CN105198707B - 4‑联苯甲醇的合成方法 - Google Patents

4‑联苯甲醇的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105198707B
CN105198707B CN201410267397.0A CN201410267397A CN105198707B CN 105198707 B CN105198707 B CN 105198707B CN 201410267397 A CN201410267397 A CN 201410267397A CN 105198707 B CN105198707 B CN 105198707B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phosphoric acid
biphenyl
concentrated hydrochloric
biphenylmethanols
hydrochloric acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410267397.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105198707A (zh
Inventor
漆伟君
蔡伟兵
陆电云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Plus Science & Technology (shanghai) Co ltd
Original Assignee
Link Technology (shanghai) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Link Technology (shanghai) Co Ltd filed Critical Link Technology (shanghai) Co Ltd
Priority to CN201410267397.0A priority Critical patent/CN105198707B/zh
Publication of CN105198707A publication Critical patent/CN105198707A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105198707B publication Critical patent/CN105198707B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种4‑联苯甲醇的合成方法，包括步骤：1)将联苯、多聚甲醛、磷酸、浓盐酸以及催化剂混合后，加热至100～120℃，并在封闭体系中反应2～48小时，冷却，分层为水层和有机层；2)去除步骤1)的水层，并在有机层中加水，加热回流8～48小时，冷却，过滤，得到粗品；3)用有机溶剂将步骤2)得到的粗品进行重结晶，得到4‑联苯甲醇。本发明具有原料易得、价格低廉、适合工业化生产等优点。

Description

4-联苯甲醇的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，特别是涉及一种4-联苯甲醇的合成方法。
背景技术
4-联苯甲醇是一种新材料的重要中间体，同时也是合成医药中间体的重要原料。
目前，文献报道的4-联苯甲醇的合成方法，主要有以下两种：
1)第一种合成方法
采用4-联苯甲酸为原料，先与甲醇或乙醇酸催化成酯，然后，经过硼氢化钠还原或高压催化加氢反应，得到目标化合物，合成路线如下所示：
其中，第一种合成方法的具体步骤如下：
A)、4-联苯甲酸与甲醇/乙醇搅拌混合，然后，加入少量浓硫酸做催化，加热回流一段时间，经冷却，经加碱水中和、浓缩等步骤，得到4-联苯甲酸甲酯/4-联苯甲酸乙酯；
B1)、4-联苯甲酸甲酯/4-联苯甲酸乙酯的甲醇溶液、与硼***/氯化锌一起加热回流还原，经过加稀酸淬灭、浓缩、萃取等步骤，最终得到4-联苯甲醇；或者
B2)、4-联苯甲酸甲酯/4-联苯甲酸乙酯的甲醇溶液，高压条件下钯碳加氢，过滤浓缩，得到4-联苯甲醇。
但是在这种合成方法中用到4-联苯甲酸、硼氢化钠或钯碳催化剂等原料，生产原料成本过高，缺乏市场竞争力。
2)第二种合成方法
采用4-氯苯甲醇和苯硼酸为原料，在钯催化剂条件下，进行Suzuki-Miyaura反应，后经过甲苯萃取、重结晶等步骤，一步反应得到目标化合物，合成路线如下所示：
第二种合成方法的具体步骤为：4-氯苯甲醇与苯硼酸搅拌混合，然后，加入钯催化剂做催化，碳酸钾为碱，甲苯溶液中加热回流，经冷却、加水过滤、萃取、浓缩、重结晶等步骤，一步得到4-联苯甲醇。
然而，在第二种合成方法中，用到4-氯苯甲醇、苯硼酸以及贵重的钯催化剂等，生产原料成本也过高，不适合放大生产。
因此，极需研发一种原材料低廉可得，溶剂环境友好，并适合工业化生产的合成工艺方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种4-联苯甲醇的新合成方法。该方法通过以联苯和多聚甲醛为起始原料，经过两步反应得到4-联苯甲醇，具有原料易得、价格低廉、适合工业化生产等优点。
为解决上述技术问题，本发明的4-联苯甲醇的合成方法(即4-联苯甲醇合成改进方法)，其合成路径如下：
本发明的4-联苯甲醇的合成方法，包括步骤：
(1)将起始原料联苯、多聚甲醛、磷酸、浓盐酸以及催化剂混合后，加热至100～120℃，并在封闭体系中反应2～48小时，冷却，分层为水层和有机层；
(2)去除步骤(1)的水层，并在有机层中加水，加热回流8～48小时，冷却，过滤，得到粗品；
(3)用有机溶剂将步骤(2)得到的粗品进行重结晶，得到4-联苯甲醇。
所述步骤(1)中，联苯与多聚甲醛的摩尔比为2.5：1～1.5：1，联苯与浓盐酸的重量比为1：2～1：4，优选1：3；
磷酸是质量浓度为50～85％的磷酸，优选质量浓度为85％的磷酸，并且磷酸与浓盐酸的重量比为1：2～1：6；
浓盐酸的质量浓度优选为30％；
催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或铜，优选氯化亚铜；
封闭体系中的压力优选为2～10个大气压。
步骤(1)中，分层中的水层能重复利用。
所述步骤(3)中，有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯等。
本发明的方法，具有如下优点：
1)采用一种封闭体系下的反应，极大地提高了产品收率；
2)采用了加入少量的催化剂氯化亚铜，使得单氯代产物增加，双氯代产物含量明显降低；
3)反应体系中加入85％磷酸，能有效地促进反应；
4)步骤(1)中的分层中的酸水层(即氯甲基化的母液)可以重复套用，只需补充氯化氢的含量适当即可(即浓盐酸的水溶液能重复利用)，这使得对环境较为友好；
5)采用的原料易得、价格低廉，合成方法操作简便；
6)适应于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下涉及的化学试剂如未特别说明，则为商业化产品。
以下实施例中涉及的磷酸的浓度是质量浓度，浓盐酸的质量浓度为30％。
另外，HPLC检测中的条件如下：
1)设备
仪器型号：伍丰公司的LC-100PLUS等度***色谱仪
色谱柱：ArcusEP-C18(5μm，150×4.6mm)
填充粒径：5μm
柱长：150mm
内径：4.6mm
2)检测参数
实施例1
往3L的高压釜中，加入联苯(350g，2.27mol)、氯化亚铜(1.0g，0.01mol)、多聚甲醛(90g，1.0mol)、85％磷酸(270g)和浓盐酸(1050g)，封闭反应体系，釜内压力在3个大气压左右，缓慢加热搅拌到120℃，反应36小时，HPLC检测反应，冷却降温，降至30℃，静置，去除下层水层，往反应釜加入水(1400g)，开始搅拌升温，加热到100℃回流，反应24小时，然后，冷却降温至室温，过滤，得到粗品，以三倍量的甲苯重结晶，得到白色固体217克，并经常规的结构确证方法，确证为4-联苯甲醇，其HPLC检测的纯度：98％，收率：52％。
白色固体(最终产品)的结构核磁确认1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：4.73(s,2H)，7.35(m,1H)，7.44(m,4H)，7.59(d,4H,J＝8.0)。
实施例2
往3L的三口瓶中，加入联苯(350g，2.27mol)、氯化亚铜(1.0g，0.01mol)、多聚甲醛(90g,1.0mol)、85％磷酸(270g)和浓盐酸(1050g)，常规常压反应体系，缓慢加热搅拌到120℃，反应36小时，HPLC检测反应，冷却降温，降至30℃，静置，去除下层水层，往反应釜加入水(1400g)，开始搅拌升温，加热到100℃回流，反应24小时，然后，冷却降温至室温，过滤，得到粗品，以三倍量的甲苯重结晶，得到白色固体129克，并经常规的结构确证方法，确证为4-联苯甲醇，其HPLC检测的纯度:98％，收率：31％。
白色固体(最终产品)的结构核磁确认1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：4.73(s,2H)，7.35(m,1H)，7.44(m,4H)，7.59(d,4H,J＝8.0)。
实施例3
往3L的三口瓶中，加入联苯(350g，2.27mol)、多聚甲醛(90g，1.0mol)、85％磷酸(270g)和浓盐酸(1050g)，常规常压反应体系，缓慢加热搅拌到120℃，反应36小时，HPLC检测反应，冷却降温，降至30℃，静置，去除下层水层，往反应釜加入水(1400g)，开始搅拌升温，加热到100℃回流，反应24小时，然后，冷却降温至室温，过滤，得到粗品，以三倍量的甲苯重结晶，得到白色固体90克，并经常规的结构确证方法，确证为4-联苯甲醇，其HPLC检测的纯度:98％，收率：22％。
白色固体(最终产品)的结构核磁确认1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：4.73(s,2H)，7.35(m,1H)，7.44(m,4H)，7.59(d,4H,J＝8.0)。
实施例4
往3L的高压釜中，加入联苯(350g，2.27mol)、氯化亚铜(1.0g，0.01mol)、多聚甲醛(135g，1.5mol)、85％磷酸(270g)和浓盐酸(1050g)，封闭反应体系，釜内压力在3个大气压左右，缓慢加热搅拌到120℃，反应36小时，HPLC检测反应，冷却降温，降至30℃，静置，去除下层水层，往反应釜加入水(1400g)，开始搅拌升温，加热到100℃回流，反应24小时，然后，冷却降温至室温，过滤，得到粗品，以三倍量的甲苯重结晶，得到白色固体171克，并经常规的结构确证方法，确证为4-联苯甲醇，其HPLC检测的纯度:98％，收率：41％。
白色固体(最终产品)的结构核磁确认1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：4.73(s,2H)，7.35(m,1H)，7.44(m,4H)，7.59(d,4H,J＝8.0)。
实施例5
往3L的高压釜中，加入联苯(350g，2.27mol)、氯化亚铜(1.0g，0.01mol)、多聚甲醛(72g，0.8mol)、85％磷酸(270g)和浓盐酸(1050g)，封闭反应体系，釜内压力在3个大气压左右，缓慢加热搅拌到120℃，反应36小时，HPLC检测反应，冷却降温，降至30℃，静置，去除下层水层，往反应釜加入水(1400g)，开始搅拌升温，加热到100℃回流，反应24小时，然后，冷却降温至室温，过滤，得到粗品，以三倍量的甲苯重结晶，得到白色固体150克，并经常规的结构确证方法，确证为4-联苯甲醇，其HPLC检测的纯度:98％，收率：36％。
白色固体(最终产品)的结构核磁确认1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：4.73(s,2H)，7.35(m,1H)，7.44(m,4H)，7.59(d,4H,J＝8.0)。
实施例6
往3L的高压釜中，加入联苯(350g，2.27mol)、氯化亚铜(1.0g，0.01mol)、多聚甲醛(108g，1.2mol)和浓盐酸(1050g)，封闭反应体系，釜内压力在3个大气压左右，缓慢加热搅拌到120℃，反应36小时，HPLC检测反应，冷却降温，降至30℃，静置，去除下层水层，往反应釜加入水(1400g)，开始搅拌升温，加热到100℃回流，反应24小时，然后，冷却降温至室温，过滤，得到粗品，以三倍量的甲苯重结晶，得到白色固体117克，并经常规的结构确证方法，确证为4-联苯甲醇，其HPLC检测的纯度:98％，收率：28％。
白色固体(最终产品)的结构核磁确认1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：4.73(s,2H)，7.35(m,1H)，7.44(m,4H)，7.59(d,4H,J＝8.0)。
实施例7
往3L的高压釜中，加入联苯(350g，2.27mol)、氯化亚铜(1.0g，0.01mol)、多聚甲醛(72g，0.8mol)、实施例1中的水层(1200g)(即利用水层中的废酸)，封闭反应体系，釜内压力在3个大气压左右，缓慢加热搅拌到120℃，反应36小时，HPLC检测反应，冷却降温，降至30℃，静置，去除下层水层，往反应釜加入水(1400g)，开始搅拌升温，加热到100℃回流，反应24小时，然后，冷却降温至室温，过滤，得到粗品，以三倍量的甲苯重结晶，得到白色固体180克，并经常规的结构确证方法，确证为4-联苯甲醇，其HPLC检测的纯度:98％，收率：43％。
白色固体(最终产品)的结构核磁确认1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：4.73(s,2H)，7.35(m,1H)，7.44(m,4H)，7.59(d,4H,J＝8.0)。
综上所述，根据以上实验可知：
1)封闭体系反应，能有效地提高酸的使用率，大大地提高了反应收率；
2)氯化亚铜的加入，有助于单氯甲基化产物的选择性，也有助于收率的增加；
3)考察了联苯与多聚甲醛的投料摩尔比，为2.3：1为最佳；
4)考察了氯甲基反应的酸水的重复利用，发现是可以重复套用的，这使得反应对环境友好；
5)整个反应过程，操作简便，适于工业化生产。

Claims (8)

1.一种4-联苯甲醇的合成方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将联苯、多聚甲醛、磷酸、浓盐酸以及催化剂混合后，加热至100～120℃，并在封闭体系中反应2～48小时，冷却，分层为水层和有机层；所述步骤(1)中，催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或铜；
(2)去除步骤(1)的水层，并在有机层中加水，加热回流8～48小时，冷却，过滤，得到粗品；
(3)用有机溶剂将步骤(2)得到的粗品进行重结晶，得到4-联苯甲醇。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，联苯与多聚甲醛的摩尔比为2.5：1～1.5：1；
联苯与浓盐酸的重量比为1：2～1：4。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述联苯与多聚甲醛的摩尔比为2.3：1；
联苯与浓盐酸的重量比为1：3。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，磷酸是质量浓度为50～85％的磷酸，并且磷酸与浓盐酸的重量比为1：2～1：6。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述磷酸是质量浓度为85％的磷酸。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，浓盐酸的质量浓度为30％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，封闭体系中的压力为2～10个大气压；
步骤(1)中，分层中的水层能重复利用。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。
CN201410267397.0A 2014-06-16 2014-06-16 4‑联苯甲醇的合成方法 Active CN105198707B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410267397.0A CN105198707B (zh) 2014-06-16 2014-06-16 4‑联苯甲醇的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410267397.0A CN105198707B (zh) 2014-06-16 2014-06-16 4‑联苯甲醇的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105198707A CN105198707A (zh) 2015-12-30
CN105198707B true CN105198707B (zh) 2018-03-02

Family

ID=54946713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410267397.0A Active CN105198707B (zh) 2014-06-16 2014-06-16 4‑联苯甲醇的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105198707B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801349A (zh) * 2016-04-26 2016-07-27 湖州恒远生物化学技术有限公司 一种4-联苯甲醇的合成工艺
CN107602339B (zh) * 2017-10-10 2020-04-07 浦拉司科技（上海）有限责任公司 一种合成4-羟甲基联苯的方法
CN111574354A (zh) * 2020-06-18 2020-08-25 安徽鼎旺医药有限公司 一种联苯乙酸及其制备方法
CN116063153A (zh) * 2021-10-29 2023-05-05 中国科学院大连化学物理研究所 一种4-联苯甲醇的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101434527A (zh) * 2008-12-22 2009-05-20 北京奥得赛化学有限公司 一种4-甲酰基联苯、4-羟甲基联苯和4-氯甲基联苯的制备方法
CN102659726A (zh) * 2012-03-30 2012-09-12 福建广生堂药业股份有限公司 一种决奈达隆的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101434527A (zh) * 2008-12-22 2009-05-20 北京奥得赛化学有限公司 一种4-甲酰基联苯、4-羟甲基联苯和4-氯甲基联苯的制备方法
CN102659726A (zh) * 2012-03-30 2012-09-12 福建广生堂药业股份有限公司 一种决奈达隆的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
选择测定Co2+的荧光探针化合物合成及性质研究;李瑞基等;《精细化工中间体》;20131031;第43卷(第5期);第46—50页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105198707A (zh) 2015-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105198707B (zh) 4‑联苯甲醇的合成方法
CN105330540A (zh) 孟鲁斯特纳中间体的制备方法
CN106748966A (zh) 一种雷米普利关键中间体的合成方法
CN104710402A (zh) 一种二环己基冠醚的合成方法
CN101967102B (zh) N,n-二乙基-3,7-二甲基-(e)-2,6-辛二烯-1-胺的合成方法
CN105601529A (zh) 丙草胺的合成方法
CN112961030B (zh) 一种催化合成4-(反-4-烷基环己基)环己酮的方法
CN104761548B (zh) 一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法
US20180305283A1 (en) Process for Preparing 2,6-Substituted Phenols
CN104193645A (zh) 一种手性二甲基环丙甲酰胺的制备方法
CN103497138A (zh) 一种利用氯化锌、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法
CN106699519A (zh) 一种反式邻羟基二苯乙烯类化合物的制备方法
CN103992241B (zh) N-取代苯基甘氨酸的制备方法
CN101544564A (zh) 对甲基儿茶酚二乙酸二甲酯的化学合成方法
CN110845416A (zh) 一种α,β-二芳基取代乙醇的O-烯丙基化方法
CN101265201B (zh) 一种***马多的合成方法
CN103382154B (zh) 4’-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的合成方法
CN103497139B (zh) 一种利用硼锂物制备顺式全氢异吲哚的方法
CN104649994B (zh) 一种4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法
CN108675925A (zh) 一种环戊甲酸的生产工艺
CN115403452B (zh) 一种对甲氧基苯酚的制备方法
CN101851153B (zh) 烯丙位氧化制备2-(6’-甲氧基-2’-萘基)烯丙醇的方法
CN113493385B (zh) 一种合成盐酸布替萘芬的方法
CN101643390B (zh) 间三氟甲基苄醇的制备方法
CN106316825A (zh) 反式‑4‑羟基环己烷甲酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20170510

Address after: 200131 China (Shanghai) free trade zone Taigu Road No. 213

Applicant after: PLUS SCIENCE & TECHNOLOGY (SHANGHAI) CO.,LTD.

Address before: 200131 Shanghai City, Pudong New Area Waigaoqiao Free Trade Zone Taigu Road No. 213 4 floor

Applicant before: SHANGHAI RC CHEMICALS Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20151230

Assignee: Carmic Technology (Shanghai) Co.,Ltd.

Assignor: PLUS SCIENCE & TECHNOLOGY (SHANGHAI) CO.,LTD.

Contract record no.: X2022980013885

Denomination of invention: The synthetic method of 4-biphenylmethanol

Granted publication date: 20180302

License type: Common License

Record date: 20220901