CN105111271B - 一种熊果酸-阿司匹林偶联物及其在制备预防肿瘤转移药物中的应用 - Google Patents
一种熊果酸-阿司匹林偶联物及其在制备预防肿瘤转移药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种如式(I)所示的熊果酸‑阿司匹林偶联物及其在制备预防和***转移药物中的应用。通过体外实验表明,本发明涉及的熊果酸‑阿司匹林偶联物对肿瘤细胞的粘附、迁移、侵袭等具有显著的抑制作用。体内动物实验表明,其可有效减少小鼠4T1乳腺癌的实验性肺转移,显示其具有较好的抗肿瘤转移作用。本发明的熊果酸‑阿司匹林偶联物可应用于肿瘤转移的预防药物中,为开发肿瘤转移的新生药物,预防恶性肿瘤的术后再转移提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种熊果酸-阿司匹林偶联物及其应用,具体说是一种熊果酸-阿司匹林偶联物及其在制备预防和***转移药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一,肿瘤患者死亡原因大多为恶性肿瘤晚期转移所致。肿瘤转移(Cancer metastasis)是指肿瘤细胞从原发瘤游离,向周围组织浸润、侵袭进入循环***并随之在体内转移,并且与内皮细胞粘附浸润形成转移瘤等过程。肿瘤转移是肿瘤难以治愈和复发的主要原因之一,也是导致肿瘤患者死亡的关键因素。临床诊断结果显示,约60%以上的初诊肿瘤患者已经发生转移,其5年生存率不到20%。目前,只有极少数的肿瘤转移患者能够通过手术进行有效治疗,而其他临床治疗方式效果非常有限。因此,肿瘤转移的防治面临着非常严峻的挑战,如何阻断肿瘤的浸润转移是提高肿瘤治疗水平及治愈肿瘤的关键。
目前临床使用抗肿瘤药物绝大数为化疗药物,这些药物能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上,抑制或杀死肿瘤细胞。化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时,又杀伤正常组织的细胞,尤其是杀伤人体中生长发育旺盛的血液、淋巴组织细胞等,而这些细胞与组织是人体重要的免疫防御***,破坏了人体的免疫***,癌症就可能迅速发展,造成严重后果。化疗药物大多缺乏选择性,体内分布广泛,易引发毒副作用,导致患者不能耐受,降低药物疗效。因此,近年来人们一直致力于新型抗肿瘤药物的研究,其中有效抑制肿瘤细胞转移的药物是一个新的药物开发方向。
熊果酸(Ursolic Acid,简称UA),又名乌索酸、是一种天然来源α-香树脂醇型五环三萜类化合物。据不完全统计,在自然界中的34科108种植物中都能够分离得到UA,其主要分布在女贞子、山楂、车前草、连翘等药用的植物中。UA具有广泛的药理学活性,如抗癌、保肝、抗炎、抗病毒、抗氧化等。如今,UA正以其显著高效低毒的特点及多样化的抗癌作用机制日益受到人们重视。另一方面,UA具有较好的保肝抗炎功效,并可增强机体免疫功能。从而能够克服常规化疗药物毒性大、安全系数低的局限,在治疗的同时副作用小、毒性低。近年来国内外对UA的抗肿瘤研究日趋深入,并发现其在肿瘤预防、治疗以及防止晚期复发转移等方面有着独特的优势及潜在的应用前景。
阿司匹林(Aspirin,简称ASP)作为解热镇痛消炎药,预防肿瘤转移药的效果已得到充分证明,炎症对于肿瘤的生长、转移都有明显的促进作用,同时会降低人的自身免疫力。某些炎症因子还会促进血管生成,阿司匹林则可以通过降低炎症反应而抑制肿瘤转移。同时其还可以抑制COX-2酶的活性,而COX-2酶具有促进血管生成,使肿瘤细胞凋亡和增殖的平衡被打破,促进肿瘤细胞对基底膜的侵袭和浸润,并同时降低患者的免疫力。在新发表的《柳叶刀》文章中再次提及了肿瘤转移和血小板的关系,并表明血小板在肿瘤细胞处的凝聚会使血液中循环肿瘤细胞避免被机体的免疫细胞消灭,同时诱导肿瘤细胞变得更具侵袭性。阿司匹林具有抑制血小板聚集的作用,对于抑制肿瘤转移也有一定的疗效。因此阿司匹林作为传统的COX-2酶的抑制剂和抗血小板聚集药物能够有效的降低其活性而达到良好的预防肿瘤转移的效果。
发明内容
针对上述情况,为解决现有技术之缺陷,本发明之目的就是提供一种具有预防肿瘤转移活性的化合物,通过将具有抗肿瘤转移作用的临床应用药物阿司匹林与高效低毒的抗肿瘤天然产物熊果酸进行共价偶联,考察其联合增效作用,可望获得较为安全可靠的抑制肿瘤细胞转移的新型防治肿瘤转移候选药物。
本发明涉及一种如式(I)所示的熊果酸-阿司匹林偶联物(之后简写为ASP-UA)及其在制备预防和***转移药物中的应用。
该偶联物的制备方法如下:
室温下,将乙酰水杨酸(阿司匹林)溶于干燥的二氯甲烷,加入草酰氯,搅拌10h,减压蒸除气体和溶剂。重新加入二氯甲烷,溶液通过恒压漏斗向溶有熊果酸和DMAP的吡啶:二氯甲烷(1v/1v)混合溶液中滴加,滴加完成后继续搅拌8-10h。反应完全后,减压蒸除二氯甲烷。向反应瓶中加入水析出产物,抽滤,并用水洗滤饼至中性,真空干燥,柱层析得该偶联物。
上述熊果酸-阿司匹林偶联物在抗肿瘤转移的应用中,所述肿瘤包括但不限于乳腺癌。
上述应用中,该偶联物在预防肿瘤转移药物中的含量大于等于50%。
上述应用中,该偶联物可与药学上可接受的载体共同制成各种剂型:散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、粉针、乳剂、脂质体、混悬剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、气溶胶、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、栓剂、滴剂或滴丸剂,在治疗上也可通过各种给药方式实现:口服给药、注射给药、呼吸道给药、皮肤给药、粘膜给药、腔道给药等。
本发明的有益效果:
(1).偶联物在低浓度范围内对肿瘤细胞毒性较小,是一种潜在的高效低毒的抗肿瘤转移药。
(2).偶联物能抑制肿瘤细胞与细胞外基质的粘附。
(3).偶联物能抑制肿瘤细胞的运动迁移能力。
(4).偶联物能抑制肿瘤细胞的侵袭能力。
(5).偶联物能抑制肿瘤细胞表面粘附分子的表达。
(6).偶联物能防治乳腺癌发生肺部转移。
附图说明
图1偶联物ASP-UA的红外表征图谱;
图2药物对乳腺癌细胞MCF-7的增殖抑制作用;
图3药物干预乳腺癌细胞MCF-7与FN细胞基质胶的粘附能力;
图4药物对乳腺癌细胞MCF-7侵袭能力的影响;
图5A和图5B药物对乳腺癌细胞MCF-7表面粘附因子CD44表达的影响;
图6药物抑制小鼠4T1乳腺癌的实验性肺转移。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解,下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明,但是本发明不仅限于此。
实施例1
室温下,0.5g乙酰水杨酸(阿司匹林)溶于20mL干燥的二氯甲烷,加入2mL草酰氯,磁力搅拌10h,减压蒸除气体和溶剂。重新向反应瓶中加入20mL二氯甲烷,通过恒压漏斗向溶有1.27g熊果酸和0.1eq DMAP的20mL 1v/1v吡啶:二氯甲烷混合溶液中滴加,滴加完成后继续搅拌8-10h。反应完全后,减压蒸除二氯甲烷。向反应瓶中加入100mL水析出产物,抽滤,用500mL水洗滤饼至中性,真空干燥,柱层析得ASP-UA.
性状:白色粉末;产率:70.51%;产物表征数据如下:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),7.93(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.01(t,J=6.5Hz,1H),6.94(t,J=7.6Hz,1H),5.37–5.22(m,1H),4.59–4.44(m,1H),2.33(d,J=4.3Hz,1H),2.29(s,1H),2.22(d,J=11.3Hz,1H),2.03(dd,J=13.4,4.3Hz,1H),1.91(ddd,J=18.0,11.2,4.0Hz,3H),1.80–1.61(m,6H),1.50(ddd,J=20.6,12.6,5.9Hz,4H),1.43–1.30(m,4H),1.17–1.06(m,5H),1.03(dd,J=10.4,7.4Hz,1H),1.00–0.94(m,6H),0.86(ddd,J=27.8,20.2,13.5Hz,13H).
HRMS:理论值:641.3813m/z实际值:641.3820m/z Diff:-1.21ppm
红外表征结果见图1。
实施例2
将处于对数生长期的小鼠乳腺癌细胞MCF-7消化后,细胞密度调整为1×105个/mL,接种于96孔板,每孔100μl,置37℃,5%CO2培养箱中培养24h;移去旧的培养基,加入受试药物用培养基将受试药物存储液稀释,设定不同的浓度,每孔100μl,另设空白对照组,每组设5个复孔。药物作用24h后,吸弃含药培养基,于每孔中加入无血.无酚红1640培养基100μl,再加入0.5mg/ml MTT的溶液100μl,继续孵育4h后,终止培养;小心吸弃96孔板孔内上清液,每孔加入100μl DSMO,振荡10min,于570nm波长处在酶标仪上测定各孔光吸收值(OD值),计算细胞成活率(%)=(用药组平均OD值/空白对照组平均OD值)×100%。用GraphPadPrism软件进行数据处理。
MTT结果显示如图2所示,当药物浓度在30-80μM的范围时,UA和偶联物ASP-UA对乳腺癌细胞具有显著的增殖抑制作用,且药物杀伤具有剂量依赖性,其中ASP-UA偶联物对乳腺癌细胞MCF-7的IC50在70μM左右,UA的保持在30-40μM之间,而对照药物阿司匹林(ASP)在该浓度范围内(0-100μM)对该肿瘤细胞基本没有杀伤作用。此外,所有的药物在低浓度范围内(0-20μM)对MCF-7肿瘤细胞的杀伤力都保持在20%以内。考虑到偶联物ASP-UA在低浓度范围内(0-20μM)兼具安全低毒的特点,因此可将其作为肿瘤转移的预防性药物进行开发利用。因此我们选取0-20μM浓度范围的化合物进行后续的体外粘附、转移等实验研究,可排除因药物本身抑制肿瘤的增殖作用引起实验结果产生的干扰。
实施例3
将保存于-20℃的纤粘蛋白FN(fibronectin)静置于37℃水浴至完全融解,用无血清培养液,配置成为浓度为10μg/ml的FN工作液。使用100μL/孔FN工作液完全覆盖于96孔板,室温放置过夜,轻轻吸去液体。取对数生长期MCF-7细胞,制成单细胞悬液,细胞浓度为5×105/ml,与不同浓度的药物(0、5、10、15、20μM)混合,接种于FN包被的96孔板中。37℃,5%CO2孵育2h后,PBS轻洗3遍,控干后加入MTT的培养液100μl,继续孵育4h,弃上清,加入100μlDMSO,溶解后使用酶联检测仪检测570nm处的OD值。粘附抑制率(%)=(1-用药组平均OD值/空白对照组平均OD值)×100%。
结果显示三者均能明显抑制乳腺癌细胞MCF-7对FN胶的粘附能力,抑制率10.48%-47.63%,具有剂量依赖性,同时偶联物相对于母体熊果酸和阿司匹林具有更高的抑制率,结果见图3。
实施例4
选取对数生长期的MCF-7细胞,经胰蛋白酶消化后,调整细胞浓度为2×105/ml,以2ml/孔接种于6孔板中,置于37℃,5%CO2的培养箱中培养12h,细胞单层铺满孔板时;划“一”字形划痕,PBS轻洗3遍,分别加入空白培养基和UA(20μM)、ASP(1mM)、ASP-UA(10μM)和ASP-UA(20μM)并拍照,培养12h和24h后,同一部位再次拍照,测定迁移距离。实验重复三次计算细胞迁移率=[(用药组0h平均距离—用药组12h/24h平均距离)/(对照组0h平均距离—对照组12h/24h平均距离)×100%]。
单药和偶联物对乳腺癌细胞MCF-7作用后的迁移抑制率检测,结果表明:与对照组相比,20μM的UA在作用12h后对乳腺癌细胞的迁移抑制率为14.63%(p<0.05),而ASP-UA的抑制率为29.12%(p<0.05)。随着作用时间的增加,MCF-7细胞的迁移率显著降低;20μM的UA对乳腺癌细胞MCF-7作用24h后,细胞的迁移抑制率仅为19.56%,而同浓度偶联物的抑制率则高达34.67%(p<0.01)。见表1。
表1药物对乳腺癌细胞MCF-7迁移率的影响
迁移率(%,12h) | 迁移率(%,24h) | |
Control | 100 | 100 |
UA(20μM) | 85.37±0.47* | 80.44±1.01* |
ASP(1mM) | 92.65±1.41 | 90.37±1.19* |
ASP-UA(10μM) | 78.61±1.11* | 70.21±2.51** |
ASP-UA(20μM) | 70.88±0.77** | 65.33±2.34** |
(平均值±标准偏差,n=3,同对照组相比,*p<0.05,**p<0.01)
实施例5
用100μL Matrigel胶覆盖3D侵袭小室上室,在超净台中用紫外线照射2h,使Matrigel胶充分聚合。用0.25%胰蛋白酶消化乳腺癌MCF-7细胞,UA(20μM)、ASP(1mM)和ASP-UA(20μM)作用24h,对照组加入等量0.1%DMSO的培养基,调整浓度至4×105个/mL,每组分别吸200μL接种于上室,小室置于24孔板内,下室加含20%小牛血清RPMI-1640培养24h。取出小室,棉签擦掉上室的Matrigel胶和细胞,甲醇固定膜10min,结晶紫染色,高倍镜下随机计数6个视野中的细胞数,以细胞数代表肿瘤细胞的侵袭能力。
实验结果(图4)显示,三者对乳腺癌细胞MCF-7的抑制侵袭效果明显,在同一浓度的条件下,ASP-UA药物组穿过小室的细胞明显少于UA组。通过细胞计数,统计结果显示20μM的UA对侵袭的抑制率约为13.54%,1mM的ASP对应的抑制率约为9.7%,20μM的ASP-UA抑制效率则高达50.32%,相对于对照组和母体药物组均有显著性差异(p<0.01)。
实施例6
选取对数生长期的人乳腺癌MCF-7细胞,经胰蛋白酶消化后,调整细胞浓度为1.5×105/ml,以2ml/孔接种于6孔板中,置于37℃,5%CO2的培养箱中培养24h;配制所需浓度的UA
(20μM)、ASP(1mM)和ASP-UA(10、20μM),吸弃旧培养基,于每孔2.0ml含药培养基加入到孔板内,设置空白对照组,培养箱内继续孵育24h。
24h后消化收集细胞悬液,1000g离心5min,小心吸除上清,加入约1ml冰浴预冷的PBS,重悬细胞;加药组加入CD44【HCAM(homing cell adhesion molecule)】-APC,对照组加入相应的同型对照,4℃孵育30min后,流式细胞仪相应激发波长处检测MCF-7细胞表面粘附因子CD44表达的情况。每个样品测定1万个细胞,利用软件分析细胞的平均荧光强度。
流式细胞仪检测显示,人乳腺癌MCF-7细胞表面CD44分子具有高表达性,阳性率为89.6%。与对照组相比,不同浓度ASP-UA(10-20μM)作用于乳腺癌MCF-7细胞24h后,MCF-7细胞表面CD44的表达量均有下降,且呈剂量依赖性。20μM的ASP-UA作用24h后,MCF-7细胞表面CD44的表达量仅为38.07%(P<0.01);而相同浓度UA作用24小时后,MCF-7细胞表面CD44的表达量仍为87.17%(P<0.05),1mM的ASP对应的表达量也高达85.35%。20μM的ASP-UA对MCF-7细胞表面CD44表达的抑制作用是UA和ASP相应浓度的2倍多。如图5A、B所示。
实施例6
采用饲养一周左右时间的BALB/C雌性小鼠(6-8周),将4T1小鼠乳腺癌细胞悬液(4*105/200μL PBS)经尾静脉注射到小鼠体内。第二天将小鼠随机分成四组(n=7),对照组(生理盐水)、UA(80mg/Kg)组、ASP(40mg/Kg)组、ASP-UA(20mg/Kg)组。按组别剂量持续灌胃给药四个星期,至28天左右处死小鼠,解离出肺,苦味酸固定染色,通过对转移节点的计数定量分析肿瘤转移负荷。应用SPSS Statistics Version 12.0进行统计分析。
结果(图6)显示,相对于对照组,各用药组对4T1小鼠乳腺癌的实验性肺转移都具有一定程度的抑制作用。在80mg/kg的UA和40mg/kg的ASP药物作用下,肺转移的结节数有所下降,通过对转移节点的计数和统计分析,抑制率约为12.3%和16.19%。而ASP-UA在低浓度的药物作用浓度(20mg/kg)下,转移抑制效果明显,统计分析结果显示抑制率高达30.12%,同母体药物相比有显著性差异(p<0.05)。
Claims (2)
1.如式(I)所示的熊果酸-阿司匹林偶联物:
2.如权利要求1所述的熊果酸-阿司匹林偶联物在制备预防和***转移药物中的应用。
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