CN105147651A - 治疗眼科疾病的醌类的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗眼科疾病的醌类的制剂。具体而言，本发明涉及包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类的制剂。也论述了包含1种或多种式I的醌类的制剂用于与神经变性疾病或外伤性疾病相关的眼科疾病的预防、减少、改善或治疗的用途。也论述了用包含1种或多种式I的醌类的制剂治疗或控制与神经变性疾病或外伤相关的眼部症状的方法。也论述了用包含1种或多种式I的醌类的制剂治疗或控制与线粒体肌病相关的眼部症状的方法。

Description

治疗眼科疾病的醌类的制剂
本申请为2011年4月26日提交的发明名称为“治疗眼科疾病的醌类的制剂”的PCT申请PCT/US2011/033983的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2012年12月26日，申请号为201180031744.4。
相关申请的交叉引用
本申请的主题涉及美国临时专利申请号：2009年4月28日提交的61/214,795、2010年3月29日提交的61/318,737和2010年3月29日提交的61/318,733。
本申请请求享有2010年4月27日提交的美国临时专利申请号61/328,546和2010年10月15日提交的临时专利申请号61/393,693的优先权。
因此，所述申请的全部内容全部引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及包含如本文所述的1种或多种式I的醌类或其混合物的制剂，用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病、或者阻止视力丧失的发展或逆转视力丧失。本发明涉及包含如本文所述的1种或多种式I的醌类或其混合物的制剂，用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病、或者阻止与神经变性疾病或外伤相关的视力丧失的发展或逆转与神经变性疾病或外伤相关的视力丧失。本发明涉及包含如本文所述的1种或多种式I的醌类或其混合物的制剂，用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病、或者阻止与线粒体肌病(包括莱伯遗传性视神经病(LHON)或显性视神经萎缩(DOA))相关的视力丧失的发展或逆转与线粒体肌病(包括莱伯遗传性视神经病(LHON)或显性视神经萎缩(DOA))相关的视力丧失。
背景技术
线粒体肌病是一类由线粒体(担当细胞“发电站”的微小的、产生能量的结构)的损伤所引起的疾病。线粒体DNA中的遗传改变能够导致涉及身体***的生长、发育和功能的问题。这些突变干扰了线粒体为细胞有效地产生能量的能力并且一直给有最高能量需求的器官带来负面影响。尽管遗传的线粒体DNA突变的健康后果各异，但是某些常见的特征包括涉及眼和视力的异常，其非限制性地包括视力丧失和失明、上睑下垂、眼肌麻痹性视神经萎缩、后天性斜视和色素性视网膜炎(Kosmorsky等人,Neurol.Clin.(1991)9:147-61和Biousse,V.等人,Curr.Opin.Neurol.(2003)16(1):35-43)。
线粒体肌病非限制性地包括莱伯遗传性视神经病(LHON)、显性视神经萎缩(DOA)、慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也称之为马-约病(Machado-Josephdisease)；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；和复合物V缺乏。
莱伯遗传性视神经病(LHON)的特征在于平均在27和34岁之间发生失明；失明能够在两眼同时发生或者连续地发生(一只眼失明，然后另一只眼平均在2个月后失明)。常染色体的显性视神经萎缩(DOA)是遗传性视神经病的最常见的形式，其特征在于导致视神经病的视网膜神经节细胞退化。DOA出现于生命的第一个十年中并且表现为进行性视力丧失。在DOA中，视网膜神经节细胞和视神经以未知的机制退化。在DOA中突变的基因1型视神经萎缩(OPA1)主要在视网膜的视网膜神经节细胞和视神经的轴突中表达。Zanna等人,Brain2008131(2):352-367。记载了6种其他的染色体基因导致视神经萎缩：OPA2(不了解的)，OPA3(显性的)，OPA4(显性的)，OPA5(显性的)，OPA6(隐性的)和OPA7(显性的)。
许多患有包括共济失调症状的线粒体肌病的患者有眼运动异常(特别是减慢的眼扫视、异常追踪和眼球震颤)、视神经病(特别是在患有弗里德赖希共济失调的患者中)和视网膜变性(脊髓小脑性共济失调)；Gouw等人,NatureGenetics(1995)10,89–93。
慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)是以眼外肌的缓慢的进行性麻痹为特征的病症。患者通常经历双侧的、对称的、进行性的眼睑下垂，然后在数月至数年后眼肌局部麻痹。不涉及睫状肌和虹膜肌。CPEO是线粒体肌病的最常见的表现。与线粒体DNA(mtDNA)中的突变相关的CPEO可能没有任何其他的临床征象，但其通常与骨骼肌虚弱相关联。
利氏综合征(也称为利氏病或亚急性坏死性脑脊髓病)是众多线粒体病中的一种。其是由线粒体DNA(mtDNA)中或核DNA(基因SURF1和某些COX装配因子)中的各种遗传突变引起的进行性神经变性疾病。其是通常影响年龄在3个月和2岁之间的婴幼儿、但在稀有病例中也影响青少年和成年人的遗传病。某些的症状包括视力丧失和异常的眼运动。
通常症状在2岁之前表现出来，在晚儿童期或成人期表现是不常见的。症状包括伴有基底神经节和脑干机能障碍的叠加体征的精神运动延迟/退化：共济失调、眼肌麻痹和张力失常。
弗里德赖希共济失调(FRDA)是由Frataxin蛋白水平降低引起的常染色体的隐性神经变性和心脏变性疾病。该疾病导致主动运动协调的进行性丧失(共济失调)和心脏并发症。症状通常开始于儿童期，并且该疾病随着患者年龄增长而进行性加重；患者最终由于运动性残疾而变成需要坐轮椅的人。患有弗里德赖希共济失调的患者发展成视敏度丧失或色觉改变。大多数有急动的眼运动(眼球震颤)，但是这些运动本身未必干扰视觉。
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)是本身能够表现于婴儿、儿童或年轻的成人中的疾病。MELAS综合征中的眼部变化包括可逆性暗点、眼肌麻痹和色素性视网膜病。
卡恩斯-塞尔综合征(KSS)的特征在于三组的特征，所述的特征包括：(1)在小于20岁的人中的典型发病；(2)慢性的、进行性的外眼肌麻痹；和(3)视网膜的色素变性。此外，KSS可以包括白内障。
脊髓小脑性共济失调(SCA)，也称之为马-约病，其特征在于步态的缓慢进行性共济失调并且其通常伴随手、言语和眼运动的不协调。眼球震颤和黄斑变性是该疾病的2个特征。Gupta,S等人,(JournalofNeurologicalSciences(2008)264：173-176)已经公开了伴有继发于视网膜色素营养不良的视力丧失的脊髓小脑性共济失调的诊断。
另一种由呼吸链疾病所引发的破坏性综合征是辅酶Q10(CoQ10)缺乏，其症状包括脑肌病、智力低下、运动不耐受、碎红纤维和尿中复现的肌红蛋白。CoQ10缺乏也已经伴随着眼运动症状。
命名为重叠综合征的其他综合征结合了不同的典型的线粒体综合征的临床特征。Nishigaki,Y等人,NeuromuscularDisorders(2003)13:334-340已经记载了一种这样的综合征，其以肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)和卡恩斯-塞尔综合征(KSS)的临床特征为特征，并且归因于在tRNALeu(UUR)基因的核苷酸3255(G3255A)处的线粒体DNA(mtDNA)突变。该特殊的重叠综合征表现为感觉神经性耳聋、非典型色素性视网膜病、肌阵挛性癫痫、上睑下垂、眼肌麻痹、偏头痛、甲状腺功能减退和睾酮缺乏。
青光眼属于涉及视网膜神经节细胞的丧失的视神经的疾病之一，其是视神经病的典型模式。升高的眼内压是发展成青光眼的显著的危险因素(22mmHg以上)。一个人处于相对低压可能发展成神经损伤，而另一个人可能长年具有高眼压却从不发展成损伤。未经治疗的青光眼导致视神经的永久性损伤和随之产生的视界丧失，其能够发展成失明。
青光眼能够粗略地分为2个主要类别，“开角”或慢性青光眼和“闭角”或急性青光眼。闭角、急性青光眼突然出现并且经常伴有疼痛的副作用，因此其通常可以快速诊断，但也可能非常突然地发生损伤和视力丧失。原发性开角型青光眼(POAG)是导致视神经损伤并且最终视力丧失的进行性疾病。青光眼导致视网膜和视神经头的神经元变性。甚至随着侵入性医疗处理和外科治疗，该疾病一般持续造成视网膜神经元的逐渐丧失、视觉功能的下降和最终失明。
糖尿病性视网膜病(DR)是糖尿病的常见并发症和在工作年龄段的成年人中法定盲的首要原因。DR的临床标志包括增加的血管渗透性、导致水肿和内皮细胞增殖。大量的研究工作已经聚焦于血管变化，但是其他退行性变化发生在视网膜的血管细胞以外变得显而易见。这些包括增加的凋亡、神经胶质细胞反应性、小神经胶质活化和改变的谷氨酸代谢。当同时发生时，这些改变可以被认定为神经变性并且可以解释某些在糖尿病发病之后不久就出现的视觉功能缺陷。
老年性黄斑变性(AMD)是与逐渐破坏敏锐的中央视觉的老化有关的疾病。中央视觉是清楚地看到物体和普通日常任务例如阅读和驾驶所必需的。AMD影响黄斑，黄斑是使人具有看到细节的能力的眼睛的部分。AMD不带来疼痛。在某些情况中，AMD发展如此缓慢以致人们几乎没有注意到他们的视觉的微小变化。在其他情况中，疾病发展较快并且可能导致双眼的视力丧失或法定盲。AMD是60岁及以上的美国人中视力丧失的首要原因。其以2种形式出现：湿性和干性。
有时包含在青少年黄斑变性(JMD)之下的黄斑变性(MD)的其他形式包括斯塔加特病、贝斯特氏卵黄状视网膜营养不良、多英氏蜂窝状视网膜营养不良、常染色体显性放射状玻璃疣(Malattialeventinese)、索斯比氏眼底营养不良和常染色体显性出血性黄斑营养不良。斯塔加特病是JMD的最常见的类型。症状通常在儿童期或十几岁发展。症状包括视敏度下降、黄斑上的脉网膜小疣斑和黄斑的瘢痕化。贝斯特氏卵黄状视网膜营养不良，是第二常见的JMD，其通常是黄斑变性的相对温和的形式。其最有鉴别性的症状是早期在黄斑上“卵黄”型大脉络膜小疣斑，之后其破碎成为“不规则的卵”型脉络膜小疣斑。
阿尔茨海默病是常见的进行性神经变性疾病，在美国其影响大约4百万人。在阿尔茨海默病病例的大约三分之一中，有显著的“视觉”表现，其中视觉皮质性机能障碍占首要地位。这些患者通常表现出视力差、认路问题和阅读问题的模糊的主诉。
进行性核上性麻痹(PSP)是罕见的神经变性疾病，其结合了具有保持的前庭眼反射运动的随意眼球运动的异常、具有后仰的受损的本位反射、和帕金森氏综合征。
帕金森病(PD)和其他的帕金森样病(被称为帕金森氏综合征)随着疾病的发展而经常导致增加的视觉问题。随着PD或相关的疾病发展，许多患者视力越来越差(功能上降低的视敏度)。
患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)的患者通常经历被认为是由控制运动表现的神经***的机能障碍引起的视觉异常。长时间在通风设备上的患者可能有高的眼部异常的发生频率，例如不能随意闭眼或者完全的眼麻痹(眼肌麻痹)。在某些病例中，ALS患者患有复视和模糊的视觉。
如Pelak,V.S.Ophthalmol.Clin.N.Am.(2004),17:311-320中所述的某些其他的与视神经病相关的神经变性疾病包括夏-马-图三氏病、粘多糖累积病、肾上腺脑白质营养不良、尼曼-皮克二氏病、球形细胞脑白质营养不良、佩-梅二氏病、利氏亚急性坏死性脑脊髓病、进行性脑病、水肿、高度节律失常和视神经萎缩(PEHO)。
外伤性眼损伤由例如眼被戳或头被击打的事件所引发。根据外伤的类型，症状能够包括视力模糊、眼膨出、灼烧感、复视、干眼、悬浮物、光敏感和眼或眼周的疼痛或不适。可能发生的其他事件包括肿胀、对光扩张的或无反应的瞳孔、视力丧失、受限的眼或眼睑运动或者上睑下垂(下垂的眼睑)。估计10％至13％的负伤的***战争退伍军人已经经历了直接的、穿透性眼损伤，通常是发出***性级联碎片的现代武器的结果。这些服役人员中的某些正在遭受源于影响视神经通道的脑外伤的伤害。
外伤性视神经病(TON)是指继发于外伤的视神经的急性损伤。视神经轴突可能直接或间接地受损并且视力丧失可能是部分的或完全的。视神经的间接损伤通常由来自钝器头外伤的力传递到视神经管而引发。这与直接的TON相反，后者是由穿透性眼眶外伤、视神经管内的骨碎片、或神经鞘血肿所导致的视神经纤维的解剖学破裂的结果。经历角膜移植或眼细胞的干细胞移植的患者也可能遭受外伤。
急性眼眶间隔综合征是由面部外伤导致的受限的眼眶空间内压力增高的罕见但可治疗的并发症。该状况呈现出可识别的身体检查结果和进行性的视力缺失。
用于治疗线粒体病的醌类的用途已经记载于共同拥有的专利公开号US2006/0281809中，但该申请未记载用于预防、减少、改善或治疗与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病的制剂。
Tanito等人,DistributionofTocopherolsandTocotrienolstoRatOcularTissuesafterTopicalOphthalmicAdministration,Lipids,(2004),39,No.5:469-474表明在每种被给药的组织中α-生育三烯酚的浓度显著增加，并且发现α-生育酚没有显著增加。Tanito没有记载本发明的醌类。
维生素E生育酚基衍生物在眼科组合物中的应用已经记载于美国专利号5,886,030中；然而，这些衍生物用于增加某些难溶的眼科药的水溶解度，而不是在眼科神经变性疾病的改善、治疗或抑制中用作活性化合物。然而，在本发明的精神范围内预见，维生素E生育酚基衍生物可能被包含于眼制剂之中从而为所述的制剂提供另外的舒适感和非应激性。
生育三烯酚类用于抑制衣原体病原体的应用记载于专利公开号US2006/0241174中。该公开物请求保护、但未描述维生素E生育色原烷醇(tocochromanol)在用滴眼液治疗衣原体中的应用方式。该公开物未记载任何使用本发明的醌类的治疗。
发明内容
本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的1种或多种式I的化合物或其混合物：
其中，
以虚线表示的键能够在每一种情况下相互独立地是双键或单键；条件是至少一个键是双键；
R1、R2和R3相互独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和
m是从0至12(包括端点)的整数，其中每一个单元能够是相同的或不同的，
条件是化合物不是α-生育三烯酚醌、β-生育三烯酚醌、γ-生育三烯酚醌或δ-生育三烯酚醌；
或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。
当使用式I的化合物的还原形式时，式I带有的条件是该化合物不是α-生育三烯酚氢醌、β-生育三烯酚氢醌、γ-生育三烯酚氢醌或δ-生育三烯酚氢醌。在一个实施方案中，m是从1至12(包括端点)的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的1种或多种式I-a的化合物或其混合物：
其中，
以虚线表示的键能够是双键或单键；
R1、R2和R3相互独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和
m是从0至12(包括端点)的整数，其中每一个单元能够是相同的或不同的，
条件是化合物不是α-生育三烯酚醌、β-生育三烯酚醌、γ-生育三烯酚醌或δ-生育三烯酚醌；
或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。
当使用式I-a的化合物的还原形式时，式I-a带有的条件是该化合物不是α-生育三烯酚氢醌、β-生育三烯酚氢醌、γ-生育三烯酚氢醌或δ-生育三烯酚氢醌。在一个实施方案中，m是从1至12(包括端点)的整数。
在另一个实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的1种或多种式I-b的化合物或其混合物:
其中，
以虚线表示的键能够是双键或单键；
R1、R2和R3相互独立地是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
m是从0至12(包括端点)的整数，其中每一个单元能够是相同的或不同的，
条件是化合物不是α-生育三烯酚醌、β-生育三烯酚醌、γ-生育三烯酚醌或δ-生育三烯酚醌；
或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。
当使用式I-b的化合物的还原形式时，式I-b带有的条件是该化合物不是α-生育三烯酚氢醌、β-生育三烯酚氢醌、γ-生育三烯酚氢醌或δ-生育三烯酚氢醌。在一个实施方案中，m是从1至12(包括端点)的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的1种或多种式I-c的化合物或其混合物。
其中，
以虚线表示的键能够是双键或单键，条件是在相同的单元内两者不都是双键；并且进一步的条件是至少一个键是双键；
R1、R2和R3相互独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和m是从0至12(包括端点)的整数，其中每一个单元能够是相同的或不同的；
或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。在一个实施方案中，m是从1至12(包括端点)的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的1种或多种式I的化合物或其混合物，还另外包含药学上或眼科可接受的载体。
本发明涉及用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病或用于阻止视力丧失的发展或使其逆转的制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种选自式I的醌类、或其混合物。在某些实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中R1和R2相互独立地是(C1-C4)烷氧基，和R3是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中R1和R2相互独立地是甲氧基和R3是甲基。在其他的实施方案中,本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中R1、R2和R3相互独立地是(C1-C4)烷基，条件是该化合物不是α-生育三烯酚醌、β-生育三烯酚醌、γ-生育三烯酚醌或δ-生育三烯酚醌。当使用该化合物的还原形式时，该化合物不是α-生育三烯酚氢醌、β-生育三烯酚氢醌、γ-生育三烯酚氢醌或δ-生育三烯酚氢醌。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中R2和R3相互独立地是(C1-C4)烷氧基，和R1是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中R2和R3相互独立地是甲氧基和R1是甲基。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中R2和R3相互独立地是(C1-C4)烷氧基，和R1是氢。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中R2和R3相互独立地是甲氧基和R1是氢。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数0。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数1。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数2，条件是化合物不是α-生育三烯酚醌、β-生育三烯酚醌、γ-生育三烯酚醌或δ-生育三烯酚醌。当使用该化合物的还原形式时，该化合物不是α-生育三烯酚氢醌、β-生育三烯酚氢醌、γ-生育三烯酚氢醌或δ-生育三烯酚氢醌。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数3。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数4。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数5。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数6。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数7。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数8。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数9。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数10。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数11。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I的化合物，其中m是整数12。
在一个实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的1种或多种式I-a的化合物、或其混合物，还另外包含药学上或眼科可接受的载体。
本发明涉及用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病或用于阻止视力丧失的发展或使其逆转的制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种选自式I-a的醌类、或其混合物。在某些实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中R1和R2相互独立地是(C1-C4)烷氧基，和R3是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中R1和R2相互独立地是甲氧基和R3是甲基。在其他的实施方案中,本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的I-a的化合物，其中R1、R2和R3相互独立地是(C1-C4)烷基，条件是该化合物不是α-生育三烯酚醌、β-生育三烯酚醌、γ-生育三烯酚醌或δ-生育三烯酚醌。当使用该化合物的还原形式时，该化合物不是α-生育三烯酚氢醌、β-生育三烯酚氢醌、γ-生育三烯酚氢醌或δ-生育三烯酚氢醌。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中R2和R3相互独立地是(C1-C4)烷氧基，和R1是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中R2和R3相互独立地是甲氧基和R1是甲基。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中R2和R3相互独立地是(C1-C4)烷氧基，和R1是氢。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中R2和R3相互独立地是甲氧基和R1是氢。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数0。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数1。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数2，条件是化合物不是α-生育三烯酚醌、β-生育三烯酚醌、γ-生育三烯酚醌或δ-生育三烯酚醌。当使用该化合物的还原形式时，该化合物不是α-生育三烯酚氢醌、β-生育三烯酚氢醌、γ-生育三烯酚氢醌或δ-生育三烯酚氢醌。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数3。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数4。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数5。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数6。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数7。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数8。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数9。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数10。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数11。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-a的化合物，其中m是整数12。
在一个实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的1种或多种式I-c的化合物或其混合物，还另外包含药学上或眼科可接受的载体。
本发明涉及用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病或用于阻止视力丧失的发展或使其逆转的制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种选自式I-c的醌类、或其混合物。在某些实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中R1和R2相互独立地是(C1-C4)烷氧基，和R3是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中R1和R2相互独立地是甲氧基和R3是甲基。在其他的实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的I-c的化合物，其中R1、R2和R3相互独立地是(C1-C4)烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中R2和R3相互独立地是(C1-C4)烷氧基，和R1是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中R2和R3相互独立地是甲氧基和R1是甲基。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中R2和R3相互独立地是(C1-C4)烷氧基，和R1是氢。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中R2和R3相互独立地是甲氧基和R1是氢。
在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数0。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数1。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数2。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数3。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数4。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数5。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数6。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数7。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数8。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数9。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数10。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数11。在某些实施方案中，本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的式I-c的化合物，其中m是整数12。
在某些实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个方面，本发明涉及对患有或有风险罹患眼科疾病或视力丧失的患者有益的制剂，所述的制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物；和眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及制剂，其包含1种或多种式I的醌类或其混合物从而在需要该治疗的个体中预防、减少、改善或治疗眼科疾病。在另一个实施方案中，本发明涉及对患有或有风险罹患眼科疾病或视力丧失的患者有益的制剂，所述的制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及对患有或有风险罹患眼科疾病或视力丧失的患者有益的制剂，所述的制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物和眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、减少、改善或治疗与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病的制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物。在某些实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在某些实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与选自以下的疾病相关的眼科疾病：遗传性线粒体病，莱伯遗传性视神经病(LHON)；显性视神经萎缩(DOA)；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；运动神经元病；其他的神经病；亨廷顿舞蹈病；与年龄相关的疾病；青光眼和外视网膜的其他疾病或病症；黄斑变性，特别是老年性黄斑变性或青少年黄斑变性；视网膜缺血；与外伤相关的急性视网膜病；手术后并发症；外伤性视神经病(TON)，和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤。在某些实施方案中，疾病是莱伯遗传性视神经病(LHON)或显性视神经萎缩(DOA)。在某些实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物和药学上可接受的载体的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与选自以下的线粒体肌病相关的眼科疾病：遗传性线粒体病，慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；和复合物V缺乏。在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物和药学上可接受的载体的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗由以肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)和卡恩斯-塞尔综合征(KSS)两者为临床特征的重叠综合征导致的线粒体肌病，所述疾病归因于在tRNALeu(UUR)基因的核苷酸3255(G3255A)处线粒体DNA(mtDNA)突变。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与选自以下的疾病相关的眼科疾病：遗传性线粒体病，莱伯遗传性视神经病(LHON)；显性视神经萎缩(DOA)；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；运动神经元病；其他的神经病；亨廷顿舞蹈病；与年龄相关的疾病；青光眼和外视网膜的其他疾病或病症；黄斑变性，特别是老年性黄斑变性或青少年黄斑变性；视网膜缺血；与外伤相关的急性视网膜病；手术后并发症；外伤性视神经病(TON)，和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤。在某些实施方案中，疾病是莱伯遗传性视神经病(LHON)或显性视神经萎缩(DOA)。在某些实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物和药学上可接受的载体的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与选自以下的线粒体肌病相关的眼科疾病：遗传性线粒体病，慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；和复合物V缺乏。在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物和药学上可接受的载体的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗由以肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)和卡恩斯-塞尔综合征(KSS)两者为临床特征的重叠综合征导致的线粒体肌病，所述疾病归因于在tRNALeu(UUR)基因的核苷酸3255(G3255A)处线粒体DNA(mtDNA)突变。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与选自以下的疾病相关的眼科疾病：遗传性线粒体病，莱伯遗传性视神经病(LHON)；显性视神经萎缩(DOA)；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；运动神经元病；其他的神经病；亨廷顿舞蹈病；与年龄相关的疾病；青光眼和外视网膜的其他疾病或病症；黄斑变性，特别是老年性黄斑变性或青少年黄斑变性；视网膜缺血；与外伤相关的急性视网膜病；手术后并发症；外伤性视神经病(TON)，和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤。在某些实施方案中，疾病是莱伯遗传性视神经病(LHON)或显性视神经萎缩(DOA)。在某些实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物和药学上可接受的载体的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与选自以下的线粒体肌病相关的眼科疾病：遗传性线粒体病，慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；和复合物V缺乏。在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物和药学上可接受的载体的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗由以肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)和卡恩斯-塞尔综合征(KSS)两者为临床特征的重叠综合征导致的线粒体肌病，所述疾病归因于在tRNALeu(UUR)基因的核苷酸3255(G3255A)处线粒体DNA(mtDNA)突变。
在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物和药学上可接受的载体的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗线粒体肌病，所述的线粒体肌病是莱伯遗传性视神经病或显性视神经病。在某些实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病，所述的与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病非限制性地包括帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；运动神经元病；其他的神经病；亨廷顿舞蹈病；和与年龄相关的疾病。在某些实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病，所述的与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病非限制性地包括青光眼和外视网膜的其他疾病或病症；和黄斑变性，特别是老年性黄斑变性。在某些实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的制剂，其有利于与外伤相关的眼科疾病(例如视网膜缺血)、与外伤相关的急性视网膜病、手术后并发症、外伤性视神经病(TON)；和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤的预防、减少、改善或治疗。在某些前述的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患线粒体肌病(例如LHON和DOA)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在其他的实施方案中，所述线粒体肌病选自遗传性线粒体病；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；和复合物V缺乏。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在某些前述的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患线粒体肌病的患者的视力丧失的发展或使其逆转，所述的线粒体肌病选自遗传性线粒体病；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；利氏综合征；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；和弗里德赖希共济失调(FRDA)。
在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患遗传性线粒体病的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患线粒体病——莱伯遗传性视神经病(LHON)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患线粒体病——显性视神经萎缩(DOA)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患线粒体病——慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患脊髓小脑性共济失调(SCA)、也被称为马-约病的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患弗里德赖希共济失调(FRDA)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患卡恩斯-塞尔综合征(KSS)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患利氏综合征的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患重叠综合征的患者的视力丧失的发展或使其逆转。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患与眼科疾病或视力丧失相关的神经变性疾病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途，其中所述的神经变性疾病选自青光眼；糖尿病性视网膜病；黄斑变性(包括老年性黄斑变性和青少年黄斑变性)；阿尔茨海默病，进行性核上性麻痹(PSP)；帕金森病(PD)和其他的帕金森样病(被称为帕金森氏综合征)；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；夏-马-图三氏病；粘多糖累积病，肾上腺脑白质营养不良；尼曼-皮克二氏病；球形细胞脑白质营养不良；佩-梅二氏病；利氏亚急性坏死性脑脊髓病；和进行性脑病，水肿，高度节律失常和视神经萎缩(PEHO)。
在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患阿尔茨海默病的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患进行性核上性麻痹(PSP)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患帕金森病(PD)和其他的帕金森样病(被称为帕金森氏综合征)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患肌萎缩性侧索硬化(ALS)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在某些前述的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患与眼科疾病或视力丧失相关的神经变性疾病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途，其中所述的神经变性疾病选自青光眼；糖尿病性视网膜病；黄斑变性(包括老年性黄斑变性和青少年黄斑变性)；阿尔茨海默病，进行性核上性麻痹(PSP)；帕金森病(PD)和其他的帕金森样病(被称为帕金森氏综合征)；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；夏-马-图三氏病；粘多糖累积病,肾上腺脑白质营养不良；尼曼-皮克二氏病；球形细胞脑白质营养不良；佩-梅二氏病；利氏亚急性坏死性脑脊髓病；和进行性脑病，水肿，高度节律失常和视神经萎缩(PEHO)。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患与眼科疾病或视力丧失相关的神经变性疾病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途，其中所述的神经变性疾病选自青光眼；糖尿病性视网膜病；黄斑变性(包括老年性黄斑变性和青少年黄斑变性)；阿尔茨海默病，进行性核上性麻痹(PSP)；帕金森病(PD)和其他的帕金森样病(被称为帕金森氏综合征)；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；夏-马-图三氏病；粘多糖累积病,肾上腺脑白质营养不良；尼曼-皮克二氏病；球形细胞脑白质营养不良；佩-梅二氏病；利氏亚急性坏死性脑脊髓病；和进行性脑病，水肿，高度节律失常和视神经萎缩(PEHO).
在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青光眼的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的其他的实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有原发性开角型青光眼(POAG)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在某些前述的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在本发明的另一个实施方案中，包含式I-a的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青光眼的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的其他的实施方案中，包含式I-a的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有原发性开角型青光眼(POAG)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在某些前述的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在本发明的另一个实施方案中，包含式I-c的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青光眼的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的其他的实施方案中，包含式I-c的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有原发性开角型青光眼(POAG)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在某些前述的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有糖尿病性视网膜病(DR)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。
在本发明的另一个实施方案中，包含式I-a的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有糖尿病性视网膜病(DR)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。
在本发明的另一个实施方案中，包含式I-c的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有糖尿病性视网膜病(DR)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。
在本发明的另一个实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有黄斑变性(MD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的某些实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有老年性黄斑变性(AMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的其他的实施方案中，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青少年黄斑变性(JMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。
在本发明的另一个实施方案中，包含式I-a的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有黄斑变性(MD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的某些实施方案中，包含式I-a的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有老年性黄斑变性(AMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的其他的实施方案中，包含式I-a的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青少年黄斑变性(JMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。
在本发明的另一个实施方案中，包含式I-c的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有黄斑变性(MD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的某些实施方案中，包含式I-c的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有老年性黄斑变性(AMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。在本发明的其他的实施方案中，包含式I-c的醌或其混合物的制剂的用途是预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青少年黄斑变性(JMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的制剂在改善或治疗眼科疾病或者阻止患有外伤性眼损伤的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在某些实施方案中，外伤性损伤是外伤性视神经病(TON)。在其他的实施方案中，本发明涉及式I的醌或其混合物用于经历角膜移植或眼细胞的干细胞移植的患者的改善或治疗的用途。
在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的制剂用于患有与外伤相关的急性视网膜病、手术后并发症、外伤性视神经病(TON)；和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤的患者的改善或治疗的用途。在某些实施方案中，该制剂另外包含药学上或眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的制剂在改善或治疗眼科疾病或者阻止患有外伤性眼损伤的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在某些实施方案中，外伤性损伤是外伤性视神经病(TON)。在其他的实施方案中，本发明涉及式I-a的醌或其混合物用于经历角膜移植或眼细胞的干细胞移植的患者的改善或治疗的用途。
在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的制剂用于患有与外伤相关的急性视网膜病、手术后并发症、外伤性视神经病(TON)；和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤的患者的改善或治疗的用途。在某些实施方案中，该制剂另外包含药学上或眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的制剂在改善或治疗眼科疾病或者阻止患有外伤性眼损伤的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在某些实施方案中，外伤性损伤是外伤性视神经病(TON)。在其他的实施方案中，本发明涉及式I-c的醌或其混合物用于经历角膜移植或眼细胞的干细胞移植的患者的改善或治疗的用途。
在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的制剂用于患有与外伤相关的急性视网膜病、手术后并发症、外伤性视神经病(TON)；和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤的患者的改善或治疗的用途。在某些实施方案中，该制剂另外包含药学上或眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，包括任意的前述的实施方案，包含式I的醌或其混合物的制剂的应用是通过口服给药。在其他的实施方案中，包括任意的前述的实施方案，包含式I的醌或其混合物的制剂的应用是通过局部给药。
在另一个实施方案中，包括任意的前述的实施方案，包含式I的醌或其混合物的制剂可用作预防药从而预防眼神经变性疾病和视力丧失的发生。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或控制与线粒体肌病相关的眼部症状的方法，其包括向需要该治疗的患者给予制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种选自由1种或多种式I的醌类组成的组的醌类、或其混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或控制与莱伯遗传性视神经病(LHON)相关的眼部症状的方法，其包括向需要该治疗的患者给予制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或控制与显性视神经萎缩(DOA)相关的眼部症状的方法，其包括向需要该治疗的患者给予制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或控制与慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)相关的眼部症状的方法，其包括向需要该治疗的患者给予制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在某些前述的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或控制与弗里德赖希共济失调(FRDA)相关的眼部症状的方法，其包括向需要该治疗的患者给予制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物.在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在某些前述的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或控制与重叠综合征相关的眼部症状的方法，例如以肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)和卡恩斯-塞尔综合征(KSS)两者为临床特征的重叠综合征，所述疾病归因于在tRNALeu(UUR)基因的核苷酸3255(G3255A)处线粒体DNA(mtDNA)突变，该方法包括向需要该治疗的患者给予制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在某些前述的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或控制与神经变性疾病或外伤相关的眼部症状的方法，其包括向需要该治疗的患者给予制剂，其中该制剂包含药学上有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物。在某些前述的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或控制与青光眼；糖尿病性视网膜病；黄斑变性(包括老年性黄斑变性和青少年黄斑变性)；阿尔茨海默病；进行性核上性麻痹(PSP)；帕金森病(PD)和其他的帕金森样病(被称为帕金森氏综合征)；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；夏-马-图三氏病；粘多糖累积病；肾上腺脑白质营养不良；尼曼-皮克二氏病；球形细胞脑白质营养不良；佩-梅二氏病；利氏亚急性坏死性脑脊髓病；和进行性脑病、水肿、高度节律失常；和视神经萎缩(PEHO)相关的眼部症状的方法，其包括向需要该治疗的患者给予制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物。在某些前述的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或控制与外伤、手术后并发症、与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的损伤、外伤性视神经病(TON)、手术光诱导的医源性视网膜病、角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的眼部症状的方法，其包括向需要该治疗的患者给予制剂，其中该制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物。在某些前述的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂是口服制剂。在其他的实施方案中，该制剂是局部用药制剂。
在某些实施方案中，本发明的眼科制剂以滴眼液局部给药。在其他的实施方案中，本发明的眼科制剂以灌洗液给药。在其他的实施方案中，本发明的眼科制剂在眼周给药。在其他的实施方案中，本发明的眼科制剂在眼球内给药。
在另一个方面，本发明涉及有利于在患有或有风险罹患眼科疾病或视力丧失的患者中神经保护的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，所述的制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类；和眼科可接受的载体。
在另一个方面，本发明涉及有利于在患有或有风险罹患眼科疾病或视力丧失的患者中神经保护的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，所述的制剂包含眼用有效量的1种或多种式I-a的醌类；和眼科可接受的载体。
在另一个方面，本发明涉及有利于在患有或有风险罹患眼科疾病或视力丧失的患者中神经保护的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，所述的制剂包含眼用有效量的1种或多种式I-c的醌类；和眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、减少、改善或治疗与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其中所述的眼科制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类、或其混合物。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、减少、改善或治疗与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其中所述的眼科制剂包含眼用有效量的1种或多种式I-a的醌类或其混合物。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、减少、改善或治疗与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其中所述的眼科制剂包含眼用有效量的1种或多种式I-c的醌类或其混合物。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与选自以下的疾病相关的眼科疾病：遗传性线粒体病；莱伯遗传性视神经病(LHON)；显性视神经萎缩(DOA)；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；运动神经元病；其他的神经病；亨廷顿舞蹈病；与年龄相关的疾病；青光眼和外视网膜的其他疾病或病症；黄斑变性，特别是老年性黄斑变性或青少年黄斑变性；视网膜缺血；与外伤相关的急性视网膜病；手术后并发症；外伤性视神经病(TON)；和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤。在某些实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与选自以下的疾病相关的眼科疾病：遗传性线粒体病；莱伯遗传性视神经病(LHON)；显性视神经萎缩(DOA)；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；运动神经元病；其他的神经病；亨廷顿舞蹈病；与年龄相关的疾病；青光眼和外视网膜的其他疾病或病症；黄斑变性，特别是老年性黄斑变性或青少年黄斑变性；视网膜缺血；与外伤相关的急性视网膜病；手术后并发症；外伤性视神经病(TON)；和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤。在某些实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与选自以下的疾病相关的眼科疾病：遗传性线粒体病；莱伯遗传性视神经病(LHON)；显性视神经萎缩(DOA)；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；运动神经元病；其他的神经病；亨廷顿舞蹈病；与年龄相关的疾病；青光眼和外视网膜的其他疾病或病症；黄斑变性，特别是老年性黄斑变性或青少年黄斑变性；视网膜缺血；与外伤相关的急性视网膜病；手术后并发症；外伤性视神经病(TON)；和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤。在某些实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物和眼科可接受的载体的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗选自以下的线粒体肌病：遗传性线粒体病；莱伯遗传性视神经病(LHON)；显性视神经萎缩(DOA)；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；和复合物V缺乏。在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物和眼科可接受的载体的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其有利于线粒体肌病显性视神经病的预防、减少、改善或治疗。在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物和眼科可接受的载体的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其有利于线粒体肌病利氏遗传性视神经病的预防、减少、改善或治疗。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及有利于莱伯遗传性视神经病(LHON)的预防、减少、改善或治疗的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，所述的制剂包含眼用有效量的式I的醌或其混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及有利于显性视神经萎缩(DOA)的预防、减少、改善或治疗的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，所述的制剂包含眼用有效量的式I的醌或其混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及有利于慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)的预防、减少、改善或治疗的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，所述的制剂包含眼用有效量的式I的醌或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其有利于与线粒体肌病相关的眼科疾病的预防、减少、改善或治疗，所述的线粒体肌病包括遗传性线粒体病；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF),卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏,和复合物V缺乏。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病，所述的与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病非限制性地包括帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；运动神经元病；其他的神经病；亨廷顿舞蹈病；与年龄相关的疾病；青光眼和外视网膜的其他疾病或病症，黄斑变性，特别是老年性黄斑变性；视网膜缺血；与外伤相关的急性视网膜病；手术后并发症；外伤性视神经病(TON)；和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂，其有利于预防、减少、改善或治疗与外伤相关的眼科疾病，例如视网膜缺血，与外伤相关的急性视网膜病；手术后并发症；外伤性视神经病(TON)；和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个方面，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗在需要该治疗的个体中的眼科疾病方面的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患线粒体肌病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有线粒体肌病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途，所述的线粒体肌病选自遗传性线粒体病；莱伯遗传性视神经病(LHON)；显性视神经萎缩(DOA)；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；重叠综合征；辅酶Q10(CoQ10)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；和复合物V缺乏。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有与眼科疾病或视力丧失相关的线粒体肌病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途，所述的线粒体肌病选自遗传性线粒体病；莱伯遗传性视神经病(LHON)；显性视神经萎缩(DOA)；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；利氏病；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；弗里德赖希共济失调(FRDA)；和重叠综合征。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有遗传性线粒体病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有莱伯遗传性视神经病(LHON)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有显性视神经萎缩(DOA)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有脊髓小脑性共济失调(SCA)、也被称为马-约病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有弗里德赖希共济失调(FRDA)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有线粒体病——线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有线粒体病——卡恩斯-塞尔综合征(KSS)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有线粒体病——利氏综合征的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有重叠综合征的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有以肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)和卡恩斯-塞尔综合征(KSS)两者为临床特征的线粒体病(所述疾病归因于在tRNALeu(UUR)基因的核苷酸3255(G3255A)处线粒体DNA(mtDNA)突变)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患与眼科疾病或视力丧失相关的神经变性疾病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途，其中所述的神经变性疾病选自青光眼；糖尿病性视网膜病；黄斑变性(包括老年性黄斑变性和青少年黄斑变性)；阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹(PSP)；帕金森病(PD)和其他的帕金森样病(被称为帕金森氏综合征)；肌萎缩性侧索硬化(ALS),夏-马-图三氏病；粘多糖累积病；肾上腺脑白质营养不良；尼曼-皮克二氏病；球形细胞脑白质营养不良；佩-梅二氏病；利氏亚急性坏死性脑脊髓病；和进行性脑病，水肿，高度节律失常和视神经萎缩(PEHO)。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患与眼科疾病或视力丧失相关的神经变性疾病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途，其中所述的神经变性疾病选自青光眼；糖尿病性视网膜病；黄斑变性(包括老年性黄斑变性和青少年黄斑变性)；阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹(PSP)；帕金森病(PD)和其他的帕金森样病(被称为帕金森氏综合征)；肌萎缩性侧索硬化(ALS),夏-马-图三氏病；粘多糖累积病；肾上腺脑白质营养不良；尼曼-皮克二氏病；球形细胞脑白质营养不良；佩-梅二氏病；利氏亚急性坏死性脑脊髓病；和进行性脑病，水肿，高度节律失常和视神经萎缩(PEHO)。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有或有风险罹患与眼科疾病或视力丧失相关的神经变性疾病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途，其中所述的神经变性疾病选自青光眼；糖尿病性视网膜病；黄斑变性(包括老年性黄斑变性和青少年黄斑变性)；阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹(PSP)；帕金森病(PD)和其他的帕金森样病(被称为帕金森氏综合征)；肌萎缩性侧索硬化(ALS),夏-马-图三氏病；粘多糖累积病；肾上腺脑白质营养不良；尼曼-皮克二氏病；球形细胞脑白质营养不良；佩-梅二氏病；利氏亚急性坏死性脑脊髓病；和进行性脑病，水肿，高度节律失常和视神经萎缩(PEHO)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有阿尔茨海默病的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有进行性核上性麻痹(PSP)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有帕金森病(PD)和其他的帕金森样病(被称为帕金森氏综合征)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青光眼的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的其他的实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有原发性开角型青光眼(POAG)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青光眼的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的其他的实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有原发性开角型青光眼(POAG)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青光眼的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在本发明的其他的实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有原发性开角型青光眼(POAG)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有糖尿病性视网膜病(DR)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有糖尿病性视网膜病(DR)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有糖尿病性视网膜病(DR)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有黄斑变性(MD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在某些实施方案中，本发明涉及本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有老年性黄斑变性(AMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在其他的实施方案中，本发明涉及本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青少年黄斑变性(JMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有黄斑变性(MD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在某些实施方案中，本发明涉及本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有老年性黄斑变性(AMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在其他的实施方案中，本发明涉及本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青少年黄斑变性(JMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有黄斑变性(MD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在某些实施方案中，本发明涉及本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有老年性黄斑变性(AMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在其他的实施方案中，本发明涉及本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有青少年黄斑变性(JMD)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有外伤性眼损伤的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在某些实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有外伤性视神经病(TON)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂用于经历角膜移植或眼细胞的干细胞移植的患者的改善或治疗的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有外伤性眼损伤的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在某些实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有外伤性视神经病(TON)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂用于经历角膜移植或眼细胞的干细胞移植的患者的改善或治疗的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有外伤性眼损伤的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在某些实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂在预防、减少、改善或治疗眼科疾病或者阻止患有外伤性视神经病(TON)的患者的视力丧失的发展或使其逆转方面的用途。在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂用于经历角膜移植或眼细胞的干细胞移植的患者的改善或治疗的用途。
在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂用于患有与外伤相关的急性视网膜病、手术后并发症、外伤性视神经病(TON)、和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤的患者的改善或治疗的用途。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I-a的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂用于患有与外伤相关的急性视网膜病、手术后并发症、外伤性视神经病(TON)、和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤的患者的改善或治疗的用途。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在其他的实施方案中，本发明涉及包含式I-c的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂用于患有与外伤相关的急性视网膜病、手术后并发症、外伤性视神经病(TON)、和与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的、和与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤的患者的改善或治疗的用途。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，包括任意的前述的实施方案，包含式I的醌或其混合物的局部的、眼周的或眼球内的眼科制剂的用途是通过局部给药。在另一个实施方案中，包括任意的前述的实施方案，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是通过眼周给药。在另一个实施方案中，包括任意的前述的实施方案，包含式I的醌或其混合物的制剂的用途是通过眼球内给药。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
在另一个实施方案中，包括任意的前述的实施方案，包含式I的醌或其混合物的制剂可用作预防药从而预防眼神经变性疾病和视力丧失的发生。在其他的实施方案中，该制剂另外包含药学上可接受的载体。在其他的实施方案中，该制剂另外包含眼科可接受的载体。
对于上述的全部制剂和方法，当需要时组合物能够以其还原形式(氢醌形式)代替其醌形式使用。在上述的任意的制剂和实施方案中，当使用该化合物的还原形式时，该化合物不是α-生育三烯酚氢醌、β-生育三烯酚氢醌、γ-生育三烯酚氢醌或δ-生育三烯酚氢醌。
在另一个实施方案中，本发明包含1种或多种下式的化合物：
其中，
以虚线表示的键能够是双键或单键；
R1、R2和R3相互独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和m是从0至12(包括端点)的整数，其中每一个单元能够是相同的或不同的，
条件是该化合物不是α-生育三烯酚醌、β-生育三烯酚醌、γ-生育三烯酚醌、δ-生育三烯酚醌、2-[(6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E)-3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-十甲基-6,10,14,18,22,26,30,34,38-四十碳九烯-1-基]-5,6-二甲氧基-3-甲基-2,5-环己二烯-1,4-二酮、2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27-七甲基-6,10,14,18,22,26-二十八碳六烯基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-p-苯醌(或其同位素体(isotopologue))、2-(3-羟基-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮、或5-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6,10-二烯-1-基)-2,3-二甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。化合物的还原形式带有的条件是该化合物不是α-生育三烯酚氢醌、β-生育三烯酚氢醌、γ-生育三烯酚氢醌或δ-生育三烯酚氢醌、或者不是2-[(6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E)-3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-十甲基-6,10,14,18,22,26,30,34,38-四十碳九烯-1-基]-5,6-二甲氧基-3-甲基-2,5-环己二烯-1,4-二酮、2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27-七甲基-6,10,14,18,22,26-二十八碳六烯基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-p-苯醌(或其同位素体)、2-(3-羟基-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮或5-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6,10-二烯-1-基)-2,3-二甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮的氢醌。在进一步的实施方案中，m是从1至12(包括端点)的整数。在进一步的实施方案中，m是从0至4(包括端点)的整数。在进一步的实施方案中，m是从1至4(包括端点)的整数。在进一步的实施方案中，R2和R3是(C1-C6)烷氧基和R1是(C1-C6)烷基或氢。在进一步的实施方案中，m是从0至4(包括端点)的整数，R2和R3是(C1-C6)烷氧基和R1是(C1-C6)烷基或氢。在进一步的实施方案中，m是从1至4(包括端点)的整数，R2和R3是(C1-C6)烷氧基和R1是(C1-C6)烷基或氢。
在另一个实施方案中，本发明包含1种或多种选自下式的化合物：
其中，
在每一种情况下以虚线表示的键能够是双键或单键；条件是至少1个键是双键；
R1、R2和R3相互独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和
m是从0至12(包括端点)的整数，其中每一个单元能够是相同的或不同的，
或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。在进一步的实施方案中，m是从1至12(包括端点)的整数。在进一步的实施方案中，m是从0至4(包括端点)的整数。在进一步的实施方案中，m是从1至4(包括端点)的整数。在进一步的实施方案中，R2和R3是(C1-C6)烷氧基和R1是(C1-C6)烷基或氢。在进一步的实施方案中，m是从0至4(包括端点)的整数，R2和R3是(C1-C6)烷氧基和R1是(C1-C6)烷基或氢。在进一步的实施方案中，m是从1至4(包括端点)的整数，R2和R3是(C1-C6)烷基和R1是(C1-C6)烷基或氢。在进一步的实施方案中，m是从1至4(包括端点)的整数，R1、R2和R3是(C1-C6)烷基。
在进一步的实施方案中，本发明包括以下化合物：
2-(3-羟基-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6,10-二烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6-烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-6,10,14-三烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-6-烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
5-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-6,10,14-三烯-1-基)-2,3-二甲氧基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2,3-二乙基-5-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-6,10,14-三烯-1-基)-6-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-6,10,14-三烯-1-基)-5,6-二异丙基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
5-(3-羟基-3,7,11,15,19,23-六甲基二十四碳-6,10,14,18,22-五烯-1-基)-2,3-二甲氧基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23-六甲基二十四碳-6,10,14,18,22-五烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23-六甲基二十四碳-6-烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23-六甲基二十四碳-6,10,14,18,22-五烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
5-(3-羟基-3,7,11,15,19,23-六甲基二十四碳-6,10,14,18,22-五烯-1-基)-2,3-二甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35-九甲基三十六碳-6,10,14,18,22,26,30,34-八烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35-九甲基三十六碳-6,10,14,18,22,26,30,34-八烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
5-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35-九甲基三十六碳-6,10,14,18,22,26,30,34-八烯-1-基)-2,3-二甲氧基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35-九甲基三十六碳-6,10-二烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；和
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35-九甲基三十六碳-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。在进一步的实施方案中，化合物能够与药学上可接受的载体或赋形剂组合。
在进一步的实施方案中，本发明包括以下化合物：
2-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-14-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；和
2-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-15-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。在进一步的实施方案中，化合物能够与药学上可接受的载体或赋形剂组合。
对于上述的全部制剂和方法，当需要时组合物能够以其还原形式(氢醌形式)代替其醌形式使用。在上述的任意的制剂和实施方案中，当使用该化合物的还原形式时，该化合物不是α-生育三烯酚氢醌、β-生育三烯酚氢醌、γ-生育三烯酚氢醌或δ-生育三烯酚氢醌。
发明详述
本发明公开了在患者中使用的化合物、制剂、方法和药盒。患者是哺乳动物，优选人。
本发明的制剂的活性组分选自1种或多种式I的醌类及其混合物。在其他的实施方案中，本发明的制剂包含在药学上可接受的载体中的1种或多种式I的醌类或其混合物。在其他特定的实施方案中，该制剂口服给药。在其他的实施方案中，本发明的制剂包含在眼科可接受的载体中的1种或多种式I的醌类或其混合物，用于局部、眼周或眼球内给药。
本发明的制剂包含能够由各自的色原烷通过用合适的氧化剂(例如硝酸高铈铵(CAN))氧化而合成制备的醌类。d,l-或(RS)-形式的生育三烯酚家族的各成员的合成已经被公开，参见例如Schudel等人,Helv.Chim.Acta(1963)46,2517-2526；H.Mayer等人,Helv.Chim.Acta(1967)50,1376-11393；H.-J.Kabbe等人,Synthesis(1978),888-889；M.Kajiwara等人,Heterocycles(1980)14,1995-1998；S.Urano等人,Chem.Pharm.Bull.(1983)31,4341-4345,Pearce等人,J.MedChem.(1992),35,3595-3606和Pearce等人,J.Med.Chem.(1994).37,526-541。天然形式的d-生育三烯酚类的合成已经被公开。参见例如J.Scott等人,Helv.Chim.Acta(1976)59,290-306,Sato等人(日本专利63063674)；Sato等人(日本专利JP01233278)和Couladouros等人(美国专利号7,038,067)。
用于本发明的化合物和其他的治疗活性剂能够以推荐的最大临床剂量或以较低的剂量给药。用于本发明的组合物中的活性化合物的剂量水平可以根据给药途径、疾病的严重性和患者的反应而变化以便获得想要的治疗反应。当与其他的治疗剂联合给药时，治疗剂能够以同时或不同时给药的独立的组合物进行配制，或者治疗剂能够以单一的组合物给予。
本发明的方法中所使用的组合物可以以提供足够的化合物的血药浓度水平的任意合适的形式给药。化合物能够以含有所需要的常规的无毒的药学上可接受的载体、赋形剂、辅料和溶媒的单位剂量制剂通过肠内、口服、胃肠外、舌下、通过吸入(例如粉尘或喷雾)、直肠或局部给药。例如，合适的给药方式包括口服、皮下、经皮、经粘膜、离子透入、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鼻内(例如经过鼻粘膜)、硬膜下、直肠、胃肠等以及直接向特定的或受影响的器官或组织给药。本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内注射、动脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或灌注技术。化合物与适合于所需的给药途径的药学上可接受的载体、赋形剂、辅料和溶媒进行混合。口服给药因其便于实施和患者(或看护人)顺应性而是有利的。在某些实施方案中，活性化合物和可接受的载体随同食物(例如奶油干酪、花生酱或具有至少25％来自脂肪的卡路里的任意其他食物)给药，从而促进本发明的脂溶性醌类的摄取和吸收。
本文所用的所述的化合物能够以固体形式、以液体形式、以气溶胶形式或以片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊、颗粒、可注射物、乳膏、溶液、栓剂、灌肠剂、结肠灌洗剂、乳剂、分散剂、食物预混物的形式和以其他合适的形式给药。化合物也能够以脂质体制剂给药。化合物也能够以前药给药，前药在接受治疗的个体中转化为治疗有效的形式。给药的其他方法是本领域中已知的。
可注射的制剂(例如无菌注射水或油混悬液)可以根据本领域中已知的方法使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如在丙二醇中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、不挥发的油通常被用作溶剂或混悬介质。出于此目的，可以使用任何温和的不挥发的油，其包括合成的单或二甘油酯。此外，发现脂肪酸(例如油酸)可用于制备可注射物。
口服给药的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在该固体剂型中，活性化合物可以与至少1种惰性的稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)相混合。该剂型也可以包含除惰性的稀释剂之外的另外的物质，例如润滑剂、例如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型也可以包含缓冲剂。片剂和丸剂能够另外制有肠溶包衣。
口服给药的液体剂型可以包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂，其含有本领域中常用的惰性的稀释剂，例如水。该组合物也可以包含辅料，例如润湿剂、乳化和混悬剂、环糊精和增甜剂、调味剂和芳香剂。或者，如果合适，化合物也可以以纯的形式给药。
本发明中所用的化合物也能够以脂质体的形式给药。如本领域中所已知的，脂质体通常来源于磷脂或其他的脂质物质。脂质体由分散于水性介质中的单或多层状的水合的液晶形成。能够使用能够形成脂质体的任意的无毒的、生理上可接受的和可代谢的脂质。
除本发明所用的化合物之外，脂质体形式的组合物还能够含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域中已知的。参见例如Prescott编辑,MethodsinCellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.W.,33页及以下(1976)。
根据本发明的所给予的局部眼科制剂也可以包括各种其他的成分，其非限制性地包括表面活性剂、张度剂、缓冲剂、防腐剂、共溶剂和增粘剂。
根据本发明的方法，将用于局部眼给药或植入眼的结膜囊或前房的包含1种或多种式I的化合物或其混合物和眼科可接受的载体的局部眼科制剂给予需要其的患者。根据本领域中已知的方法配制用于需要的特定的给药途径的制剂。
局部、眼周或眼球内给药的局部眼科制剂包含眼用有效量的1种或多种式I的化合物或其混合物。如本文所用，“眼用有效量”是足以减少或消除本文所述的眼科疾病的体征或症状的量。一般地，对于以滴眼液或眼用软膏的形式局部地向眼部给药的制剂而言，醌的总量是0.001-1.0％(w/w)。当以滴眼液施用时，1-2滴(每滴大约20-45μl)的该制剂将每天给药一次到多次。
一种给药途径是局部给药。本发明的化合物能够以在眼科可接受的载体中的溶液、混悬剂或乳剂(分散剂)进行给药。如本文所用，“眼科可接受的”组分是指在预期的浓度和在预期的使用时间内将不导致任何明显的眼损伤或眼不适的组分。增溶剂和稳定剂应当是非反应性的。“眼科可接受的载体”是指与化合物不发生反应并且适合于向患者给药的任意的物质或物质的组合。合适的载体可以是非水性液体介质，其包括生理上可接受的油，例如硅酮油、USP矿物油、白油、聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油和植物油，例如玉米油、花生油等。其他的合适的载体可以是适合于向患者的眼部局部施用的水性的或水包油的溶液。这些载体可以基于制剂的便利性以及通过向受影响的眼滴入1至2滴溶液而使患者能够容易地施用该制剂进行优选。制剂也可以是混悬剂、粘稠的或半粘稠的凝胶、或其他类型的固体或半固体制剂。和脂肪基质，例如天然蜡，例如白蜂蜡、巴西棕榈蜡、羊毛蜡(羊毛脂肪)、纯化的羊毛脂、无水羊毛脂；石油蜡，例如固体石蜡、微晶蜡；烃类，例如液体石蜡、白矿脂、黄矿脂；或其组合。制剂可以通过用手或涂药器(例如擦子、隐形眼镜、滴管或喷雾器)来施用。用于本发明的组合物和制剂能够使用基于隐形眼镜的生物活性剂给药***进行给药，例如美国专利申请公开号2009/0060981中所记载的那些。
根据本发明施用的局部眼科制剂也可以包括各种其他的成分，其非限制性地包括表面活性剂、张度剂、缓冲剂、防腐剂、共溶剂和增粘剂。
可以使用各种张度剂从而调节组合物的张度，优选用于眼科组合物的天然泪液。例如可以将氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、右旋糖和/或甘露醇加入到组合物中从而接近生理张度。张度剂的量根据所加入的特定的试剂而不同。然而，通常，制剂含有足以使最终的组合物具有眼科可接受的重量克分子渗透压浓度(通常大约200-400mOsm/kg)的量的张度剂。
可以向制剂加入合适的缓冲***(例如磷酸钠、醋酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)从而防止在贮藏条件下pH漂移。具体的浓度根据所使用的试剂而不同。然而，优选地，选择缓冲剂从而使目标pH维持在pH6-7.5的范围内。
用于治疗与神经变性疾病和病症相关的眼科疾病的局部眼科制剂也可以包含设计用于提供迅速、短期地缓解干眼型状况的水性载体。能够将所述载体配制为磷脂载体或人工泪液载体、或两者的混合物。如本文所用，“磷脂载体”和“人工泪液载体”是指水性制剂，该制剂：(i)包含1种或多种磷脂(在磷脂载体的情况中)或其他的化合物，其润滑、“湿润”、接近内源的泪液的稠度、辅助天然泪液形成、或者当眼部给药时提供干眼症状和状况的临时缓解；(ii)是安全的；和(iii)能为有效量的1种或多种特定的细胞因子抑制剂的局部给药提供合适的给药载体。可用作人工泪液载体的实例或人工泪液组合物非限制性地包括商业产品，例如TearsTearsNaturaleTearsNaturale和Bion(AlconLaboratories,Inc.,FortWorth,Tex.)。磷脂载体制剂的实例包括在美国专利号4,804,539(Guo等人)、4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等人)、5,278,151(Korb等人)、5,294,607(Glonek等人)、5,371,108(Korb等人)、5,578,586(Glonek等人)中所公开的那些；将前述的专利引入本文作为参考，其程度相当于公开了可用作本发明的磷脂载体的磷脂组合物。
设计用于润滑、“湿润”、接近内源的泪液的稠度、辅助天然泪液形成、或者当眼部给药时提供干眼症状和状况的临时缓解的其他化合物是本领域中已知的。这些化合物可以增加组合物的粘度，并且其非限制性地包括：单体多元醇，例如甘油、丙二醇、乙二醇；聚合多元醇，例如聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素；葡聚糖，例如葡聚糖70；水溶性蛋白质，例如明胶；和乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮和卡波姆。
也可以将其他的化合物加入到本发明的局部眼科制剂中从而增加载体的粘度。增粘剂的实例非限制性地包括：多糖，例如透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、葡聚糖、纤维素族的各种聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。一般地，磷脂载体或人工泪液载体组合物将表现出1-400厘泊的粘度。
局部眼科产品通常以多剂量形式进行包装。因此需要防腐剂从而在使用期间预防微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、氯丁醇、苯扎溴铵(Benzododeciniumbromide)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、聚季铵-1、或本领域的技术人员所已知的其他试剂。防腐剂通常以0.001-1.0％w/v的水平使用。本发明的单位剂量组合物将是无菌的，但通常未做防腐处理。因此该组合物通常不含防腐剂。
可以将本发明的式I或其混合物的醌类配制在用于眼球内给药的溶液或混悬液中。本发明的制剂可以在涉及视网膜和视神经头组织的外伤之后、或者为了预防损害或损伤而在眼科手术之前或期间进行眼球内给药。用于眼球内给药的制剂通常是眼球内注射制剂或外科灌洗液。
也能够将式I的化合物或其混合物配制在眼灌洗液中，其用于在治疗因损伤导致的外伤所带来的视网膜或视神经头损害或者预防由外科手术的侵入性所导致的损害的眼科手术期间使用。
式I的化合物或其混合物也能够通过眼周给药进行给药，并且可以被配制在用于眼周给药的溶液或混悬液之中。本发明的制剂可以在涉及视网膜和视神经头组织的外伤之后、或者为了预防损害或损伤而在眼科手术之前或期间进行眼周给药。用于眼周给药的制剂通常是眼周注射制剂或外科灌洗液。眼周给药是指向眼附近的组织给药，例如向眼球周围和在眼眶内的组织或空间给药。眼周给药能够通过注射、沉积或任意其他的放置方式进行。眼周的给药途径非限制性地包括结膜下、脉络膜上、近巩膜的、后近巩膜的、眼筋膜下(sub-Tenon)、后眼筋膜下、眼球后、眼球周、或眼球侧给药。Raghava等人,ExpertOpin.DrugDeliv.1(1):99-114(2004)；Ghate等人InvestigativeOphthalmologyandVisualScience,48(5)：2230(2007)；KarlG.Csaky,RetinaToday,pp.32-35(March/April2007)；WO2009/023877；和EP1611879记载了眼周给药的各种途径。
一般地，出于上述目的所使用的剂量各不相同，但是将是预防、减少或改善视网膜或视神经头神经病的有效量。如本文所用，“眼用有效量的”或“治疗有效量”是指预防、减少或改善视网膜或视神经头神经病的活性剂的量。包含于本文所述的局部的、眼周的、或眼球内的制剂中的本发明的醌类的量通常是从约0.001至约10.0％重量/体积("％w/v")。优选的浓度范围是从约0.1至约5.0％w/v。根据受过训练的临床医师的判断，局部制剂通常每天1至6次向眼部给药。
共同给药的试剂
本发明的制剂可以含有另外的药学上活性剂或者可以与其他的药物组合物同时给药。例如，当为了青光眼性视网膜病的预防、减少、治疗或改善而对哺乳动物进行治疗时，本发明的制剂可以含有另外的“抗青光眼”剂或者可以与抗青光眼剂组合物同时或顺序地给药。抗青光眼剂的实例包括：***素或类***素、碳酸酐酶抑制剂、β-肾上腺素能激动剂和拮抗剂、α-肾上腺素能激动剂或本领域的技术人员已知的其他抗青光眼剂。
本文所述的化合物能够以单一的药物活性剂给药，其也能够与1种或多种用于眼肌病的治疗或抑制的其他的药剂联合使用。用于眼肌病的治疗或抑制的可与本文所述化合物联合使用的代表性的药剂非限制性地包括：辅酶Q，其包括辅酶Q10；艾地苯醌；MitoQ；乙酰肉毒碱(例如乙酰基-L-肉毒碱或乙酰基-DL-肉毒碱)；棕榈酰肉毒碱(例如棕榈酰-L-肉毒碱或棕榈酰-DL-肉毒碱)；肉毒碱(例如L-肉毒碱或DL-肉毒碱)；槲皮酮；山竹果；阿萨伊浆果(acai)；尿苷；N-乙酰半胱氨酸(NAC)；多元酚，例如白藜芦醇；维生素A；维生素C；叶黄素；β-胡萝卜素；番茄红素；谷胱甘肽；脂肪酸，包括ω-3脂肪酸，例如α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；硫辛酸；和硫辛酸衍生物；维生素B复合物；维生素B1(硫胺素)；维生素B2(核黄素)；维生素B3(烟酸、尼克酰胺或烟酰胺)；维生素B5(泛酸)；维生素B6(吡哆醇或吡哆胺)；维生素B7(生物素)；维生素B9(叶酸，也称为维生素B11或维生素M)；维生素B12(钴胺素，例如氰钴胺素)；肌醇；4-氨基苯甲酸；亚叶酸；维生素E；其他的维生素；和抗氧化化合物。
在本发明的某些实施方案中，本发明的方法中所用的剂型和制剂是无菌的。对于制剂用于注射或其他胃肠外给药(包括本文所列的途径)、用于向眼局部给药、用于眼周给药的那些实施方案，无菌制剂是优选的。无菌制剂也能够用于用于口服、胃、胃肠或肠给药的实施方案。无菌药物制剂根据本领域的技术人员已知的药品级灭菌标准(美国药典797、1072和1211章；CaliforniaBusiness&ProfessionsCode4127.7；16CaliforniaCodeofRegulations1751，21CodeofFederalRegulations211)进行配制或制备。
剂量
本发明的方法中所用的化合物能够以各种量进行给药。能够使用的每日剂量的实例是在约0.1mg/kg至约300mg/kg体重的剂量范围内、或者在约0.1mg/kg至约100mg/kg体重之内、或者在约0.1mg/kg至约80mg/kg体重之内、或者在约0.1mg/kg至约50mg/kg体重之内、或者在约0.1mg/kg至约30mg/kg体重之内、或者在约0.1mg/kg至约10mg/kg体重之内、或者在约1.0mg/kg至约80mg/kg体重之内、或者在约1.0mg/kg至约50mg/kg体重之内、或者在约1.0mg/kg至约30mg/kg体重之内、或者在约1.0mg/kg至约10mg/kg体重之内、或者在约10mg/kg至约80mg/kg体重之内、或者在约50mg/kg至约150mg/kg体重之内、或者在约100mg/kg至约200mg/kg体重之内、或者在约150mg/kg至约250mg/kg体重之内、或者在约200mg/kg至约300mg/kg体重之内、或者在约250mg/kg至约300mg/kg体重之内，或者总量为约1、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约50、约60、约70、约75、约80、约90、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、或约1000mg的有效量。化合物可以以单一的每日剂量给药，或者总每日剂量可以以每日2、3或4次的分开的剂量给药。这些剂量能够长期给药，例如历经几月、几年、或者甚至患者终身。
适合于特定患者的具体剂量由剂量滴定法确定。初始剂量能够基于名为“在成年健康志愿者中对治疗剂的初期临床试验中评估最大安全初始剂量(EstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers)”的美国食品药品监督管理局准则(2005年7月)以及名为“进行药物的人类临床试验和上市批准的非临床安全性研究的指导(GuidanceonNon-clinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsandMarketingAuthorizationforPharmaceuticals)”的人用药品注册技术要求的国际协调会议(ICH)准则(2008年7月)的生育三烯酚醌类的剂量进行评估。每一个ICH准则，预期来自于初始剂量的暴露量在更敏感的物种中基于mg/m2不应超过1/50的NOAEL(无明显副作用剂量水平)。
监测治疗有效性
常规血浆分析物：血酮体比例(包括乳酸盐:丙酮酸盐和β-羟基丁酸盐:乙酰乙酸盐)反映电子平衡。这些比例的变化能够用于评价***新陈代谢功能。也能够监测增加的血乳酸盐、增加的血丙酮酸盐、增加的血丙氨酸和血pH(从而检查代谢性酸中毒)。
血浆和尿的代谢分析：尿液分析能够在患者上进行，并且能够包括以下有机酸的测量：乳酸、丙酮酸、琥珀酸、富马酸、2-酮戊二酸、甲基丙二酸、3-OH丁酸、乙酰乙酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-异己酸、2-酮-异戊酸、乙基丙二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、4-OH-苯乙酸、4-OH-苯乳酸、4-OH-苯丙酮酸、琥珀酰丙酮和肌酸酐。在患者身上进行的尿液分析也能够包括以下氨基酸的测量：脯氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、赖氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、羟基脯氨酸、肌酸酐、天冬氨酸、半胱氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、高半胱氨酸和牛磺酸。在代谢分析物的清单中，能够测量以下：钠、钾、氯、碳酸氢盐、阴离子隙、葡萄糖(血清)、尿素氮(血)、肌酸酐、钙、胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、总蛋白(血清)、白蛋白(血清)和溶血指数。近来，关键路径计划(CriticalPathInitiative)已经提出一组生物标记物来预测药物毒性，其也能够反映肾的线粒体功能。KIM-1、白蛋白、总蛋白、β2-微球蛋白、C型抑半胱氨酸蛋白酶蛋白、丛生蛋白、三叶草因子-3和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白的变化能够用于同时检测(如果存在的话)亚临床的肾病和收集更准确的SURF1肾功能的天然史的描述。最后，Haas等人MolGenetMetab.(2008)94(1):16-37描述了各种试验，例如基于MRS的生物化学分析，其能够用于本发明。
光学相干断层照相法(OCT)：OCT是用于视网膜成像的非介入技术，视网膜是多层感光组织排列眼底。OCT是第一个允许医生看到视网膜的横截面影像的仪器，正在导致对于眼部病症例如黄斑裂洞、视网膜前膜、黄斑肿胀和甚至视神经损伤的早期检测和治疗的革命。
使用其他设备，例如视网膜厚度分析仪(RTA；TaliaTechnology,Ltd.,MevasseretZion,以色列)和Heidelberg视网膜断层照相机(HRT；HeidelbergEngineeringGmbH,Heidelberg,德国)，也可以测量视网膜厚度。本领域的技术人员能够理解，可在任意数量的间距计算视网膜厚度的斜率，并且最小间距仅仅受限于用于实现本发明的方法的设备的分辨率。
石原(Ishihara)颜色试验：石原颜色试验是用于红-绿色缺陷的试验。该试验由一定数量的着色的板(称为石原板)组成，其中的每一个含有呈现随机的颜色和大小的点的圈。在图案内，形成数字的点对于具有正常色觉的那些人是可见的，或者对于具有红-绿色觉缺陷的那些人看不见或难以看见。完整的试验由38个板组成，但是通常在一些板之后存在缺陷的情况就清楚了。测试前24个板，给出色觉缺陷的严重性的更准确的诊断。
普通的板包括具有以褐色的形状区分边界的绿色和浅蓝色的点的圈、或者具有以绿色的形状区分边界的红色、橙色和黄色的点的圈；第一个测试红色盲，第二个测试绿色盲。
药盒
本发明也提供制造的物件和含有用于治疗眼肌病的物质的药盒。制造的物件包括有标签的容器。合适的容器包括例如瓶子、管形瓶和试管。容器可以由各种材料形成，例如玻璃或塑料。容器盛有式I的化合物。在一个实施方案中，活性剂是式I的醌。容器上的标签标明组合物用于治疗眼肌病，并且也可以标明治疗中的使用说明。
本发明也提供药盒，其包含任意的1种或多种式I的化合物、或者包含选自式I的化合物的活性剂的组合物。在某些实施方案中，本发明的药盒包含上述的容器，其盛有式I的化合物或包含式I的活性剂的组合物。在其他的实施方案中，本发明的药盒包含上述的容器，其盛有式I的化合物或包含式I的活性剂的组合物，以及包含用于化合物或组合物的溶媒(例如1种或多种来源于植物的油、例如芝麻油，和/或1种或多种来源于动物的油、和/或1种或多种来源于鱼的油)的第二容器。在其他的实施方案中，本发明的药盒包含上述的容器，其盛有式I的化合物或包含式I的活性剂的组合物，其中化合物或组合物已经与化合物或组合物的溶媒(例如1种或多种来源于植物的油、例如芝麻油，和/或1种或多种来源于动物的油、和/或1种或多种来源于鱼的油)进行了预混合。药盒可以进一步包括商业上和用户所需要的其他材料，包括其他的溶媒、缓冲剂、稀释剂、填充剂、针、注射器和具有实施本文所述的用于治疗眼肌病的任意方法的说明的包装说明书。
在其他方面，药盒可以用于本文所述的任意的方法，其包括例如用于治疗患有眼肌病例如LHON和DOA的个体。
具体实施方式
实施例1
FRDA细胞系分析和有效化合物的初筛
如Jauslin等人,Hum.Mol.Genet.11(24):3055(2002)、Jauslin等人,FASEBJ.17:1972-4(2003)和国际专利申请WO2004/003565中所述，测试式I的醌援救从Coriell细胞库(Camden,NJ；保藏号GM04078)获得的弗里德赖希共济失调(FRDA)成纤维细胞免受加入L-丁硫氨酸-(S,R)-砜亚胺(BSO)所造成的应激的能力。测定并比较试验化合物的EC50。
从Bioconcept购买含有伊格尔氏平衡盐、不含酚红的MEM(富含氨基酸和维生素的培养基，目录编号1-31F24-I)和培养基199(M199，目录编号1-21F22-I)。从PAALaboratories获得胎牛血清。从PeproTech购买碱性成纤维细胞生长因子和表皮生长因子。从Sigma购买青霉素-链霉素-谷胺酰胺混合物、L-丁硫氨酸(S,R)-砜亚胺和来自牛胰腺的胰岛素。从MolecularProbes购买钙黄绿素AM。通过将125mLM199EBS、50ml胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/ml链霉素、2mM谷胺酰胺、10μg/mL胰岛素、10ng/mLEGF和10ng/mLbFGF混合来制备细胞培养基。加入MEMEBS从而使体积达到500mL。通过将444mgBSO溶解于200mL的培养基中、随后过滤灭菌来制备10mMBSO溶液。在实验过程中，溶液贮存在+4℃。
试验样品在1.5mL玻璃管形瓶中供应。化合物用DMSO、乙醇或PBS稀释从而得到5mM储备溶液。一旦溶解，其贮存在-20℃。
根据以下设计筛选实验样品：含有FRDA成纤维细胞的培养物开始于贮存在液氮中的含有大约500,000个细胞的1mL管形瓶。通过以1:3的比例每3天进行分瓶直至得到9个皿从而使细胞在10cm细胞培养皿中繁殖。一旦汇合，采集成纤维细胞。对于54微滴定板(96孔-MTP)，将总量1430万个细胞(传代8次)重新混悬于480mL培养基中，相当于具有3,000个细胞/孔的100μL培养基。将残留的细胞分配于用于繁殖的10cm细胞培养皿中(500,000个细胞/皿)。板在37℃在具有95％湿度和5％CO2的气氛中孵育过夜从而使细胞附着在培养皿上。
将MTP培养基(243μL)加入到微量滴定板的孔中。试验化合物解冻并且将7.5μL的5mM储备溶液溶解于含有243μL培养基的孔中，从而得到150μM母液。对母液进行连续稀释。单个稀释步骤之间的时间保持尽可能短(通常小于1秒)。
板在细胞培养箱中保存过夜。第二天，向孔中加入10μL的10mMBSO溶液，得到1mM最终BSO浓度。48小时后，在相差显微镜下检查3个板从而验证0％对照(E1-H1孔)中的细胞毫无疑问地死亡。弃掉来自全部板的培养基，并且通过轻轻敲打倒扣在纸巾上的板来除去残留的液体。
然后将100μL的含有1.2μM钙黄绿素AM的PBS加入到每一个孔中。板在室温孵育50-70分钟。时间过后，弃掉PBS，板在纸巾上轻轻敲打并且在Gemini荧光读数器上读取荧光(分别在485nm和525nm的激发/发射波长)。将数据导入MicrosoftExcel(EXCEL是微软公司空白表格软件的注册商标)并且用于计算每一个化合物的EC50浓度。
化合物测试3次，即实验进行3次，每次重复中细胞的传代数增加1。
溶剂(DMSO、乙醇、PBS)对非BSO处理的细胞的存活无有害作用，对BSO处理的成纤维细胞也无有益影响，甚至在试验的最高浓度(1％)时也是如此。化合物没有表现出自发荧光。将非BSO处理的成纤维细胞的存活设为100％，相对于该值计算BSO处理的和化合物处理的细胞的存活率。
实施例2
LHON细胞系试验和有效化合物的初筛
如实施例1中所述筛选式I的醌类，但是用从Coriell细胞库(Camden,NJ；保藏号GM03858)获得的莱伯遗传性视神经病(LHON)细胞代替FRDA细胞。测试醌类援救来自LHON患者的人表皮成纤维细胞免受氧化应激的能力。
如果式I的醌类表现出具有小于约100nM的EC50的对LHON的保护，认为式I的醌类是有效的。
实施例3
亨廷顿细胞系试验和有效化合物的初筛
如实施例1中所述筛选式I的醌类，但是用从Coriell细胞库(Camden,NJ；保藏号GM04281)获得的亨廷顿细胞代替FRDA细胞。测试醌类援救来自亨廷顿病患者的人表皮成纤维细胞免受氧化应激的能力。
如果式I的醌类表现出具有小于约100nM的EC50的对亨廷顿病的保护，认为式I的醌类是有效的。
实施例4
帕金森细胞系试验和有效化合物的初筛
如实施例1中所述筛选式I的醌类，但是用从Coriell细胞库(Camden,NJ；保藏号AG20439)获得的帕金森病(PD)细胞代替FRDA细胞。测试醌类援救来自帕金森病患者的人表皮成纤维细胞免受氧化应激的能力。
如果式I的醌类表现出具有小于约100nM的EC50的对帕金森病的保护，认为式I的醌类是有效的。
实施例5
被诊断患有弗里德赖希共济失调的患者的治疗
患有弗里德赖希共济失调的患者用式I的醌类进行治疗。将醌类向患者口服给药；药物与芝麻油混合用于给药，并且随脂肪食物(例如酸奶或冰淇淋)摄入。使用以下剂量方案的醌：
在第1天剂量是100mgTID。在第8天逐步增长至200mgTID并且以该剂量继续。
在用醌类治疗的同时，患者的医疗团队监测患者的眼睛，通过测量视敏度、色觉、视野和OCT来监测任何疾病的改善迹象或恶化迹象。
在研究期间进行封闭监测，从而检测任何不良事件。此外，如果个体的安全性有风险，授权研究人员终止研究。
本文中通过确认引用所参考的全部出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的内容全部引入本文作为参考。
尽管出于理解清楚的目的通过举例说明和实施例的方式详细地描述了上述的发明，但是进行某些小变化和修改对本领域的技术人员而言是显而易见的。因此，说明书和实施例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (31)

1.组合物在制备用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病或用于阻止患者的视力丧失的发展或使其逆转的药物中的用途，其中该组合物包含眼用有效量的1种或多种式I的化合物或其氢醌形式，或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、水合物或溶剂化物，
其中，
以虚线表示的键在每一种情况下相互独立地是双键或单键，条件是至少一个键是双键并且条件是在相同单元内它们不都是双键；
R1、R2和R3相互独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和
m是0或1。
2.权利要求1的用途，其中该组合物包含眼用有效量的1种或多种式I-a的化合物或其氢醌形式，或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、水合物或溶剂化物，
其中
以虚线表示的键是双键或单键；
R1、R2和R3相互独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和
m是0或1。
3.权利要求1的用途，其中该组合物包含眼用有效量的1种或多种式I-c的化合物或其氢醌形式，或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、水合物或溶剂化物，
其中，
以虚线表示的键是双键或单键，条件是两者不都是双键；并且进一步的条件是至少一个键是双键；
R1、R2和R3相互独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和m是1。
4.根据权利要求1的用途，其中所述1种或多种化合物是醌类。
5.根据权利要求2的用途，其中所述1种或多种化合物是醌类。
6.根据权利要求3的用途，其中所述1种或多种化合物是醌类。
7.根据权利要求1-6任一项的用途，其另外包含药学上或眼科可接受的载体。
8.根据权利要求7的用途，其中所述组合物口服给药。
9.根据权利要求7的用途，其中所述组合物局部给药。
10.根据权利要求7的用途，其中组合物以滴眼液或灌洗液进行局部给药、眼周或眼球内给药。
11.根据权利要求1的用途，其中所述眼科疾病与选自以下的疾病相关：遗传性线粒体病；莱伯遗传性视神经病(LHON)；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；和复合物V缺乏。
12.根据权利要求7的用途，其中所述眼科疾病与选自以下的疾病相关：遗传性线粒体病；莱伯遗传性视神经病(LHON)；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；卡恩斯-塞尔综合征(KSS)；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；和复合物V缺乏。
13.根据权利要求1的用途，其中所述眼科疾病与莱伯遗传性视神经病(LHON)相关。
14.根据权利要求7的用途，其中所述眼科疾病与莱伯遗传性视神经病(LHON)相关。
15.根据权利要求1的用途，其中所述眼科疾病与选自以下的疾病相关：弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；利氏综合征；和卡恩斯-塞尔综合征(KSS)。
16.根据权利要求7的用途，其中所述眼科疾病与选自以下的疾病相关：弗里德赖希共济失调(FRDA)；线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)；利氏综合征；和卡恩斯-塞尔综合征(KSS)。
17.根据权利要求1的用途，其中所述眼科疾病与选自以下的疾病相关：神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；运动神经元病；亨廷顿舞蹈病；与年龄相关的疾病；和黄斑变性。
18.根据权利要求7的用途，其中所述眼科疾病与选自以下的疾病相关：神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；运动神经元病；亨廷顿舞蹈病；与年龄相关的疾病；和黄斑变性。
19.下式的化合物，或其氢醌形式：
其中，
以虚线表示的键是双键或单键；
R1、R2和R3相互独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和m是从0至12(包括端点)的整数，其中每一个单元能够是相同的或不同的，
条件是该化合物不是α-生育三烯酚醌、β-生育三烯酚醌、γ-生育三烯酚醌、δ-生育三烯酚醌、2-[(6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E)-3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-十甲基-6,10,14,18,22,26,30,34,38-四十碳九烯-1-基]-5,6-二甲氧基-3-甲基-2,5-环己二烯-1,4-二酮、2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27-七甲基-6,10,14,18,22,26-二十八碳六烯基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-p-苯醌或其同位素体、2-(3-羟基-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮、或5-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6,10-二烯-1-基)-2,3-二甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮，或其相应的氢醌形式；
或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。
20.根据权利要求19的化合物，其中m是0-4的整数(包括端点)。
21.根据权利要求19的化合物，其中m是0。
22.根据权利要求19的化合物，其中m是1。
23.根据权利要求19的化合物，其中R1、R2和R3相互独立地是(C1-C6)烷基。
24.下式的化合物，或其氢醌形式：
其中，
在每一种情况下以虚线表示的键是双键或单键；条件是至少1个键是双键；
R1、R2和R3相互独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和
m是从0至12(包括端点)的整数，其中每一个单元能够是相同的或不同的，
或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。
25.根据权利要求24的化合物，其中m是0-4的整数(包括端点)。
26.根据权利要求24的化合物，其中m是0。
27.根据权利要求24的化合物，其中m是1。
28.根据权利要求24的化合物，其中R1、R2和R3相互独立地是(C1-C6)烷基。
29.化合物，其选自以下：
2-(3-羟基-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6,10-二烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6-烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-6,10,14-三烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-6-烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
5-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-6,10,14-三烯-1-基)-2,3-二甲氧基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2,3-二乙基-5-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-6,10,14-三烯-1-基)-6-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-6,10,14-三烯-1-基)-5,6-二异丙基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
5-(3-羟基-3,7,11,15,19,23-六甲基二十四碳-6,10,14,18,22-五烯-1-基)-2,3-二甲氧基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23-六甲基二十四碳-6,10,14,18,22-五烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23-六甲基二十四碳-6-烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23-六甲基二十四碳-6,10,14,18,22-五烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
5-(3-羟基-3,7,11,15,19,23-六甲基二十四碳-6,10,14,18,22-五烯-1-基)-2,3-二甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35-九甲基三十六碳-6,10,14,18,22,26,30,34-八烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35-九甲基三十六碳-6,10,14,18,22,26,30,34-八烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
5-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35-九甲基三十六碳-6,10,14,18,22,26,30,34-八烯-1-基)-2,3-二甲氧基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35-九甲基三十六碳-6,10-二烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15,19,23,27,31,35-九甲基三十六碳-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
2-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-14-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；和
2-(3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳-15-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
及其氢醌形式；
或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。
30.根据权利要求19-29任一项的化合物，其中所述化合物是醌。
31.根据权利要求29的化合物，包括2-(3-羟基-3,7,11-三甲基十二碳-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；或其任意的立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、晶体形式、非晶形式、水合物或溶剂化物。
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