CN105194301A - 一种治疗慢性心力衰竭的中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗慢性心力衰竭的中药制剂，属于中药技术领域。该中药制剂的原料主要有桃仁、丹参、桂枝、人参、黄芪、五味子、川芎、猪苓、白术、大枣、麦冬、五加皮、枳实、当归和红花。该中药制剂对慢性心力衰竭具有显著地治疗效果，与现有技术相比，具有调理与治疗相结合、标本兼治、治疗效果好、无毒副作用、适合长期用药、显著改善患者生存质量等技术优势；此外，其克服了传统中药不便服用的缺点，且制剂工艺简便、成本低，药效稳定，易于推广应用，社会价值大。

Description

一种治疗慢性心力衰竭的中药制剂

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种治疗慢性心力衰竭的中药制剂。

背景技术

心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等任何原因引起的心肌损伤，造成心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血或充盈功能低下。临床主要表现为呼吸困难、乏力和体潴留。慢性心力衰竭（CHF）是指持续存在的心力衰竭状态，可以稳定、恶化或失代偿。目前西医对慢性心衰的治疗已从利尿、强心、扩血管等短期血流动力学/药理学措施，转为以神经内分泌抑制剂为主的长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。但治疗效果都不是很理想，且有些方法的副作用很大，未能改善患者生存质量。

心衰在中医临床中属“心悸”、“怔忡”、“水肿”、“喘咳”、“痰饮”的范畴。中医学认为心衰初起病多在心肺两脏，病久则累及脾肾。其根本原因在于体虚，尤其与心脾肾阳虚有关。常由于感觉外邪、劳倦过甚、情志所伤、妊娠分娩而诱发。肺虚不能通调水道，脾虚不能运化水湿，肾虚则气化不利，以致水湿停聚，形成水肿，如水气射肺，则肺失肃降，气上逆而喘咳，水气凌心则心悸，肾不纳气则呼多吸少，气短难续。中医治疗慢性心衰的辨证分型如下：

1、气阴两虚型。

主证：心悸气短，头晕目眩，乏力，口干舌燥，失眠盗汗，舌红苔少，脉细数或结代。治法：益气养阴。

2、心肾阳虚型。

主证：心悸气短，畏寒肢冷，尿少浮肿，面色青紫，唇青舌暗，苔白，脉沉细或结代。治法：温阳利水。

3、血瘀痹阻型。

主证：心悸气短，心胸刺痛，***紫绀，面色暗红，下肢浮肿，舌暗瘀斑，苔白腻，脉涩结代。治法：活血化瘀。

4、痰热壅肺型。

主证：心悸气短，咳嗽喘促，不能平卧，咯黄稠痰或痰血粘难咳，尿少，浮肿，舌红苔黄腻，脉滑数。治法：清热化痰，宣肺行水。

5、阳气虚脱型。

主证：呼吸喘促、不能平卧，烦躁不安，张口抬肩，汗出如油，四肢厥冷或昏厥谵妄，舌紫暗，苔少，脉微细欲绝。治法：回阳救逆。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，开发一种对慢性心衰有较好疗效的中药制剂。

为了解决上述技术问题，发明人采取的技术方案是，在传统中医理论对慢性心力衰竭的辨证认知的基础上，结合多年的中医临床经验和现代人的患病特点，反复研究和实践药材的搭配和用量，最终发明了一个全新的中药组方和将该组方制成成品中药制剂的制备方法。由该组方制成的中药制剂对慢性心力衰竭具有显著地治疗效果，与现有技术相比，表现出了突出的技术优势。该中药组方以重量份表示为：

桃仁10-34份、丹参15-45份、桂枝7-20份、人参7-24份、黄芪12-40份、五味子7-21份、川芎7-27份、猪苓8-35份、白术8-30份、大枣6-20份、麦冬7-29份、五加皮6-17份、枳实6-19份、当归7-26份、红花4-13份。

在发明实践过程中，具有较佳疗效的两个组方配比分别以重量份表示为：

1、桃仁22份、丹参30份、桂枝13份、人参15份、黄芪25份、五味子14份、川芎17份、猪苓21份、白术19份、大枣13份、麦冬18份、五加皮11份、枳实12份、当归16份、红花8份。

2、桃仁24份、丹参32份、桂枝14份、人参13份、黄芪26份、五味子15份、川芎15份、猪苓20份、白术18份、大枣12份、麦冬19份、五加皮13份、枳实13份、当归17份、红花7份。

将上述中药组方制成中药制剂的制备方法为以下步骤：

（1）、按本发明中药组方称取各味中药材；

（2）、将白术炒制，粉碎磨细，过80-120目筛，得细粉，备用；

（3）、将丹参、人参、黄芪、五味子、五加皮、枳实、红花，分别粉碎，混合后加4-14倍重量的浓度为55-85%乙醇，浸泡6-18小时，回流煎煮，提取2次，每次1-6小时，过滤，合并滤液，减压蒸馏除去乙醇，并浓缩至60℃相对密度为1.13-1.16的浓缩液，备用；

（4）、将桃仁、桂枝、川芎、猪苓、大枣、麦冬、当归分别粉碎，混合后加入4-15倍重量的纯化水，回流煎煮3次，每次1-5小时，过滤，合并滤液，浓缩至60℃相对密度为1.13-1.16的浓缩液，备用；

（5）、将步骤（3）和（4）中制得的浓缩液合并，并将步骤（2）的细粉加入浓缩液，混合均匀，继续浓缩至60℃相对密度为1.34-1.38的稠膏，即为中药浸膏；

（6）、利用现代通用的中药制剂技术，将步骤（5）所得中药浸膏制成临床需要的中药成品制剂，如丸剂（含蜜丸、水丸）、片剂、颗粒剂、胶囊剂（含软胶囊）、散剂、糖浆剂和汤剂等剂型。

本发明中药组方所用中药材的来源、性味归经、功效特点：

桃仁：本品为蔷薇科植物桃或山桃的干燥成熟种子。味苦、甘，性平；归心、肝、大肠经；活血祛瘀，润肠通便。

丹参：本品为唇形科植物丹参的干燥根及根茎。味苦，性微寒；归心、肝经；祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。

桂枝：本品为樟科植物肉桂的干燥嫩枝。味辛、甘，性温；归心、肺、膀胱经；发汗解肌，温通经脉，助阳化气，平冲降气。

人参：本品为五加科植物人参的干燥根。味甘、微苦，性平；归脾、肺、心经；大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神。

黄芪：本品为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根。味甘，性温；归肺、脾经；补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。

五味子：本品为木兰科植物五味子或华中五味子的干燥成熟果实。味酸、甘，性温；归肺，心、肾经；收敛固涩，益气生津，补肾宁心。

川芎：本品为伞形科植物川芎的干燥根茎。味辛，性温；归肝、胆、心包经；活血行气，祛风止痛。

猪苓：本品为多孔菌科真菌猪苓的干燥菌核。味甘、淡，性平；归肾、膀胱经；利水渗湿。

白术：本品为菊科植物白术的干燥根茎。味苦、甘，性温；归脾、胃经；健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。

大枣：本品为鼠李科枣属植物枣的干燥成熟果实。味甘，性温；归脾、胃经；补中益气，养血安神。

麦冬：本品为百合科植物麦冬（沿阶草）的干燥块根。味甘，微苦，性微寒；归心、肺、胃经；养阴生津，润肺清心。

五加皮：本品为五加科植物细柱五加的干燥根皮。味辛、苦，性温；归肝、肾经；祛风湿，补肝肾，强筋骨。

枳实：本品为芸香科植物酸橙及其栽培变种或甜橙的干燥幼果。味苦、辛、酸，性温；归脾、胃经；破气消积，化痰散痞。

当归：本品为伞形科植物当归的干燥根。味甘、辛，性温；归肝、心、脾经；补血活血，调经止痛，润肠通便。

红花：别名红蓝花、刺红花，菊科、红花属植物。味辛，性温；入心、肝经；活血通经，去瘀止痛。

本发明中药组方的组方分析：

本发明中药组方是以丹参、黄芪、桃仁、猪苓、人参为君药，祛瘀止痛、补气固表、活血祛瘀、利水渗湿、复脉固脱；以川芎、白术、麦冬、五味子为臣药，活血行气、健脾益气、润肺清心、补肾宁心；以大枣、五加皮、当归、枳实为佐药，补中益气、补肾强骨、补血活血、化痰散痞；以桂枝、红花为使药，温通经脉、活血通经；君臣佐使诸药配合，相辅相成、阴阳和谐，从而达到祛瘀止痛、补气固表、活血祛瘀、利水渗湿、复脉固脱、活血行气、补肾宁心、补肾强骨、补血活血、温通经脉等功效，对于慢性心力衰竭具有显著地疗效。

本发明还公开上述中药制剂的一种用途，即上述中药制剂在制备治疗慢性心力衰竭药物中的用途。本发明中药制剂的临床试验显示，治疗后对照组患者血流动力学参数有改善，但无显著性差异，试验组显著改善；与对照组治疗后比较，两个试验组的各项指标均有非常显著性差异，说明在改善心脏收缩功能方面试验组显著优于对照组。且试验组平均显效率为80.95%，是对照组的2.3倍，试验组平均总有效率为96%，比对照组高18.2个百分点，治疗效果显著，起效快，药物副作用低，可作为治疗慢性心力衰竭药物使用，临床推广价值高。

与现有技术相比，本发明中药制剂主要有以下技术优势：

1、调理与治疗相结合，可以标本兼治，治疗效果好；

2、无毒副作用，适合长期用药，并能改善患者生存质量；

3、克服了传统中药不便服用的缺点，且制剂工艺简便、成本低，药效稳定，易于推广应用，社会价值大。

具体实施方式

为了检验组方和制备工艺的可行性，并为后续试验生产试验用样品，发明人选取了几组有代表性的原料配比进行颗粒剂的实践生产。

实施例1

用组方范围内的任意值和最佳的工艺参数生产颗粒剂

（1）、按本发明中药组方称取桃仁1000g、丹参4500g、桂枝800g、人参2300g、黄芪1200g、五味子2100g、川芎2700g、猪苓900g、白术2900g、大枣700g、麦冬800g、五加皮1700g、枳实600g、当归2600g、红花700g；

（2）、将白术炒制，粉碎磨细，过90目筛，得细粉，备用；

（3）、将丹参、人参、黄芪、五味子、五加皮、枳实、红花，分别粉碎，混合后加11倍重量的浓度为65%乙醇，浸泡10小时，回流煎煮，提取2次，每次4小时，过滤，合并滤液，减压蒸馏除去乙醇，并浓缩至60℃相对密度为1.13-1.16的浓缩液，备用；

（4）、将桃仁、桂枝、川芎、猪苓、大枣、麦冬、当归分别粉碎，混合后加入12倍重量的纯化水，回流煎煮3次，每次2小时，过滤，合并滤液，浓缩至60℃相对密度为1.13-1.16的浓缩液，备用；

（5）、将步骤（3）和（4）中制得的浓缩液合并，并将步骤（2）的细粉加入浓缩液，混合均匀，继续浓缩至60℃相对密度为1.34-1.38的稠膏，即为中药浸膏；

（6）、利用现代通用的中药制剂技术，将步骤（5）所得中药浸膏制成颗粒剂，规格折合生药含量：0.52g生药/g颗粒剂。

实施例2

用优选配比1的值和最佳的工艺参数生产颗粒剂

（1）、按本发明中药组方称取桃仁2200g、丹参3000g、桂枝1300g、人参1500g、黄芪2500g、五味子1400g、川芎1700g、猪苓2100g、白术1900g、大枣1300g、麦冬1800g、五加皮1100g、枳实1200g、当归1600g、红花800g；

（2）、将白术炒制，粉碎磨细，过90目筛，得细粉，备用；

（3）、将丹参、人参、黄芪、五味子、五加皮、枳实、红花，分别粉碎，混合后加11倍重量的浓度为65%乙醇，浸泡10小时，回流煎煮，提取2次，每次4小时，过滤，合并滤液，减压蒸馏除去乙醇，并浓缩至60℃相对密度为1.13-1.16的浓缩液，备用；

（4）、将桃仁、桂枝、川芎、猪苓、大枣、麦冬、当归分别粉碎，混合后加入12倍重量的纯化水，回流煎煮3次，每次2小时，过滤，合并滤液，浓缩至60℃相对密度为1.13-1.16的浓缩液，备用；

（5）、将步骤（3）和（4）中制得的浓缩液合并，并将步骤（2）的细粉加入浓缩液，混合均匀，继续浓缩至60℃相对密度为1.34-1.38的稠膏，即为中药浸膏；

（6）、利用现代通用的中药制剂技术，将步骤（5）所得中药浸膏制成颗粒剂，规格折合生药含量：0.52g生药/g颗粒剂。

实施例3

用优选配比2的值和最佳的工艺参数生产颗粒剂

（1）、按本发明中药组方称取桃仁2400g、丹参3200g、桂枝1400g、人参1300g、黄芪2600g、五味子1500g、川芎1500g、猪苓2000g、白术1800g、大枣1200g、麦冬1900g、五加皮1300g、枳实1300g、当归1700g、红花700g；

（2）、将白术炒制，粉碎磨细，过90目筛，得细粉，备用；

（3）、将丹参、人参、黄芪、五味子、五加皮、枳实、红花，分别粉碎，混合后加11倍重量的浓度为65%乙醇，浸泡10小时，回流煎煮，提取2次，每次4小时，过滤，合并滤液，减压蒸馏除去乙醇，并浓缩至60℃相对密度为1.13-1.16的浓缩液，备用；

（4）、将桃仁、桂枝、川芎、猪苓、大枣、麦冬、当归分别粉碎，混合后加入12倍重量的纯化水，回流煎煮3次，每次2小时，过滤，合并滤液，浓缩至60℃相对密度为1.13-1.16的浓缩液，备用；

（5）、将步骤（3）和（4）中制得的浓缩液合并，并将步骤（2）的细粉加入浓缩液，混合均匀，继续浓缩至60℃相对密度为1.34-1.38的稠膏，即为中药浸膏；

（6）、利用现代通用的中药制剂技术，将步骤（5）所得中药浸膏制成颗粒剂，规格折合生药含量：0.52g生药/g颗粒剂。

为了验证本发明中药制剂的安全性，发明人用实施例1-3所生产的颗粒剂进行了毒性试验

（一）、急性毒性试验

1、受试药品：本发明实施例1-3所制造的颗粒剂，加纯化水调制成稀糊，备用。

2、试验动物：普通级NIH小鼠，体重21g±4g，雌雄各半，雌性小鼠均无孕。试验动物从上海生旺实验动物养殖有限公司购买。

3、给小鼠灌胃本发明中药颗粒剂，当灌胃剂量达到764.5g生药/kg剂量时，给药后小鼠出现轻微活动减少，2小时左右恢复正常，给药后连续观察7天，无一动物死亡，其全身状况、饮食、摄水、小便和体重增长均正常。

4、试验结果表明：小鼠灌胃本发明颗粒剂的最大给药量为764.5g生药/kg/d（LD₅₀＞764.5g生药/kg）。本发明的中药每日临床用药总量为0.39g生药/kg/d；按体重计，小鼠灌胃本发明颗粒剂的耐受量为临床病人的1960.3倍。提示该药急性毒性极低，临床用药安全。

（二）、长期毒性试验

1、试验目的：观察试验动物在长期食用本发明中药制剂后的毒性反应，评估本发明中药制剂的基本安全性。

2、试验材料：

（1）、动物：选用成年健康SD大鼠180只，初始体重231±11g，雌雄各半，雌性大鼠均无孕。试验动物从上海生旺实验动物养殖有限公司购买。

（2）、药物：本发明实施例1-3所制造的颗粒剂，加纯化水调制成稀糊，备用。单位体重给药量按临床用药量的20倍计算（临床用药量依据《中华人民共和国药典》2010年版一部），给药量为7.8g生药/kg/d。

3、试验方法

（1）、将180只SD大鼠分成4组，每组30只，雌雄各半。试验动物雌雄分笼饲养，每笼5只，定量喂食（每笼1200-1400g/周），基础饲料为实验鼠全价颗粒饲料，自由饮水。实验温度（22±2）℃，湿度60％-80％。自然光照明暗周期。SD大鼠购入后，在本实验室饲养条件下适应2周，观察一般行为表现。试验前测量动物摄食量，选出合格的大鼠。

（2）、给药方法

用实施例1-3所制颗粒剂调制的稀糊，分别对其中3组SD大鼠灌胃给药，每日2次，每次体积为0.2ml/10g体重，连续给药26周。剩余一组为对照组，按同样方法灌胃等体积生理盐水。试验动物每周称体重1次，根据体重变化调整给药量。在第13周给药后24h，每组处死10只，雌雄各半，观察并检测各项指标；余下的继续给药观察至26周，最后1次给药后24h，每组再处死10只，雌雄各半，观察并检测各项指标；余下的10只进行8周恢复期观察。

（3）、检测项目及时间

一般检查：每天观察动物的一般状况，如精神状态、动态反应，行为活动，饮食量的变化，排便情况，眼睛及孔道分泌物，毛色，清洁度等。体重变化情况及摄食量每周测定1次。

血液学检查：给药后第13、26周及停药恢复期末（第34周）分别检测下列指标：红细胞压积（HCT）、红细胞计数（RBC）、血红蛋白含量（HGB）、白细胞计数（WBC）、淋巴细胞相对计数（LY）、血小板计数（PLT）、中性粒细胞相对计数（NE）、单核细胞相对计数（Mon）和凝血时间（CT）。

血液生化指标检查：给药后第13、26周及停药恢复期末（第34周）分别检测下列指标：丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（AST）、门冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TB）、白蛋白（ALB）、总蛋白质（TP）、血糖（GLU）、尿素氮（BUN）、总胆固醇（TC）、肌酐（Crea）、尿酸（UA）、血钠（Na⁺）、血钾（K⁺）、血钙（Ca⁺）以及β₂-微球蛋白。

尿生化学和尿液常规检查：给药后第13、26周及停药恢复期末（第34周）各测1次。动物代谢笼单笼饲养收取24h尿，试验前禁食过夜，检测尿胆红素（BIL）、葡萄糖（GLU）、酮体（KET）、蛋白质、PH值、尿胆原（URO）、尿隐血（BLO）、亚硝酸盐（NIT）、比重及白细胞（WBC）；放射免疫法定量测定尿β₂-MG（肾小管功能障碍敏感指标）。

***尸检和病理组织学检查：对各脏器进行肉眼检查，将心脏、肝脏、肺脏、肾脏、脾脏、脑、肾上腺、胸腺、甲状腺、胰腺、子宫、卵巢、睾丸、***等器官取出称重，计算脏器系数（脏器重量/体重）。对上述脏器及脊髓、胸腺、膀胱、骨髓（胸骨）、十二指肠、胃、回肠、胰腺、脑垂体、视神经、***、结肠和直肠等用光镜进行组织学检查。

4、试验结果

一般观察所有大鼠均没有表现出任何异常情况；血液学检查、血液生化指标检查、尿生化学、尿液常规检查、***尸检和病理组织学检查，各项指标与对照组动物相比，均没有明显的差异。因此，本发明中药颗粒剂对SD大鼠是没有任何毒性作用的，鉴于其为人服用量的20倍比例，所以可以推测该颗粒剂供患者服用是安全的。

为了进一步验证本发明中药制剂的疗效，发明人用实施例2和实施例3生产的颗粒剂进行了临床试验：

1、基本资料

临床试验的患者来自某市第二人民医院心内科，为该院的门诊或住院病人，试验分为对照组、试验组1和试验组2，收治的病人被确诊患有慢性心衰，并符合本次临床试验条件的，被随机入组对照组、试验组1和试验组2，试验组1入组并完成试验63人，男38人，女25人，年龄49-67岁，平均年龄59.8岁，病程1-22年，平均病程11.2年；试验组2入组并完成试验63人，男37人，女26人，年龄45-67岁，平均年龄57.5岁，病程1-21年，平均病程11.4年；对照组入组并完成试验63人，男39人，女24人，年龄46-68岁，平均年龄59.2岁，病程1-20年，平均病程11.6年。两组年龄、性别、病程及合并症（病）经统计处理均有可比性P＞0.05。

2、诊断标准

诊断标准参照中国医药科技出版社2002年5月第一版《中医新药临床研究指导原则》关于心力衰竭的临床研究的指导原则中，中药新药治疗气虚血瘀中医辩证标准。

3、试验用药

对照药：芪苈强心胶囊，国药准字Z20040141，石家庄以岭药业股份有限公司。

试验药：本发明实施例2、实施例3生产的颗粒剂，规格：0.52g生药/g颗粒剂。

4、试验方法

对照组口服对照药，一次4粒，一日3次，间隔4小时以上；试验组1口服本发明实施例2生产的颗粒剂，试验组2口服本发明实施例3生产的颗粒剂，一次15g，一日3次，间隔4小时以上；2周为一个疗程，两组患者同时治疗4个疗程。

5、疗效评价标准

疗效评定参照《中药新药研究指导原则》：

显效：心功能提高2个级别以上，但未达到Ⅰ级标准；

有效：心功能提高1个级别，但未达到Ⅰ级状态；

无效：心功能提高不足1个级别及慢性心衰症状未能控制。

6、治疗结果

观察指标治疗前后心功能情况，并以彩色多普勒超声心动图测量左室射血分数（EF），每分钟心排血量（CO）、心脏指数（CI）。治疗全部结束以后，将治疗结果统计分析如表1、表2所示。

表1治疗前后两组患者血流动力参数的比较表

注：与治疗前相比*P＜0.05；与对照组相比&P＜0.05。

治疗前三组患者流血动力参数无显著性差异（P＞0.05），具有可比性；治疗后对照组患者血流动力学参数有改善，但无显著性差异（P＞0.05）；试验组显著改善（*P＜0.05）。与对照组治疗后比较，两个试验组的各项指标均有非常显著性差异（&P＜0.05），说明在改善心脏收缩功能方面试验组显著优于对照组。

表2治疗结果统计分析表

表2结果显示，试验组平均显效率为80.95%，是对照组的2.3倍，试验组平均总有效率为96%，比对照组高18.2个百分点，说明试验组的疗效明显优于对照组。对本发明其他实施例进行上述的临床试验，也取得了非常显著的治疗效果，即本发明中药制剂在治疗慢性心力衰竭方面具有十分显著的疗效。

7、结论

由上述两项数据比较可知，与现有技术相比，本发明中药制剂具有十分显著的技术优势，本发明取得了突破性的技术进步和科学成果，其创造性非常明显。

Claims (4)

1.一种治疗慢性心力衰竭的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂由以下重量份的中药材制备而成：桃仁10-34份、丹参15-45份、桂枝7-20份、人参7-24份、黄芪12-40份、五味子7-21份、川芎7-27份、猪苓8-35份、白术8-30份、大枣6-20份、麦冬7-29份、五加皮6-17份、枳实6-19份、当归7-26份、红花4-13份。

2.根据权利要求1所述的治疗慢性心力衰竭的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂由以下重量份的中药材制备而成：桃仁22份、丹参30份、桂枝13份、人参15份、黄芪25份、五味子14份、川芎17份、猪苓21份、白术19份、大枣13份、麦冬18份、五加皮11份、枳实12份、当归16份、红花8份。

3.根据权利要求1所述的治疗慢性心力衰竭的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂由以下重量份的中药材制备而成：桃仁24份、丹参32份、桂枝14份、人参13份、黄芪26份、五味子15份、川芎15份、猪苓20份、白术18份、大枣12份、麦冬19份、五加皮13份、枳实13份、当归17份、红花7份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗慢性心力衰竭的中药制剂，其特征在于：所述中药制剂的剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂或汤剂。