数,配制细胞悬浮液3.0×104个/毫升,96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液,37℃,5%CO2培养箱中培养24小时。每孔加入相应的含药培养基,同时设立阴性对照组,阳性对照组和溶媒组。96孔板置于37℃,5%CO2培养箱中培养72小时,每孔加入100μLCCK-8溶液,继续培养2小时。λ=450,酶标仪读出每孔的OD值,计算抑制率。以浓度-抑制率曲线得出回归方程,求出半数抑制浓度(IC50)。
本实验按照CCK-8方法,以依托泊苷为阳性对照药,进行了通式(I)化合物对K562和K562/ADR细胞株的抑制活性测试,结果如表1:
表1本发明部分鬼臼毒素靛红类衍生物(I)的化学结构以及其体外抗增殖活性
以上实验结果显示,本发明如通式(I)所示化合物对K562和K562/ADR均具有较强的抗增殖活性,并且活性均强于阳性对照药依托泊苷。其中I-3的活性最强,对K562的IC50值为0.019±0.007μM,对K562/ADR的IC50值为0.067±0.010μM,分别是依托泊苷的21和30倍。
二、双染法检测细胞凋亡
将对数生长期的K562/ADR细胞消化接种到六孔板中,次日,待细胞贴壁后,根据组别设置加入相应的含药培养基,同时设立阴性对照组。药物作用48小时后,用0.25%胰酶(不含EDTA)消化收集细胞。用PBS洗涤细胞二次,收集5×105细胞。加入500μL的BindingBuffer悬浮细胞。加入5μLAnnexinV-APC混匀后,加入5μL7-AAD,混匀。室温、避光、反应10分钟;用流式细胞仪检测细胞凋亡的情况,测试结果如表2。
表2Annexin-VAPC/7-AAD双染法检测细胞凋亡
以上实验结果表明,化合物I-3能够显著诱导K562/ADR细胞发生凋亡。
三、单染法检测细胞周期
将对数生长期的K562/ADR细胞消化接种到六孔板中,次日,待细胞贴壁后,根据组别设置加入相应的含药培养基,同时设立阴性对照组。药物作用48小时后,用0.25%胰酶(不含EDTA)消化收集细胞。用PBS洗涤细胞一次,收集5×105细胞。制备的单细胞悬液用体积分数为70%乙醇固定2小时,4℃保存,染色前用PBS洗去固定液。加100μLRNaseA37℃水浴30分钟,再加入400μLPI染色混匀,4℃避光30分钟。流式细胞仪记录激发波长488nm处红色荧光,测试结果如表3。
表3PI单染法检测细胞周期
上述实验结果表明,I-3化合物能够显著阻滞K562/ADR细胞停滞在G2期。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步的描述,但本发明的保护并不限于此。
实施例1
4-α-[2-氯-乙酸酯]-鬼臼毒素(b)的制备
在50ml圆底烧瓶中加入鬼臼毒素(a)(2.4mmol)、三乙胺(9.6mmol)和二氯甲烷(20ml),搅拌,冰浴下滴加氯乙酰氯(6mmol),滴毕,反应液升至室温搅拌反应。反应完毕,饱和氯化铵溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,柱层析得到淡黄色固体4-α-[2-氯-乙酸酯]-鬼臼毒素(b)0.95g,收率81%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.77(s,1H),6.55(s,1H),6.37(s,2H),5.99(d,J=4.8Hz,2H),5.96(d,J=8.4Hz,1H),4.61(d,J=2.6Hz,1H),4.38-4.42(m,1H),4.13-4.24(m,3H),3.80(s,3H),3.75(s,6H),2.84-2.97(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.41,167.94,152.65,148.41,147.70,137.11,134.53,132.55,127.21,109.78,107.97,106.92,101.71,75.64,71.13,60.75,56.13,45.52,43.64,40.69,40.48,38.46。
实施例2
4-α-[2-(1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-1)的制备
在10ml圆底烧瓶中加入氯乙酸酯鬼臼毒素(0.2mmol)、碳酸钾(0.2mmol)、靛红(0.19mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml),油浴加热至80℃搅拌反应。反应完毕,加入水(20ml)猝灭反应,二氯甲烷萃取三次,有机层用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,柱层析得橘红色固体4-α-[2-(1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-1)0.087g,收率73%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63~7.69(m,2H),7.21(t,J=7.0Hz,1H),6.84(d,J=6.6Hz,1H),6.59(s,1H),6.52(s,1H),6.33(s,2H),5.99(d,J=9.6Hz,2H),5.94(d,J=8.1Hz,1H),4.70(d,J=17.2Hz,1H),4.59(s,1H),4.53(d,J=17.1Hz,1H),4.33~4.36(m,1H),4.16(t,J=8.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.72(s,6H),2.84~2.99(m,2H);HRMScalcdforC32H31N2O11[M+NH4]+619.1922,found619.1926;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ181.80,173.23,167.48,158.06,152.67,149.88,148.46,147.73,146.34,138.61,134.47,132.50,126.88,125.99,124.62,117.70,109.84,109.63,107.91,106.57,101.76,75.85,71.03,63.99,60.78,56.16,45.43,41.49,38.46,35.14,29.70;IR(KBr,cm-1)3470,1741,1615,1505,1485,1376,1340,1240,1126,1037,999,930,860.
实施例3
4-α-[2-(4-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-2)的制备
用4-氯靛红代替靛红,按实施例2所述的方法,其余所需原料、试剂同实施例2,得橘红色固体4-α-[2-(4-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-2),收率70%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),6.75(d,J=7.9Hz,1H),6.55(s,1H),6.52(s,1H),6.32(s,2H),5.99(dd,J=6.1,1.1Hz,2H),5.93(d,J=8.6Hz,1H),4.72(d,J=17.8Hz,1H),4.59(d,J=3.9Hz,1H),4.52(d,J=17.8Hz,1H),4.32~4.36(m,1H),4.16(t,J=9.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.72(s,6H),2.86~2.95(m,2H);HRMScalcdforC32H27ClNO11[M+H]+636.1267,found636.1271;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ178.85,173.23,167.23,157.19,152.66,150.94,148.49,147.72,138.69,137.10,134.60,134.45,132.53,126.78,126.21,114.88,109.86,107.88,106.49,101.81,70.99,60.77,56.13,45.40,43.57,41.54,38.43,29.70;IR(KBr,cm-1)3455,2926,1743,1604,1485,1456,1420,1366,1240,1126,1036,999,930,871.
实施例4
4-α-[2-(4-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-3)的制备
用4-溴靛红代替靛红,按实施例2所述的方法,其余所需原料、试剂同实施例2,得橘红色固体4-α-[2-(4-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-3),收率63%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),6.79(d,J=7.8Hz,1H),6.54(d,J=6.5Hz,2H),6.33(s,2H),5.99(d,J=5.7Hz,2H),5.93(d,J=8.4Hz,1H),4.71(d,J=17.7Hz,1H),4.59(d,J=3.8Hz,1H),4.51(d,J=17.7Hz,1H),4.32~4.36(m,1H),4.16(t,J=9.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.73(s,6H),2.86~2.95(m,2H);HRMScalcdforC32H27BrNO11[M+H]+680.0762,found680.0753;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ179.27,173.09,167.16,157.10,152.72,151.39,148.51,147.75,137.34,134.37,132.59,129.36,126.81,122.43,116.63,109.87,108.32,108.07,106.44,101.77,76.01,70.92,60.73,56.18,45.44,43.61,41.46,38.44,29.67;IR(KBr,cm-1)3463,2927,2839,1744,1506,1485,1454,1419,1367,1240,1126,1035,999,929,866,781.
实施例5
4-α-[2-(5-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-4)的制备
用5-甲基靛红代替靛红,按实施例2所述的方法,其余所需原料、试剂同实施例2,得橘红色固体4-α-[2-(5-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-4),收率46%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.52(s,1H),6.33(s,2H),5.98(dd,J=9.1,1.1Hz,2H),5.92(d,J=8.6Hz,1H),4.68(d,J=17.7Hz,1H),4.58(d,J=4.0Hz,1H),4.49(d,J=17.7Hz,1H),4.32~4.35(m,1H),4.11~4.18(m,1H),3.81(s,3H),3.72(s,6H),2.83~2.93(m,2H),2.37(s,3H);HRMScalcdforC33H33N2O11[M+NH4]+633.2079,found633.2086;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ182.13,173.15,167.53,158.22,152.71,148.45,147.75,138.90,137.30,134.59,134.41,132.53,126.94,126.26,117.78,109.82,109.36,108.04,106.55,75.78,70.97,60.73,56.16,45.44,43.63,41.49,38.46,29.67,20.70;IR(KBr,cm-1)3456,2935,2838,1736,1621,1598,1492,1460,1420,1337,1240,1199,1122,1033,871,798.
实施例6
4-α-[2-(5-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-5)的制备
用5-氯靛红代替靛红,按实施例2所述的方法,其余所需原料、试剂同实施例2,得橘红色固体4-α-[2-(5-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-5),收率67%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),6.58(s,1H),6.53(s,1H),6.34(s,2H),6.00(d,J=8.6Hz,2H),5.94(d,J=8.3Hz,1H),4.69(d,J=17.6Hz,1H),4.59(d,J=3.3Hz,1H),4.51(d,J=17.7Hz,1H),4.33~4.36(m,1H),4.15(t,J=9.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.73(s,6H),2.85~2.94(m,2H);HRMScalcdforC32H27ClNO11[M+H]+636.1267,found636.1265;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ180.87,173.07,167.19,157.52,152.73,148.52,148.14,147.76,137.90,137.41,134.37,132.61,130.51,126.81,125.84,118.56,110.96,109.90,108.15,106.47,101.78,76.03,60.74,56.21,45.45,43.61,41.52,38.44,29.67;IR(KBr,cm-1)3447,2936,2838,1741,1607,1507,1484,1446,1419,1377,1240,1202,1120,991,868.
实施例7
4-α-[2-(5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-6)的制备
用5-溴靛红代替靛红,按实施例2所述的方法,其余所需原料、试剂同实施例2,得橘红色固体4-α-[2-(5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-6),收率71%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.52(s,1H),6.33(s,2H),5.98(d,J=8.1Hz,2H),5.93(d,J=8.0Hz,1H),4.69(d,J=17.8Hz,1H),4.57(s,1H),4.51(d,J=17.7Hz,1H),4.32~4.36(m,1H),4.14(t,J=9.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.71(s,6H),2.84~2.89(m,2H);HRMScalcdforC32H26BrNNaO11[M+Na]+702.0581,found702.0589;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ180.80,173.15,167.22,157.37,152.68,148.64,148.48,147.72,140.75,137.32,134.44,132.58,128.60,126.86,118.84,117.40,111.48,109.86,108.12,106.52,101.77,75.98,70.93,60.72,56.17,45.40,41.47,38.42,29.66;IR(KBr,cm-1)3454,2968,2937,2837,1740,1604,1506,1483,1420,1373,1334,1202,1120,1031,1002,954,869,767.
实施例8
4-α-[2-(6-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-7)的制备
用6-溴靛红代替靛红,按实施例2所述的方法,其余所需原料、试剂同实施例2,得橘红色固体4-α-[2-(6-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-7),收率48%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J=7.5Hz,1H),6.83(dd,J=8.5,3.3Hz,1H),6.57(s,1H),6.53(s,1H),6.34(s,2H),5.99(d,J=8.4Hz,2H),5.94(d,J=8.4Hz,1H),4.70(d,J=17.8Hz,1H),4.59(d,J=3.8Hz,1H),4.51(d,J=17.7Hz,1H),4.33~4.36(m,1H),4.13~4.18(m,1H),3.81(s,3H),3.72(s,6H),2.86~2.94(m,2H);HRMScalcdforC32H26BrNNaO11[M+Na]+702.0581,found702.0586;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.12,167.31,160.86,158.40,157.85,152.71,148.50,147.74,145.98,137.37,134.40,132.60,126.85,125.07,124.83,113.10,112.86,110.95,109.88,108.13,106.48,101.76,75.97,70.93,60.73,56.19,45.44,43.60,41.53,38.44,29.67;IR(KBr,cm-1)3447,2934,1624,1588,1487,1465,1368,1331,1240,1126,1037,999,930,786.
实施例9
4-α-[2-(5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-8)的制备
用5-氟靛红代替靛红,按实施例2所述的方法,其余所需原料、试剂同实施例2,得橘红色固体4-α-[2-(5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-8),收率50%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.64(s,1H),6.53(s,1H),6.34(s,2H),5.99(d,J=6.9Hz,2H),5.96(s,1H),4.66(d,J=17.7Hz,1H),4.59(d,J=3.1Hz,1H),4.52(d,J=17.7Hz,1H),4.35~4.39(m,1H),4.14~4.19(m,1H),3.81(s,3H),3.73(s,6H),2.87~2.95(m,2H);HRMScalcdforC32H27FNO11[M+H]+620.1563,found620.1563;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ180.65,173.15,167.18,157.86,152.70,150.64,148.51,147.78,137.34,134.43,132.61,127.77,126.87,126.79,116.41,113.49,109.89,108.11,106.56,101.75,76.05,70.93,60.73,56.19,45.45,43.62,41.57,38.42,29.67;IR(KBr,cm-1)3442,2936,1773,1736,1606,1507,1487,1420,1376,1241,1125,1032,999,885,768.
实施例10
4-α-[2-(6-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-9)的制备
用6-氯靛红代替靛红,按实施例2所述的方法,其余所需原料、试剂同实施例2,得橘红色固体4-α-[2-(6-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-9),收率39%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.63(s,1H),6.54(s,1H),6.35(s,2H),5.99(d,J=7.4Hz,2H),5.96(s,1H),4.66(d,J=17.7Hz,1H),4.60(d,J=3.2Hz,1H),4.52(d,J=17.7Hz,1H),4.35~4.39(m,1H),4.09~4.19(m,1H),3.82(s,3H),3.74(s,6H),2.83~2.95(m,2H);HRMScalcdforC32H27ClNO11[M+H]+636.1267,found636.1271;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ180.34,173.11,167.16,157.97,152.73,150.86,148.52,147.79,137.38,134.40,132.62,126.92,126.85,124.78,116.05,110.60,109.90,108.13,106.52,101.75,76.08,70.90,60.74,56.20,45.47,43.63,41.56,38.41,29.67;IR(KBr,cm-1)3443,2935,2850,1777,1609,1506,1487,1457,1421,1379,1241,1125,1032,999,892,796.
实施例11
4-α-[2-(7-氟-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-10)的制备
用7-氟靛红代替靛红,按实施例2所述的方法,其余所需原料、试剂同实施例2,得橘红色固体4-α-[2-(7-氟-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素(I-10),收率63%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J=7.4Hz,1H),7.39(dd,J=11.1,8.6Hz,1H),7.16~7.19(m,1H),6.73(s,1H),6.55(s,1H),6.37(s,2H),6.00(d,J=6.7Hz,3H),4.85~4.90(m,1H),4.60~4.70(m,2H),4.36~4.39(m,1H),4.16(t,J=9.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.74(s,6H),2.88~2.96(m,2H);HRMScalcdforC32H30FN2O11[M+NH4]+637.1828,found637.1828;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ180.99,173.21,167.95,157.44,152.71,149.32,148.45,147.76,146.89,137.37,134.48,132.54,127.08,126.30,126.11,125.28,125.22,121.79,120.11,109.84,108.18,106.69,101.71,75.67,70.92,60.74,56.20,45.45,43.67,38.49,29.67;IR(KBr,cm-1)3448,2933,2840,1749,1646,1634,1589,1558,1540,1506,1488,1419,1373,1338,1241,1190,1126,999,849,768。
Claims (3)
1.鬼臼毒素靛红类衍生物在抗白血病药物中的应用及制备方法,其特征在于:
以结构式(I)所示的鬼臼毒素靛红类衍生物:
其中R为单取代,取代位置任意,R表示H、卤素或CH3;
所述的卤素为氟、氯或溴。
2.如权利要求1所述的鬼臼毒素靛红类衍生物的制备方法,其特征在于所述的制备方法为:
①化合物(b)氯乙酸酯鬼臼毒素的制备:冰浴条件下依次加入鬼臼毒素(a)、二氯甲烷和三乙胺,缓慢滴加氯乙酰氯,升至室温搅拌反应至反应结束;
②鬼臼毒素靛红类衍生物(I)的制备:加入氯乙酸酯鬼臼毒素(b)、N,N-二甲基甲酰胺、碳酸钾、靛红或靛红衍生物,在80℃下搅拌反应至反应结束;
3.如权利要求1所述的化合物用于制备抗白血病药物。
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