CN105102626B - 葡萄糖异构化的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种通过将葡萄糖还原成山梨糖醇并继而氧化成果糖对葡萄糖进行异构化的方法，其特征在于葡萄糖和果糖的混合物被用作起始材料，在所述方法中氧化还原辅酶因子NAD+/NADH和NADP+/NADPH在一锅反应中再生，其中所述两个氧化还原辅酶因子中的一个得到的是其还原形式，另一个氧化还原辅酶因子得到的是其氧化形式，因为在相同的反应批次中发生至少两个额外的酶催化氧化还原反应(产品形成反应)，其中a)在将所述还原型辅酶因子转化回其原来的氧化形式的再生反应中，氧气或通式R1C(O)COOH的化合物被还原，以及b)在将所述氧化型辅酶因子转化回其原来的还原形式的再生反应中，通式R2CH(OH)R3的化合物被氧化，其中R1、R2和R3在化合物中具有不同的含义。此外，公开了由此产生的果糖在制备呋喃衍生物的方法中的用途。

Description

葡萄糖异构化的方法
技术领域
本发明涉及葡萄糖异构化的方法及在果糖和葡萄糖的混合物中富集果糖的方法。
背景技术
D-葡萄糖在多种生物聚合物在中大量存在，该生物聚合物是再生原材料的一部分。其示例为淀粉(如玉米淀粉)或纤维素(木质纤维素生物质的纤维素)。
将D-葡萄糖转化为D-果糖的常见可能性是通过采用适当的D-葡萄糖异构酶(如D-木糖异构酶)进行的，该D-葡萄糖异构酶接受D-葡萄糖作为底物。这样的方法已经知晓很长一段时间(如从US2950228)且仍然适合工业使用，例如在US3616221或US386830中所描述的。
该方法所伴随的一个问题是通常最多大约42％的D-葡萄糖能够被转化为D-果糖。D-果糖对D-葡萄糖的进一步富集只有通过分离方法才可实现。因此一种可能性是采用色谱法，如描述在US5221478中的示例。食品行业通常只追求部分富集D-果糖。特别地，用于生产相对较纯到高纯度D-果糖的色谱法是相当费力的。
除了使用异构酶之外，文献还描述了对碳水化合物进行酶促氧化还原反应。
例如，DE69839381描述了用于将D-山梨醇转化成L-山梨醇且可用于产生抗坏血酸生的山梨醇脱氢酶。
DE10247147描述了一种通过采用D-甘露糖醇-2-脱氢酶将D-果糖还原成D-甘露糖醇的方法。
US4467033描述了将L-山梨醇酶促氧化成L-果糖。
将D-木糖还原成木糖醇的示例为，例如US20060035353或Woodyer R.等人.,在FEBS J.,2005,272卷,3816-3827页中所描述的内容。
已经表明，可以采用适当的木糖还原酶将D-葡萄糖还原为D-山梨醇(如Wang X.等人.,Biotechnol.Lett.,2007,29卷,1409-1412页)。
糖氧化还原酶(如山梨糖醇脱氢酶)还用于诊断目的(如DE60006330)。
这些方法是单独的氧化还原反应，其中发生还原反应或发生氧化反应以形成每个产物。在工业过程中，酶催化氧化还原反应，例如用于产生手性醇、α-氨基酸和α-羟基酸。目前已知的工业过程通常采用用于产品合成的氧化还原酶，以及任选地另一种用于再生辅酶因子的酶。与此形成对比的方法是在产物形成过程中涉及的两个以上酶促氧化还原反应以及辅酶因子再生所必需的任何酶促反应是在一个反应批次中进行的(同时或相继)，无需分离任何中间物。近来，这种酶促级联反应-这里被称为一锅反应-已经吸引了大量关注，因为它们能有效降低操作成本、操作时间和对环境的影响。此外，氧化还原的酶促级联反应允许利用经典化学方法不易实施转化的发生。
描述了一种尝试，其中以前手性酮作为中间体并利用一锅体系实现了仲醇的外消旋体的去消旋化(J.Am.Chem.Soc.,2008,130卷,13969-13972页)。通过两个具有不同的辅酶因子特异性的醇脱氢酶(S-和R-特性)实现了仲醇的去消旋化。这种方法的缺点是所使用的底物具有非常低浓度0.2-0.5％，不适于工业用途。
在WO 2009/121785描述了另一个一锅体系，其中光学活性仲醇的立体异构体被氧化成酮，然后被还原成相应的旋光对映体，且其中使用了两种具有相反的立体选择性和不同的辅酶因子特异性的醇脱氢酶。辅酶因子利用所谓的“杂交转化体系”只采用一个额外的酶进行再生。为了再生辅酶因子，使用了不同的酶，如甲酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸脱氢酶。这种方法的缺点是所用底物的低浓度。
相比之下，知晓许多个体酶促氧化还原反应。生产手性羟基化合物的示例性应用是基于相应的前手性酮化合物。在这种方法中，通过额外的酶对辅酶因子进行再生。所有这些方法的共同点是它们代表孤立的还原反应并再生NAD(P)H(参见如EP1152054)。
酶法生产手性化合物、富集的对映体化合物、有机化合物(例如醇类或氨基酸类)的其他示例已被描述(Organic Letters,2003,5卷,3649-3650页；US7163815；Biochem.Eng.J.,2008,39(2)卷,319-327页；EP1285962)。在这些体系中，来自于短乳杆菌或旧金山乳酸菌的NAD(P)H-依赖性氧化酶被用作辅酶因子再生酶。这些尝试也代表用于形成产品的个体反应。
如上所述的单独进行的氧化反应或还原反应缺乏一锅反应的优势，如通过减少时间和材料的效率。
例如，根据在US4895601或US504708中所描述的方法从水溶液中分离果糖是有可能的。
至今已知的所有方法具有不同的缺点，例如底物的初始浓度较低，总收益率较低。
发明内容
令人惊奇的是，现在已经发现了在葡萄糖向果糖的异构化过程中实现更好富集果糖的可能性。
一方面，本发明提供了一种通过将葡萄糖还原成山梨糖醇并继而氧化成果糖而对葡萄糖进行异构化的方法，其特征在于葡萄糖和果糖的混合物被用作起始材料，在所述方法中氧化还原辅酶因子NAD+/NADH和NADP+/NADPH在一锅反应中再生，其中所述两个氧化还原辅酶因子中的一个得到的是其还原形式，另一个氧化还原辅酶因子得到的是其氧化形式，因为在相同的反应批次中发生至少两个额外的酶催化的氧化还原反应(产品形成反应)，其中
a)在将所述还原型辅酶因子转化回其原来的氧化形式的再生反应中，氧气或通式I的化合物被还原，
其中R1是直链或支链的(C1-4)-烷基基团或(C1-4)-羧烷基基团，以及
b)在将所述氧化型辅酶因子转化回其原来的还原形式的再生反应中，(C4-8)环烷醇或通式II的化合物被氧化，
其中R2和R3各自独立地选自由氢、直链或支链的(C1-6)烷基、直链或支链并含有一个到三个双键的(C2-6)烯基，芳基、特别是(C6-12)芳基)，羧基或(C1-4)羧烷基，特别是环烷基、如(C3-8)环烷基组成的组。
根据本发明提供的方法在本文中也被称作“根据本发明的方法”或“本发明的方法”。
另一方面，本发明提供了一种根据本发明的方法，其中a)中通式I的化合物被还原，其中R1是取代或未取代的(C1-4)烷基基团，以及b)中通式II的化合物被氧化，其中R2和R3独立地选自由氢，直链或支链的(C1-6)烷基，直链或支链并任选地含有多达三个双键的(C2-6)烯基环烷基、特别是(C3-8)环烷基，芳基、特别是(C6-12)芳基，(C1-4)羧烷基组成的组，如果化合物I是丙酮酸盐，任选地R2和R3还为羧基。
另一方面，在根据本发明的一种方法中，R2和R3独立地选自由氢、直链或支链的(C1-6)烷基、直链或支链并含有一个到三个双键的(C2-6)烯基、芳基(特别是(C6-12)芳基)、羧基或(C1-4)羧烷基组成的组。在一个具体的方面，根据本发明的反应按照以下反应方案1进行：
反应方案1
与现有技术状态相比，根据本发明的方法表现出将化合物酶促氧化或还原的方法的显著改进，因为该方法允许在一个反应批次中进行所述必要的氧化反应和还原反应以及所述相应的辅酶因子再生的反应，并同时允许使用比根据现有技术显著较高的底物浓度。
在根据本发明的方法中，使用了所述辅酶因子NADH和NADPH，在此，NAD+代表烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化形式及NADH代表烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原形式，而NADP+代表烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的氧化形式及NADPH代表烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的还原形式。
在本文中，术语“氧化反应”和“还原反应”代表那些不属于辅因子再生的一部分且不涉及在根据本发明的方法中形成产品的酶催化氧化还原反应。“氧化反应”和“还原反应”共同地被称为“产品形成反应”。在根据本发明的方法中的所述产品形成反应的每个反应包括至少一个氧化反应和至少一个还原反应。
如果NAD+用作所述氧化反应的辅酶因子，那么NADPH是所述还原反应的辅酶因子。如果NADP+用作所述氧化反应的辅酶因子，那么NADH是所述还原反应的辅酶因子。
在根据本发明的方法中，氧化反应和还原反应可以在相同反应批次中并行进行或不并行发生，即相继发生。
在本文中，底物指的是那些用来以形成产物为目标的化合物。在本文中，共底物指的是那些在辅酶因子再生过程中被转化的化合物。
在根据本发明的方法中，使用几种底物(即葡萄糖和山梨糖醇)。在此，在相同的底物(分子骨架)上发生还原反应和/或氧化反应。另外，在根据本发明的方法中，在分子骨架的不同位置的两个不同官能基团上发生还原反应和氧化反应。
在本文中，“一锅反应”指的是一种方法，在该方法中，在一个反应批次中发生涉及产品形成和用于辅酶因子再生的两个酶促体系的两个以上氧化还原反应，而不需要分离中间体中间体。
本文中提及的酸或酸性盐包括没有说明的相应的其他术语。同样，在本文中提及的酸包括所有由此派生的酯类。另外，(部分地)带有保护基团的化合物包括在提及的潜在物质中。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的方法的特征在于氧化反应和还原反应并行发生。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在同一分子骨架上发生氧化反应和还原反应。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的方法的特征在于(仲醇)2-丙醇(异丙醇，IPA)(共底物)被用作式II的化合物，该化合物通过乙醇脱氢酶被氧化成丙酮，这意味着在将所述氧化型辅酶因子NAD(P)+转化回其原来的还原形式NAD(P)H的所述再生反应中，2-丙醇通过乙醇脱氢酶被氧化成丙酮。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在将所述还原型辅酶因子NAD(P)H转化回其原来的氧化形式NAD(P)+的所述再生反应中，氧气通过NADH氧化酶被还原成水。
根据本发明的方法优选地在水体系中进行。在一个具体的实施方案中，根据本发明的方法的特征在于果糖作为底物在所述反应批次中的浓度为至少5％(重量/体积)以上，优选地为7％(重量/体积)以上，最优选地为为9％(重量/体积)以上，例如5％(重量/体积)到20％(重量/体积)，如5％(重量/体积)到15％(重量/体积)，例如5％(重量/体积)到12％(重量/体积)，如5％(重量/体积)到10％(重量/体积)。
在一个具体的实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在所述产品形成反应中，取得的总转化率≥70％，特别地≥90％。
在根据本发明的方法中，可以向所述水体系中加入缓冲液，适合的缓冲液为例如pH值为5-10，优选地为6-9的磷酸钾、盐酸三羟甲基氨基甲烷(Tris HCl)和甘氨酸。可以向所述体系中加入额外的或可选的离子(如Mg2+、)以稳定所述酶，或向所述体系中加入其他添加剂，如甘油。在根据本发明的方法中，所述辅酶因子NAD(P)+和NAD(P)H的添加浓度通常在0.001mM和10mM范围之间，优选地在0.01mM和1mM范围之间。
根据所使用的所述酶，根据本发明所述的方法可以在10℃到70℃的温度下进行，优选地在20℃到45℃的温度下进行。
在根据本发明的方法中，酶可以用作任选地以细胞裂解物的形式，任选地用作重组过表达蛋白(例如，用作大肠杆菌中重组过表达的蛋白质)，其中所述相应的细胞裂解物优选地可以不需要进一步纯化而被使用。根据所生产的酶，其它微生物也可用于表达，例如本领域技术人员已知的微生物。各微生物的组成部分可以在根据本发明的方法中被分离也可以在反应被使用(如全细胞生物催化剂)。也可以使用已经具有充分的酶活性而无需重组DNA技术的微生物的培养上清液或裂解物。在根据本发明的方法中，酶和氧化还原辅酶因子可以以可溶形式或固定到固体上使用。在此，酶单位1U对应于每分钟转化1微摩尔底物所需的酶的量。
在根据本发明的方法中，酶优选地用作大肠杆菌中重组过表达的蛋白质。其中更优选地，所述相应的细胞裂解物不需进一步纯化而被使用。
可能的酶尤其是那些将葡萄糖还原成山梨糖醇的酶，那些将山梨糖醇还原成果糖的酶以及那些能够还原NADH或NADPH或能够氧化NAD+或NADP+的酶。
能够将葡萄糖转化成山梨糖醇的酶包括：例如，醛糖还原酶，如木糖还原酶。适当的木糖还原酶可以，例如，从热带念珠菌中获得。
能够将山梨糖醇转化成果糖的酶包括：例如，山梨糖醇脱氢酶。适当的山梨糖醇脱氢酶可以，例如，从羊肝、枯草芽孢杆菌或苹果中获得。
醛糖还原酶将所述氧化还原辅酶因子NAD(P)H氧化成NAD(P)+的同时伴随果糖的还原。山梨糖醇脱氢酶将所述氧化还原辅酶因子NAD(P)+还原成NAD(P)H的同时伴随山梨糖醇的氧化。
为了再生所述氧化还原辅酶因子NAD(P)H和NAD(P)+脱氢酶，可以使用如乙醇脱氢酶、乳酸脱氢酶或氧化酶类，特别是NAD(P)H氧化酶。
适当的乙醇脱氢酶可以，例如，从克菲尔乳杆菌中获得。适当的乳酸脱氢酶可以，例如，从家兔中获得。适当的的NADH氧化酶可以，例如，从肠膜明串珠菌、变形链球菌、氨基戊酸梭菌中获得。
在根据本发明的方法中的起始材料是葡萄糖和果糖的混合物，优选地为D-葡萄糖和D-果糖的化合物。这样的混合物可以以不同的方式产生。
例如，葡萄糖可以用作起始材料且被部分异构化为果糖。可以用已知的方法实现异构化，例如采用离子交换树脂作为均相酸催化剂实现，或如借助例如固定化异构酶(如葡萄糖异构酶)，例如来源于鼠灰链霉菌的木糖异构酶的酶促实现。
优选地，利用固定化葡萄糖异构酶从果糖中产生葡萄糖和果糖的混合物。
葡萄糖异构化是平衡反应，其中在酶促反应期间，葡萄糖和果糖间的化学平衡是温度依赖性的。到目前为止，在文献中发现的最大值(与物料来源有关)为混合物中55％-58.9％的果糖。然而，由于较低的酶量和较短的反应时间，优化出的技术方法目前使用的值大约为42％。到目前为止更高的值只有通过更高的温度才有可能实现。然而，已经描述了90％丙酮中的异构化。在此，可以实现高达60％的果糖转化。但是因此所需的酶在这些条件下并不非常稳定。
与此相反，根据本发明的用于将果糖经山梨糖醇转化为葡萄糖的所述两个氧化还原反应已经通过适当的辅酶因子循环体系向产品方向进行了很远。
在根据本发明的方法中，所述起始混合物优选地为这样一种混合物，在该混合物中果糖部分占据高达55重量％，例如10重量％-55重量％，诸如20重量％-50重量％，如23重量％-45重量％，诸如如25重量％-43重量％。
已经表明，在根据本发明的方法的阶段a)，即葡萄糖向山梨糖醇的转化，至少80％(如至少90％，特别地至少95％)的葡萄糖可以被还原成山梨糖醇。例如可以转化存在于起始材料中80％-99.99％，诸如90％-99.95％，如95％-99.9％的葡萄糖。
另外，已经表明，在实施根据本发明的方法的阶段b)实现之后，即山梨糖醇向果糖转化之后，总果糖比例可以达到混合物中所有糖类的至少70％、80％、90％、95％或甚至高达99.9％，例如总果糖比例可以达到混合物中所有糖类的60％-99.99％，如70％-99.95％，诸如80％-99.9％，90％-99.8％，甚至95％-99.5％。另外，从根据本发明的方法的阶段b)获得的混合物中的果糖为，例如，已经富集到60％，可以在根据本发明的方法中重复使用。
果糖具有比葡萄糖更高的甜度，且特别是在美国，甜味剂从几乎是纯葡萄糖的玉米淀粉中酶促产生，该甜味剂为葡萄糖和果糖的混合物。该葡萄糖-果糖混合物包括：例如，葡萄糖-果糖糖浆(高-果糖玉米糖浆–HFCs)。例如，玉米糖浆在德国食品中在果糖起始含量为5％的配料中被列为葡萄糖-果糖糖浆且被用作糖浓缩物。如果糖浆含有高于50％的果糖部分，则其相应地被列为“果糖-葡萄糖糖浆”。
通过根据本发明的方法，可以无需繁琐的分离方法而生产出具有期望果糖含量(例如60％以上)的该葡萄糖-果糖糖浆。
另一方面，本发明提供了根据本发明的方法用于生产具有期望果糖含量(特别地60％以上)的果糖-葡萄糖糖浆的用途。
可以根据本发明的阶段a)获得的所述D-果糖，可以例如通过结晶分离。
例如，具有总糖含量中非常高的D-果糖部分的材料是进一步转化成呋喃的适当起始材料。
可以根据适当方法(例如常规方法或如本文中所述的方法)进行根据本发明的阶段B)中将D-果糖转化为呋喃。
根据本发明的方法生产的果糖可以被进一步转化为呋喃衍生物。
在另一方面，本发明提供了一种从葡萄糖和果糖的混合物中获得呋喃衍生物的方法，其特征在于
A)在酶催化法中通过使用和再生氧化还原辅酶因子将葡萄糖和果糖的混合物转化为果糖，其中所述两个氧化还原辅酶因子中的一个得到的是其还原形式，另一个氧化还原辅酶因子得到的是其氧化形式，因为在相同的反应批次中发生至少两个额外的酶催化氧化还原反应，其中在两种以上氧化还原酶的参与下将D-葡萄糖转化为D-果糖，以及
B)将在A)中得到的所述果糖转化为呋喃衍生物。
在本文中，根据本发明提供的一种从葡萄糖和果糖的混合物中获得呋喃衍生物的方法也被称作“根据本发明的呋喃方法”或“本发明的呋喃方法”。
按照常规方法，在根据本发明的呋喃方法中，D-果糖转化成呋喃衍生物可以在催化剂(如酸性催化剂，诸如无机酸、有机酸，如草酸、沸石(氢形式))的存在下，在过渡金属离子、非均相溶解金属磷酸盐、强酸性阳离子交换剂存在的条件下发生。
根据本发明的呋喃方法中的溶剂可以是水或有机溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮；根据本发明的阶段B)中从D-果糖转化为呋喃衍生物优选地在酸性催化剂的存在下和在下式的N-甲基吡咯烷酮(N-甲基-2-吡咯烷酮)的存在下发生
根据本发明的呋喃方法的阶段B)中从D-果糖转化为呋喃衍生物可以以间歇法或连续法进行。在一个优选的实施方案中，根据本发明的阶段B)在微波下加热下进行。
本发明的呋喃方法的具体实施方案的特征在于采用N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)作为反应溶剂或共溶剂，即作为另一种溶剂的添加剂，将D-果糖转化为呋喃衍生物。
在根据本发明的呋喃方法的一个具体实施方案中，阶段B)采用N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)作为(共)溶剂，如作为反应溶或另一种溶剂的添加剂。
根据本发明的呋喃方法中，如果NMP被用作溶剂，则NMP可以用作唯一的溶剂或NMP可以与另一种共溶剂一起使用，其中在使用共溶剂的情况下，可以使用基于总溶剂量的高达70％(体积/体积)，例如高达60％(体积/体积)的NMP浓度。合适的共溶剂为，如水或有机溶剂，如现有技术状态已知的共溶剂，诸如N,N-二甲基亚砜(DMSO)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
根据本发明的阶段B)的呋喃方法中，尽管所述反应在低浓度下也能发生(例如在(大约)1％(重量/体积)的D-果糖浓度下)，使用的D-果糖的量可以高达40％(重量/体积)且通常使用的量为5-20％。最小值是由成本效益而不是用化学方法限定。
根据本发明的呋喃方法的阶段B)中的酸性催化剂通常包括用于将果糖转化为呋喃衍生物的酸性催化剂。优选地，所述催化剂为布忍司特酸。
在此，可以使用均相酸性催化剂(如硫酸或盐酸)或非均相酸性催化剂(如阳离子交换树脂，诸如蒙脱土，优选地为蒙脱土)或离子交换树脂(如优选地为离子交换树脂)。另外，在本发明的方法中可以使用路易斯酸催化剂，如CrCl2,AlCl3,SiO2-MgCl2或SILP(氧化硅负载的离子液体相)催化剂。然而，通常伴随的结果不如上述那些催化剂好。
在另一方面，根据本发明的呋喃方法的特征在于阶段B)中将D-果糖转化为呋喃衍生物的过程中，所用的酸性催化剂为：
-均相酸性催化剂，优选地为硫酸或盐酸，
-非均相酸性催化剂，优选地为离子交换剂，如蒙脱土，诸如蒙脱土或离子交换树脂，诸如优选离子交换树脂
-路易斯酸催化剂，如CrCl2、AlCl3或SiO2-MgCl2，
-SILP催化剂，
优选地为均相或非均相酸性催化剂。
技术人员通过简单的初步试验能够容易的确定阶段B)中所需要的催化剂的量。所述量取决于所用的催化剂的类型。
根据所使用的所述果酸的量给出下述催化剂的量作为示例，特别是NMP用作催化剂的情况：
在大约10％(重量/体积)的D-果糖的浓度下，所述的值是不成问题的，在较高果糖浓度下，需要限制催化剂的量以使果糖仍能溶解在剩余量的溶剂中。
在适宜的温度下进行根据本发明的呋喃方法的阶段B)。特别是在NMP被用作溶剂时，适宜的温度包括100-220℃的温度，优选地包括115-200℃的温度，最优选地包括135-185°的温度。
在NMP用作共溶剂的情况下，整个实验过程中阶段B)的反应在密闭容器(批，微波)中进行而无需主动压力控制。从微波运行时，NMP的最大压力可以假定为2-4巴，这取决于添加剂。如果如将盐酸用作催化剂，发展压上升到15巴。在连续操作中，施加高达40巴的恒定背压以防止溶剂沸腾。施用溶剂或添加剂产生的蒸气压或***相关(泵送)的压力。然而，压力似乎对反应机制不是决定性的。
已经发现在根据本发明的呋喃方法中形成的主要呋喃衍生物是下式的羟甲基糠醛(HMF)
另一方面，根据本发明的呋喃方法的特征在于所述呋喃衍生物为羟甲基糠醛。
本发明的呋喃方法中,“HMF的选择性”被理解为代表被转化为HMF所消耗的D-果糖部分。
本发明的呋喃方法中产生的呋喃衍生物可以直接使用或在进一步的化学反应中被转化为次级产物而使用。例如，羟甲基糠醛可以进一步氧化成下式的2,5-呋喃二碳酸(FDCA)
众所周知，FDCA可以用作生产聚合物(诸如聚乙烯(PEF))的单体，高压聚乙烯(PEF)可以类似于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)使用，例如用于中空体，特别是瓶子，如饮料瓶、化妆品瓶或清洁剂瓶。同时使用来自于可再生来源的乙二醇和由根据本发明的方法生产的HMF得到的FDCA可以获得几乎完全由可再生的原材料组成的PEF。
另一方面，本发明的特征在于产生的呋喃衍生物被进一步转化，如羟甲基糠醛被进一步氧化成2,5-呋喃二碳酸，2,5-呋喃二碳酸可任选地进行聚合反应，如以生产聚合物，诸如高压聚乙烯(PEF)。
具体实施方式
示例1
通过葡萄糖异构酶及和继而的两阶段氧化还原方法由葡萄糖-果糖糖浆生产果糖
将750mg的D-葡萄糖溶解总体积为5mL的50mM的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(25摄氏度下pH＝8，)中。向该混合物中加入250mg来源于鼠灰链霉菌(Sigma-Aldrich,NovozymesSweetzyme )的固定化葡萄糖异构酶，悬浮液在50℃下缓慢震荡6小时。这导致大约33％的葡萄糖转化为果糖。通过离心(5000g，1min)去除葡萄糖异构酶。在一个2mL的玻璃容器中，用10μL的盐酸三羟甲基氨基甲烷(Tris HCl)(0.5M,pH 8.0)、20μL来源于热带念珠菌(在大肠杆菌BL21(DE3)中过度表达，280U/mL)的木糖还原酶、30μL来源于克菲尔乳杆菌(在大肠杆菌BL21(DE3)中过度表达，130U/mL)的乙醇脱氢酶和35μL的2-丙醇处理400μL的离心后获得的溶液。该反应在开放***中进行，其中玻璃容器在40℃下震荡24小时(Eppendorf850rpm)。该开放***使反应产物丙酮蒸发，这驱使反应向形成山梨糖醇进行。进行以下补充添加：4小时后补充添加15μL的2-丙醇，18小时后补充添加25μL的2-丙醇，以及18小时后补充添加50μL的水。仍然存在的葡萄糖的98.5％被转化成山梨糖醇。该混合物包含总共大约71％的山梨糖醇、28％的果糖和1％的葡萄糖。在进一步地的反应步骤中添加60μL来源于肠膜明串珠菌(在大肠杆菌BL21(DE3)中过度表达，350U/mL)的NADH氧化酶和40μL来源于枯草杆菌(在大肠杆菌BL21(DE3)中过度表达，50U/mL)的山梨糖醇脱氢酶。在开放***中再次进行该反应以确保对NADH氧化酶反应的氧气供应。反应容器在25℃下震荡48小时(Eppendorf 850rpm)。得到60％的D-果糖、35.2％的D-山梨糖醇和4.7％的D-葡萄糖的混合物。
示例2
将D-果糖转化为呋喃衍生物材料和方法
在不同的反应条件下进行从D-果糖到HMF的脱水反应，任选如微波辅助加热下的标准间歇法或通过连续流动条件下进行。出人意料的是，经发现与已知体系相比，在微波辅助方法以及在连续流动条件下，NMP在反应中作为溶剂与均相或非均相催化剂的结合使用产生较高的产率。
SiO2-MgCl2的合成
制备SiO2-MgCl2类似于根据Yasuda等人的方案(Yasuda,M.；Nakamura,Y.；Matsumoto,J.；Yokoi,H.Shiragami,T.Bull.Chem.Soc.Jpn.2011,84,416-418)。
SILPs的合成
根据已知的方案(Fu,S.-K.；Liu,S.-T.Synth.Commun.2006,36,2059-2067)采用N-甲基-咪唑制备SILP催化剂。对于固定化，将得到的离子液体与200重量％的硅胶在干燥的氯仿(每10g SiO2 100mL氯仿)中混合并加热至70℃24小时。过滤所得到的固体，用氯仿清洗，并在减压条件下干燥。所得到的硅胶具有大约16重量％的催化剂负载。
间歇反应的一般条件
如果没有另外说明，所有的间歇反应均在4mL的螺旋盖玻璃瓶中进行。在合适的铝块中进行加热以得到所需的温度。
间歇法中的微波反应
间歇法中的微波反应在配备有自动进样器以允许连续反应的Biotage InitiatorSixty实验室微波下进行的。吸收水平设置为最大值，该最大值自动控制最大能量输入在400瓦。
停流微波反应和连续流动微波反应
为优化半连续过程的停流反应在具有升级的 Voyager的发现***中且通过外部压力传感器进行。对于连续法中的反应，使用由提供的配备有GX-27自动进样器以自动采集产物的基于墨盒的反应器***合色棱镜。在此，两个石英砂墨盒(70×4mm)被合并为反应区。
可选地，使用全氟烷氧基烷烃毛细管(PFA毛细管，内径0.8mm，外径1.6mm)，将其围绕可加热铝圆柱体卷绕。通过Shimadzu LC-10AD HPLC泵以需要的流量加入底物。精确体积(柱体积16.0毫升，柱前后的每个死体积1.0毫升)通过利用数字秒表监测纯溶剂的定义流速来确定。
对D-果糖转化为呋喃衍生物反应的分析
对于定量的高效液相色谱(HPLC)分析，用去离子水将反应样品(22μL，如果没有另外说明)稀释到1ml。对于具有不同浓度的反应样品，调整稀释以使最大浓度不超过2mg/mL。向该溶液中加入100μL的3-羟基苯甲醇作为内标物，随后充分混合样品。通过离心(5min,20000G)或过滤(Phenex PTFE,4mm,0.2μm)分离固体残渣。根据RI光谱上相对于内标物的峰面积来进行定量。在Thermo Surveyor Plus***或 Nexera***上通过HPLC对样品进行分析，每一个***都配备有PDA Plus和RI探测器。为了分离，固定相为提供的离子交换柱(Rezex RHM-单糖H+(8％),150×7.8mm,磺化苯乙烯和二乙烯基苯交联矩阵的构建,H+形式)，且洗脱液由水(HPLC级)和0.1％的三氟乙酸(TFA)(HPLC级)组成。柱温恒定保持在85摄氏度，优化运行时间至25分钟。采用内标物通过对RI信号的积分进行产品定量。此外，用PDA记录200nm、254nm和280nm的波长以供进一步的反应分析。
GP1-间歇法中D-果糖的脱水
在反应优化的标准反应中，将100mg的D-果糖(0.56mmol)和所需量的各自催化剂放进玻璃容器中并用1mL新蒸馏的NMP处理。得到的溶液/悬浮液被加热到选定温度并允许所需时间的反应。
GP2-微波间歇法中D-果糖的脱水
在反应优化的标准反应中，将100mg的D-果糖(0.56mmol)和所需量的各自催化剂加入到微波容器(0.5-2.0mL)中。该容器配备有磁力搅拌棒，并加入1mL的NMP。微波的辐射强度通过内部伴随调节算法进行自动设定以达到所需的温度。通过至少6巴的压缩空气鼓风来实现反应容器的快速冷却。
GP3-微波停流法中D-果糖在的脱水
在反应优化的标准反应中，将D-果糖标准溶液(1mL；在NMP中的c＝100mg/mL)和盐酸(100μL；c＝1mol/L)加入到配备有磁力搅拌棒的微波容器中。用弹扣盖密封该容器后，将该溶液加热所需时间以达到所需温度。为了实现尽可能最快的加热，所用能源根据下表1进行设置.
表1
微波及相关温度的功率设置
温度 功率设置 温度 功率设置
100℃ 50W 180℃ 125W
125℃ 65W 200℃ 140W
150℃ 100W 220℃ 160W
通过至少6巴的压缩空气鼓风来实现反应容器的快速冷却
GP4-在基于墨盒的反应***中D-果糖的脱水
在反应优化的标准反应中，将D-果糖标准溶液(1mL；在NMP中的c＝100mg/mL)与盐酸(c＝1mol/L)混合并通过药剂泵注入反应***中。在加热过程中，进行多次初步取样以监测稳定的温度和稳定的流速。反应温度选择为150℃、180℃和200℃，而反应压力被调节为40巴。流速选择在0.2和0.6mL/min之间。反应样品以2.5mL进行取样和分析。
示例3
硫酸作为D-果糖脱水的催化剂的用途
比较了不同的反应温度、反应时间和酸浓度。反应根据“GP1”(示例4)进行。所用的催化剂是100μL的1N硫酸或10μL的浓硫酸。结果总结在表1中。
表1
硫酸作为D-果糖脱水的催化剂
催化剂 温度 反应时间 果糖消耗 HMF产率 HMF选择性 LS产率
1N H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 100℃ 3h 69％ 45％ 65％ &lt;1％
1N H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 120℃ 4h 95％ 77％ 81％ &lt;1％
1N H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 150℃ 15min 98％ 88％ 90％ &lt;1％
1N H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 180℃ 10min 100％ 85％ 85％ &lt;1％
浓H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 120℃ 45min 98％ 85％ 90％ &lt;1％
浓H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 150℃ 10min 100％ 90％ 90％ &lt;1％
浓H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 180℃ 5min 100％ 82％ 82％ &lt;1％
在所用的最佳条件下没有观察到黑色不溶聚合物和胡敏素的形成。
示例4
硫酸催化D-果糖向呋喃衍生物转化的用途
将D-果糖(10％重量/体积)和浓硫酸(1％体积/体积)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮。通过利用具有连续流的PFA毛细管将该混合物泵向反应器(反应温度150℃)。在丢弃第一个18mL后，收集接下来的10mL以供分析。对于不同的流速，在反应器中的不同的保留时间的影响进行了测试(表10)。
表10
硫酸催化D-果糖向呋喃衍生物转化(连续方法)
在分析条件下没有观察到黑色不溶聚合物和胡敏素的形成。
示例5
离子交换树脂作为D-果糖脱水催化剂的用途
这个示例展示了基于大分子交联树脂的具有硫酸残基的强离子交换剂的用途。在1ml的N-甲基-2-吡咯烷酮存在下，搅拌下(GP1方案，示例2)在100摄氏度培养100mg的D-果糖3小时。加入作为催化剂的离子交换树脂表2显示了该实验的结果。在相对低的温度下得到了高的产率。避免了焦油状化合物的形成。
表2
离子交换树脂作为D-果糖脱水的催化剂

Claims (25)

1.一种通过以下使D-葡萄糖异构化的方法，
将D-葡萄糖酶催化还原成D-山梨糖醇的第一酶催化产品形成反应，其中作为所述第一酶催化产品形成反应的结果，两种氧化还原辅酶因子NAD+/NADH和NADP+/NADPH中的一种得到的是其氧化形式；并继而
将D-山梨糖醇酶催化氧化成D-果糖的第二酶催化产品形成反应，其中作为所述第二酶催化产品形成反应的结果，所述两种氧化还原辅酶因子NAD+/NADH和NADP+/NADPH中的另一种得到的是其还原形式，
其特征在于：
D-葡萄糖和D-果糖的混合物被用作起始材料，并且其中所述氧化还原辅酶因子NAD+/NADH和NADP+/NADPH在与所述第一酶催化产品形成反应和所述第二酶催化产品形成反应相同的反应批次中发生的一锅反应中再生，
其中
a)在将所述还原型辅酶因子转化回其原来的氧化形式的再生反应中，氧气或通式I的化合物被还原，
其中R1是直链或支链的(C1-4)-烷基基团或(C1-4)-羧烷基基团，以及
b)在将所述氧化型辅酶因子转化回其原来的还原形式的再生反应中，(C4-8)环烷醇或通式II的化合物被氧化，
其中R2和R3各自独立地选自由氢，直链或支链的(C1-6)烷基，直链或支链并含有一个到三个双键的(C2-6)烯基，芳基，羧基或(C1-4)羧烷基，环烷基组成的组。
2.根据权利要求1所述的方法，其中a)中通式I的化合物被还原，其中R1是取代或未取代的(C1-4)烷基基团，以及b)中通式II的化合物被氧化，其中R2和R3独立地选自由氢，直链或支链的(C1-6)烷基，直链或支链并含有多达三个双键的(C2-6)烯基，环烷基，芳基，(C1-4)羧烷基组成的组，如果化合物I是丙酮酸盐，R2和R3还为羧基。
3.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其中b)中通式II的化合物被氧化，其中R2和R3独立地选自由氢，直链或支链的(C1-6)烷基，直链或支链并含有一个到三个双键的(C2-6)烯基，芳基，羧基或(C1-4)羧烷基组成的组。
4.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其中芳基是(C6-12)芳基。
5.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其中环烷基是(C3-8)环烷基。
6.根据权利要求3所述的方法，其中芳基是(C6-12)芳基。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述使D-葡萄糖异构化的方法遵循以下反应方案1:
8.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于所述将D-葡萄糖酶催化还原成D-山梨糖醇的第一酶催化产品形成反应与所述将D-山梨糖醇酶催化氧化成D-果糖的第二酶催化产品形成反应同时发生。
9.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于所述将D-葡萄糖酶催化还原成D-山梨糖醇的第一酶催化产品形成反应与所述将D-山梨糖醇酶催化氧化成D-果糖的第二酶催化产品形成反应不同时发生。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在将所述氧化型辅酶因子NAD(P)+转化回其原来的还原形式NAD(P)H的所述再生反应中，利用乙醇脱氢酶将2-丙醇氧化成丙酮。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在将所述还原型辅酶因子NAD(P)H转化回其原来的氧化形式NAD(P)+的所述再生反应中，采用NADH氧化酶将氧气还原成水。
12.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于将获得的所述D-果糖分离出来。
13.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于以结晶形式分离出获得的所述D-果糖。
14.一种从D-葡萄糖和D-果糖的混合物中获得呋喃衍生物的方法，其特征在于
A)在酶催化法中通过使用和再生氧化还原辅酶因子将D-葡萄糖和D-果糖的混合物转化为D-果糖，其中作为在相同的反应批次中发生的至少两种额外的酶催化氧化还原反应的结果，所述两种氧化还原辅酶因子NAD+/NADH和NADP+/NADPH中的一种得到的是其还原形式，所述两种氧化还原辅酶因子NAD+/NADH和NADP+/NADPH中的另一种得到的是其氧化形式，
其中在两种或更多种氧化还原酶的参与下将D-葡萄糖转化为D-果糖，其包括所述两种或更多种氧化还原酶催化：
-将D-葡萄糖还原成D-山梨糖醇的第一酶催化产品形成反应，其中作为所述第一酶催化产品形成反应的结果，两种氧化还原辅酶因子NAD+/NADH和NADP+/NADPH中的一种得到的是其氧化形式；和
-将D-山梨糖醇氧化成D-果糖的第二酶催化产品形成反应，其中作为所述第二酶催化产品形成反应的结果，所述两种氧化还原辅酶因子NAD+/NADH和NADP+/NADPH中的另一种得到的是其还原形式，
其中所述两种额外的酶催化氧化还原反应是所述第一酶催化产品形成反应和所述第二酶催化产品形成反应，
以及
B)将A)中得到的所述D-果糖转化为呋喃衍生物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于在阶段B)使用了酸性催化剂和溶剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于使用下式N-甲基-2-吡咯烷酮
作为反应溶剂或共溶剂。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于阶段B)中将D-果糖转化为呋喃衍生物是以间歇方法或连续方法进行的。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于阶段B)中将D-果糖转化为呋喃衍生物是以间歇方法或连续方法进行的。
19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于阶段B)中将D-果糖转化为呋喃衍生物是在微波加热下进行的。
20.根据权利要求15所述的方法，其特征在于在阶段B)中将D-果糖转化为呋喃衍生物的过程中，所采用的所述酸性催化剂为
-均相酸性催化剂；
-非均相酸性催化剂，
-路易斯酸催化剂，
-SILP催化剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于在阶段B)中将D-果糖转化为呋喃衍生物的过程中，所采用的所述酸性催化剂为选自硫酸或盐酸的均相酸性催化剂。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于在阶段B)中将D-果糖转化为呋喃衍生物的过程中，所采用的所述酸性催化剂为非均相酸性催化剂，所述非均相酸性催化剂是离子交换剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于在阶段B)中将D-果糖转化为呋喃衍生物的过程中，所采用的所述酸性催化剂为选自蒙脱土或安伯来特离子交换树脂的非均相酸性催化剂。
24.根据权利要求20所述的方法，其特征在于在阶段B)中将D-果糖转化为呋喃衍生物的过程中，所采用的所述酸性催化剂为选自CrCl2、AlCl3或SiO2-MgCl2的路易斯酸催化剂。
25.根据权利要求14-24中任一项所述的方法，其特征在于所述呋喃衍生物是下式的羟甲基糠醛
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