CN104193645A - 一种手性二甲基环丙甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性二甲基环丙甲酰胺的制备方法，包括一个不对称环丙烷化的步骤，重氮乙酸酯与异丁烯在亚铜盐的手性配体络合物催化下，环丙化反应得到(S)-二甲基环丙甲酸酯，一个环丙甲酸酯的催化酰胺化的步骤，将(S)-二甲基环丙甲酸酯经过一步氨解反应直接得到(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，酰胺再经醇精制后化学纯度>99.5%，e.e.值>99.5%。本发明是一种绿色环保简捷高效的方法合成(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的方法。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，尤其涉及一种二甲基环丙甲酰胺，具体来说是一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法。
背景技术
西司他丁是一种肾脱氢肽酶的抑制剂，可以提高亚胺培南( Imipenem) 在体内的稳定性临床实验表明，西司他丁与亚胺培南的复方制剂泰能，特别适用于治疗多重菌联合感染以及需氧菌和厌氧菌的混合感染。分子式如1所示的(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺是合成西司他丁( Cilastatin) 的关键中间体之一，(S) -2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的制备方法主要有:1) 以丙二酸二甲酯为起始原料，依次经过环丙烷化皂化水解加热脱羧酰胺化反应制成，总收率22%［有机化学， 2008，28(2):308-310］，但此法只能合成外消旋的二甲基环丙烷甲酰胺。2) 以异戊酸为主要起始原料，依次经过酯化环丙烷化水解酯化成盐拆分分步结晶胺解反应制得。此法反应路线长，虽然各步骤反应条件温和，工艺也相对简单，且对映体过量也可以达到95.6%以上，但总收率较低，仅为12%左右。［Tetrahederon: Asymmtry，1998，9 ( 22) :3 971-3 977］文献报道的拆分剂为D--苯基乙胺、L-肉碱草酸盐、L-薄荷醇、( S) -扁桃酸甲酯等，这些拆分剂虽然能够拆分二甲基环丙烷甲酸，但是收率均在20%～30%之间，产率相对较低，加上由酸合成酰氯再得到酰胺的步骤，使得酰胺的收率较低。3) 生物法合成( S) -2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，本法利用R-酰胺酶产生菌选择性的水解外消旋二甲基环丙烷甲酰胺中的( R) -2，2-二甲基环丙烷甲酰胺。目前瑞士的Lonza公司已经成功的采用此工艺生产( S) -2，2-二甲基环丙烷甲酰胺［Adv．Synth．Catal．,2003，345( 4):425-435．］，e. e. 达95%以上 ，但选择性的酰胺酶很少，且生产的成本很高。4) 用手性金属配合物为催化剂，以不对称合成的方法合成二甲基环丙烷甲酸酯，e. e. 可以达92%以上［J．Am．Chem．Soc．,1991，113 ( 2): 726-
728］。
发明内容
针对上述现有技术中存在的缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法，所述的这种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法要解决现有技术中的制备方法收率低、成本高的技术问题。
本发明一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法,包括以下步骤：
（1）一个制备(S)-二甲基环丙甲酸酯的步骤，分别称取异丁烯与重氮乙酸酯，所述的异丁烯与重氮乙酸酯的摩尔比为0.8~1.2：0.8~1.2，再称取手性催化剂，所述的手性催化剂的加入量为异丁烯质量的0.5~3%，再量取卤代烷烃溶剂，卤代烷烃溶剂和所述的异丁烯的体积比为1~3：1，先将将手性催化剂加入到一个反应容器中，再加入卤代烷烃溶剂和异丁烯，最后加入重氮乙酸酯，在手性催化剂作用下，所述的异丁烯与重氮乙酸酯在卤代烷烃溶剂中进行环丙化反应，反应温度为-25~25 ℃，反应时间为2~3 h，所得反应液依次经过酸洗、碱洗、精馏得到(S)-二甲基环丙甲酸酯；
（2）一个将(S)-二甲基环丙甲酸酯催化酰胺化的步骤，分别称取(S)-二甲基环丙甲酸乙酯和催化剂，所述的催化剂和(S)-二甲基环丙甲酸乙酯的质量比为0.01~0.09：1，在催化剂作用下，(S)-二甲基环丙甲酸乙酯在氨的醇溶液中发生氨解反应，反应温度为25~120 ℃，反应时间为24~30 h，所得反应液依次经过脱溶、萃取、再脱溶得到(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺；
（3）一个将(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺提纯的步骤，用醇或者醇与酸的混合体系对(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺结晶，得到的(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺化学纯度>99.5 %，e.e.值>99.5 %。
进一步的，所述的重氮乙酸酯中羧基上的基团选自C1-C6烷基，或者苄基；具体的，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、或者苄基。
进一步的，在所述步骤（1）即不对称环丙化反应中，所用的手性铜试剂为亚铜盐与手性配体形成的络合物，卤代烷烃试剂是C1~C4的一卤代或多卤代烷烃。
进一步的，所述步骤（1）的不对称环丙化反应中，所用的手性催化剂为亚铜盐与手性配体形成的络合物，所用的亚铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、三氟乙酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜中的任意一种，所用的手性配体选自(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)、(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-苯基-2-恶唑啉)、(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-苄基-2-恶唑啉)、(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)、(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-金刚烷-2-恶唑啉)、(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-取代金刚烷-2-恶唑啉) 中的任意一种。
进一步的，所述的卤代烷烃试剂是C1~C4的一卤代或多卤代烷烃，选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯丙烷、氯丁烷中的任意一种。
进一步的，所述步骤（2）即催化酰胺化反应中，所用的醇为C1~C6的脂肪醇，选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的任意一种，所述的催化剂为路易斯酸，选自氯化镁、氯化铝、氯化钴、氯化钙、、氯化镍、氯化铁中的任意一种。
进一步的，所述的氨的醇溶液中，氨和醇的体积比1：1~10，优选的为氨的饱和醇溶液。
进一步的，所述步骤（3）所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的任意一种，所述酸为选自甲酸、乙酸、丙酸、L-酒石酸、L-苹果酸、L-DTTA、L-扁桃酸中的任意一种，其浓度范围在0.5~3mol/L之间。具体的，所述的步骤（3）中，所述的醇和酸混合时，所述的醇和酸的体积比为1:0.5~1:2。
进一步的，所述步骤（1）中，所述的酸选自硫酸、盐酸、醋酸、磷酸中的任意一种的水溶液，其浓度范围在0.5~3mol/L之间。所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中任意一种的水溶液，其浓度范围在0.5~3mol/L之间。
本发明的合成路线如下：
本发明的原理是：将甘氨酸酯盐酸盐重氮化制得重氮乙酸酯后与异丁烯在亚铜盐的手性配体络合物催化下，环丙化反应得到(S)-二甲基环丙甲酸酯，再经过一步氨解反应直接得到(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，酰胺再经醇精制后化学纯度>99.5 %，e.e.值>99.5 %。
本发明是一种绿色环保简捷高效的方法合成( S) -2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的方法，获得的( S) -2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的e.e.值>99.5 %。
附图说明
图1是实施例 19所得的产物即(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的核磁氢谱谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
实施例1：
上述的一种(S)-二甲基环丙甲酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)（1.74 g, 5.94 mmol）、三氟甲磺酸亚铜（1.14 g, 5.4 mmol）和二氯甲烷（250 mL）室温（25~30 ℃）搅拌2 h。反应体系降温至-5~0 ℃，通入异丁烯至饱和后慢慢滴加重氮乙酸乙酯（114 g, 1 mol），控制反应体系温度0 ℃，加毕后体系慢慢升温至室温（25 ℃），继续搅拌反应1 h；TLC检测EDA反应完全后，体系减压浓缩（T<30 ℃，-0.09 MPa），得到粗品减压精馏得到主馏分90 g，GC > 98 %， e.e.值>95 %。
实施例2：
上述的一种(S)-二甲基环丙甲酸异丙酯制备方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)（1.74 g, 5.94 mmol）、三氟甲磺酸亚铜（1.14 g, 5.4 mmol）和二氯甲烷（250 mL）室温（25~30 ℃）搅拌2 h。反应体系降温至-5~0 ℃，通入异丁烯至饱和后慢慢滴加重氮乙酸异丙酯（129 g, 1 mol），控制反应体系温度0 ℃，加毕后体系慢慢升温至室温（25 ℃），继续搅拌反应1 h；TLC检测EDA反应完全后，体系减压浓缩（T<30 ℃，-0.09 MPa），得到粗品减压精馏得到主馏分100 g，GC > 98 %， e.e.值>95 %。
实施例3：
上述的一种(S)-二甲基环丙甲酸甲酯的制备方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)（1.74 g, 5.94 mmol）、三氟甲磺酸亚铜（1.14 g, 5.4 mmol）和二氯甲烷（250 mL）室温（25~30 ℃）搅拌2 h。反应体系降温至-5~0 ℃，通入异丁烯至饱和后慢慢滴加上述制备的重氮乙酸甲酯（101 g, 1 mol），控制反应体系温度0 ℃，加毕后体系慢慢升温至室温（25 ℃），继续搅拌反应1 h；TLC检测EDA反应完全后，体系减压浓缩（T<30 ℃，-0.09 MPa），得到粗品减压精馏得到主馏分88 g，GC > 98 %， e.e.值>95 %。
实施例4：
上述的一种(S)-二甲基环丙甲酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-苯基-2-恶唑啉)（1.98 g, 5.94 mmol）、三氟甲磺酸亚铜（1.14 g, 5.4 mmol）和二氯甲烷（250 mL）室温（25~30 ℃）搅拌2 h。反应体系降温至-5~0 ℃，通入异丁烯至饱和后慢慢滴加重氮乙酸乙酯（114 g, 1 mol），控制反应体系温度0 ℃，加毕后体系慢慢升温至室温（25 ℃），继续搅拌反应1 h；TLC检测EDA反应完全后，体系减压浓缩（T<30 ℃，-0.09 MPa），得到粗品减压精馏得到主馏分92 g，GC > 98 %， e.e.值>95 %。
实施例5：
上述的一种(S)-二甲基环丙甲酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-苄基-2-恶唑啉)（2.15 g, 5.94 mmol）、三氟甲磺酸亚铜（1.14 g, 5.4 mmol）和二氯甲烷（250 mL）室温（25~30 ℃）搅拌2 h。反应体系降温至-5~0 ℃，通入异丁烯至饱和后慢慢滴加上述制备重氮乙酸乙酯（114 g, 1 mol），控制反应体系温度0 ℃，加毕后体系慢慢升温至室温（25 ℃），继续搅拌反应1 h；TLC检测EDA反应完全后，体系减压浓缩（T<30 ℃，-0.09 MPa），得到粗品减压精馏得到主馏分89 g，GC > 98 %， e.e.值>95 %。
实施例6：
上述的一种(S)-二甲基环丙甲酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)（1.74 g, 5.94 mmol）、氯化亚铜（0.54 g, 5.4 mmol）和二氯甲烷（250 mL）室温（25~30 ℃）搅拌2 h。反应体系降温至-5~0 ℃，通入异丁烯至饱和后慢慢滴加重氮乙酸乙酯（114 g, 1 mol），控制反应体系温度0 ℃，加毕后体系慢慢升温至室温（25 ℃），继续搅拌反应1 h；TLC检测EDA反应完全后，体系减压浓缩（T<30 ℃，-0.09 MPa），得到粗品减压精馏得到主馏分93 g，GC > 98 %， e.e.值>93 %。
实施例7：
上述的一种(S)-二甲基环丙甲酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)（1.74 g, 5.94 mmol）、碘化亚铜（1.03 g, 5.4 mmol）和二氯甲烷（250 mL）室温（25~30 ℃）搅拌2 h。反应体系降温至-5~0 ℃，通入异丁烯至饱和后慢慢滴加重氮乙酸乙酯（114 g, 1 mol），控制反应体系温度0 ℃，加毕后体系慢慢升温至室温（25 ℃），继续搅拌反应1 h；TLC检测EDA反应完全后，体系减压浓缩（T<30 ℃，-0.09 MPa），得到粗品减压精馏得到主馏分97 g，GC > 98 %， e.e.值>94 %。
实施例8：
上述的一种(S)-二甲基环丙甲酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)（1.74 g, 5.94 mmol）、碘化亚铜（1.03 g, 5.4 mmol）和二氯甲烷（250 mL）室温（25~30 ℃）搅拌2 h。反应体系降温至-25 ℃，通入异丁烯至饱和后慢慢滴加重氮乙酸乙酯（114 g, 1 mol），控制反应体系温度-25 ℃，加毕后体系继续搅拌反应3 h；TLC检测EDA反应完全后，体系减压浓缩（T<30 ℃，-0.09 MPa），得到粗品减压精馏得到主馏分87 g，GC > 98 %， e.e.值>96 %。
实施例9：
上述的一种(S)-二甲基环丙甲酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)（1.74 g, 5.94 mmol）、碘化亚铜（1.03 g, 5.4 mmol）和二氯甲烷（250 mL）室温（25~30 ℃）搅拌2 h。反应体系降温至20~25 ℃，通入异丁烯至饱和后慢慢滴加重氮乙酸乙酯（114 g, 1 mol），控制反应体系温度20~25℃，加毕后体系继续搅拌反应1 h；TLC检测EDA反应完全后，体系减压浓缩（T<30 ℃，-0.09 MPa），得到粗品减压精馏得到主馏分102 g，GC > 98 %， e.e.值>94 %。
实施例10：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的制备方法，具体包括如下步骤：
在250 mL高压反应釜中加入(S)-二甲基环丙基甲酸甲酯(12.8 g, 0.1 mol)、无水氯化钙(13.3 g, 0.12 mol)和甲醇氨(140 mL, 0~5 ℃配制的氨气饱和溶液)。温度升至100~110 ℃，搅拌反应18~20 h。降至室温后，反应液减压浓缩后加入水(30 mL)升温回流，溶解澄清后降至室温后冰水浴搅拌1 h，白色固体析出，滤出固体；水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2）合并有机相浓缩得固体，共计得到9 g， e.e.值>95 %。
实施例11：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的制备方法，具体包括如下步骤：
在250 mL高压反应釜中加入(S)-二甲基环丙基甲酸甲酯(14.2 g, 0.1 mol)、无水氯化钙(13.3 g, 0.12 mol)和甲醇氨(140 mL, 0~5 ℃配制的氨气饱和溶液)。温度升至100~110 ℃，搅拌反应18~20 h。降至室温后，反应液减压浓缩后加入水(30 mL)升温回流，溶解澄清后降至室温后冰水浴搅拌1 h，白色固体析出，滤出固体；水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2）合并有机相浓缩得固体，共计得到10 g， e.e.值>95 %。
实施例12：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的制备方法，具体包括如下步骤：
在250 mL高压反应釜中加入(S)-二甲基环丙基甲酸甲酯(15.6 g, 0.1 mol)、无水氯化钙(13.3 g, 0.12 mol)和甲醇氨(140 mL, 0~5 ℃配制的氨气饱和溶液)。温度升至100~110 ℃，搅拌反应18~20 h。降至室温后，反应液减压浓缩后加入水(30 mL)升温回流，溶解澄清后降至室温后冰水浴搅拌1 h，白色固体析出，滤出固体；水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2）合并有机相浓缩得固体，共计得到10 g， e.e.值>95 %。
实施例13：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的制备方法，具体包括如下步骤：
在250 mL高压反应釜中加入(S)-二甲基环丙基甲酸甲酯(12.8 g, 0.1 mol)、无水氯化钙(15.6 g, 0.12 mol)和乙醇氨(140 mL, 0~5 ℃配制的氨气饱和溶液)。温度升至100~110 ℃，搅拌反应18~20 h。降至室温后，反应液减压浓缩后加入水(30 mL)升温回流，溶解澄清后降至室温后冰水浴搅拌1 h，白色固体析出，滤出固体；水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2）合并有机相浓缩得固体，共计得到8 g， e.e.值>95 %。
实施例14：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的制备方法，具体包括如下步骤：
在250 mL高压反应釜中加入(S)-二甲基环丙基甲酸甲酯(12.8 g, 0.1 mol)、无水氯化钙(15.6 g, 0.12 mol)和异丙醇氨(140 mL, 0~5 ℃配制的氨气饱和溶液)。温度升至100~110 ℃，搅拌反应18~20 h。降至室温后，反应液减压浓缩后加入水(30 mL)升温回流，溶解澄清后降至室温后冰水浴搅拌1 h，白色固体析出，滤出固体；水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2）合并有机相浓缩得固体，共计得到8 g， e.e.值>95 %。
实施例15：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的制备方法，具体包括如下步骤：
在250 mL高压反应釜中加入(S)-二甲基环丙基甲酸甲酯(12.8 g, 0.1 mol)、无水氯化镁(11.4 g, 0.12 mol)和甲醇氨(140 mL, 0~5 ℃配制的氨气饱和溶液)。温度升至100~110 ℃，搅拌反应18~20 h。降至室温后，反应液减压浓缩后加入水(30 mL)升温回流，溶解澄清后降至室温后冰水浴搅拌1 h，白色固体析出，滤出固体；水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2）合并有机相浓缩得固体，共计得到9 g， e.e.值>95 %。
实施例16：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的制备方法，具体包括如下步骤：
在250 mL高压反应釜中加入(S)-二甲基环丙基甲酸甲酯(12.8 g, 0.1 mol)、无水氯化钴(15.5 g, 0.12 mol)和甲醇氨(140 mL, 0~5 ℃配制的氨气饱和溶液)。温度升至100~110 ℃，搅拌反应18~20 h。降至室温后，反应液减压浓缩后加入水(30 mL)升温回流，溶解澄清后降至室温后冰水浴搅拌1 h，白色固体析出，滤出固体；水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2）合并有机相浓缩得固体，共计得到9 g， e.e.值>95 %。
实施例17：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的制备方法，具体包括如下步骤：
在250 mL高压反应釜中加入(S)-二甲基环丙基甲酸甲酯(12.8 g, 0.1 mol)、无水氯化镁(11.4 g, 0.12 mol)和甲醇氨(140 mL, 0~5 ℃配制的氨气饱和溶液)。室温搅拌反应18~20 h。反应液减压浓缩后加入水(30 mL)升温回流，溶解澄清后降至室温后冰水浴搅拌1 h，白色固体析出，滤出固体；水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2）合并有机相浓缩得固体，共计得到6 g， e.e.值>95 %。
实施例18：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的制备方法，具体包括如下步骤：
在250 mL高压反应釜中加入(S)-二甲基环丙基甲酸甲酯(12.8 g, 0.1 mol)、无水氯化镁(11.4 g, 0.12 mol)和甲醇氨(140 mL, 0~5 ℃配制的氨气饱和溶液)。温度升至50~60 ℃，搅拌反应18~20 h。降至室温后，反应液减压浓缩后加入水(30 mL)升温回流，溶解澄清后降至室温后冰水浴搅拌1 h，白色固体析出，滤出固体；水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2）合并有机相浓缩得固体，共计得到8 g， e.e.值>95 %。
实施例19：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的100 mL三口瓶中，加入上述制备的(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的粗品（5 g）和15 mL甲醇加热回流1 h，逐步降温（3小时内）冷却至室温后搅拌1 h，过滤得到白色固体3.5 g，收率75 %，e.e.值>99.5 %。
采用Avance 500MHz核磁仪、Dionex MSOPlus质谱仪对上述所得的白色固体进行测定，所得的核磁氢谱、质谱数据结果如下所示：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.61 (s, 2H), 1.33 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 0.79 (dd, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H). ESI-MS(m/z): 114.3 (M+1)+.
进一步，其核磁氢谱谱图如图1所示；
从上述核磁氢谱数据和质谱数据及核磁氢谱谱图可以得出，上述所得的白色固体，其结构式如下：
即为(S)-2,2-二甲基甲酰胺。
实施例20：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的100 mL三口瓶中，加入上述制备的(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的粗品（5 g）、10 mL甲醇和1 mL乙酸加热回流1 h，逐步降温（3小时内）冷却至室温后搅拌1 h，过滤得到白色固体4.5 g，收率90 %，e.e.值>99.5 %。
从核磁氢谱数据和质谱数据及核磁氢谱谱图可以得出，上述所得的白色固体，其结构式如下：
即为(S)-2,2-二甲基甲酰胺。
实施例21：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的100 mL三口瓶中，加入上述制备的(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的粗品（5 g）、10 mL乙醇和1 mL乙酸加热回流1 h，逐步降温（3小时内）冷却至室温后搅拌1 h，过滤得到白色固体4.6 g，收率92 %，e.e.值>99.5 %。
从核磁氢谱数据和质谱数据及核磁氢谱谱图可以得出，上述所得的白色固体，其结构式如下：
即为(S)-2,2-二甲基甲酰胺。
实施例22：
上述的一种(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，具体包括如下步骤：
在装有温度计和滴液漏斗的100 mL三口瓶中，加入上述制备的(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的粗品（5 g）、10 mL异丙醇和1 mL乙酸加热回流1 h，冷却至室温后搅拌1 h，逐步降温（3小时内）过滤得到白色固体4.6 g，收率92 %，e.e.值>99.5 %。
从核磁氢谱数据和质谱数据及核磁氢谱谱图可以得出，上述所得的白色固体，其结构式如下：
即为(S)-2,2-二甲基甲酰胺。
以上实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）一个制备(S)-二甲基环丙甲酸酯的步骤，分别称取异丁烯与重氮乙酸酯，所述的异丁烯与重氮乙酸酯的摩尔比为0.8~1.2：0.8~1.2，再称取手性催化剂，所述的手性催化剂的加入量为异丁烯质量的0.5~3%，再量取卤代烷烃溶剂，卤代烷烃溶剂和所述的异丁烯的体积比为1~3：1，先将手性催化剂加入到一个反应容器中，再加入卤代烷烃溶剂和异丁烯，最后加入重氮乙酸酯，在手性催化剂作用下，所述的异丁烯与重氮乙酸酯在卤代烷烃溶剂中进行环丙化反应，反应温度为-25~25 ℃，反应时间为2~3 h，所得反应液依次经过酸洗、碱洗、精馏得到(S)-二甲基环丙甲酸酯；
（2）一个将(S)-二甲基环丙甲酸酯催化酰胺化的步骤，分别称取(S)-二甲基环丙甲酸乙酯和催化剂，所述的催化剂和(S)-二甲基环丙甲酸乙酯的质量比为0.01~0.09：1，在催化剂作用下，(S)-二甲基环丙甲酸乙酯在氨的醇溶液中发生氨解反应，反应温度为25~120 ℃，反应时间为24~30 h，所得反应液依次经过脱溶、萃取、再脱溶得到(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺；
（3）一个将(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺提纯的步骤，用醇或者醇与酸的混合体系对(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺结晶，得到的(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺化学纯度>99.5 %，e.e.值>99.5 %。
2.如权利要求1所述的一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述的重氮乙酸酯中羧基上的基团选自C1-C6烷基，或者苄基。
3.如权利要求1所述的一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述的卤代烷烃试剂是C1~C4的一卤代或多卤代烷烃。
4.如权利要求1所述的一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所用的手性催化剂为亚铜盐与手性配体形成的络合物，所用的亚铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、三氟乙酸亚铜、或者三氟甲磺酸亚铜中的任意一种，所用的手性配体选自(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)、(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-苯基-2-恶唑啉)、(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-苄基-2-恶唑啉)、(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)、(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-金刚烷-2-恶唑啉)、或者(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-取代金刚烷-2-恶唑啉) 中的任意一种。
5.如权利要求3所述的一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述的卤代烷烃试剂是选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯丙烷、或者氯丁烷中的任意一种。
6.如权利要求1所述的一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，所用的醇为C1~C6的脂肪醇，所述的催化剂为路易斯酸。
7.如权利要求1所述的一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述的氨的醇溶液中，氨和醇的体积比1：1~10。
8.如权利要求1所述的一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的任意一种，所述酸为选自甲酸、乙酸、丙酸、L-酒石酸、L-苹果酸、L-DTTA、L-扁桃酸中的任意一种。
9.如权利要求1所述的一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所述的酸选自硫酸、盐酸、醋酸、磷酸中的任意一种的水溶液，所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中任意一种的水溶液。
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