CN1050763C - 增强皮肤渗透的局部用药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及局部施用的药物组合物，特别是增强皮肤渗透的局部用药物组合物，及其制备方法。该组合物含有从1%至10%的药物活性物和从约0.1%至约10.0%的高分子量阳离子聚合物。

Description

增强皮肤渗透的局部用药物组合物的制备方法
本发明涉及局部施药的组合物，特别是那些具有增强皮肤渗透的局部用药物组合物，及其制备方法。
由于皮肤的可及性以及大的面积，所以无论是想要达到皮肤的，局部的还是***的效果，渗透一直被认为是一种可行的给药途径。
局部给药方法的优点包括：避免肠胃外治疗的风险及不便，避免了与口服治疗相关的不稳定的吸收及代谢；给药的连续性；可使用短的生物半存留期的药学活性剂；***给药时可能降低胃肠刺激；及治疗通常***治疗病的Curtaneous现象。
然而由于皮肤起着防止病源和有毒化学物质的侵入的阻挡层及防止生理液体的外流的作用，其不可透性是公知的。这种不可透性是在生长中的皮肤内的正常生理学变化的结果。表皮中的一种典型的细胞形成于基底层之中。对于一个细胞而言，从该表皮基底层移出至脱落并在角质层的外层排出大约化三十天的时间，在该细胞从基底层向外迁移时它逐步角质化直至形成相当的不透性。其结果是形成角质层，一种极薄的，有很强防护性能的表层(10μ)。在该角质层中的此细胞的细胞膜主要倾向于是极性的类脂，如神经酰胺、甾醇和脂肪酸，而角质层细胞的细胞质则仍是极性的和含水的。尽管该细胞被密封包着，但约15％的角质层是细胞间的，并通常是基于类脂的。一般认为在非常短时间内渗透是穿过毛囊和皮脂器发生的；而长期渗透则越过细胞发生(非极性途径)。直到现在，由于很多药物越过表皮类脂阻挡层的不良渗透性，通过局部途径在临床上将很多药物作大剂量输送，仍是无效的努力。
内部输药的途径之一是经皮给药。经皮给药以及对更局部化的内部给药在很多场合下都可达到该药剂在全身循环***中的治疗水平。在经皮给药可达到这样的药物治疗水平的场合下，有一些优于其它给药方式的潜在优点。控制在治疗水平但低于毒性水平，长时间地单剂持续使用常是经皮给药的优点。由于经皮给药，避免了经常因不需的无关物质或微生物而产生的对内部组织的潜在毒害。很多药物不希望用口服，或口服行不通，因为该类药物在胃肠道中的不利环境中分解，缺少从胃肠道的充分吸收或引起胃肠道中的组织损伤或肠胃失调。经口服的药物的第一次代谢要提高为达到治疗水平所需的剂量，从而增加了或来自初次药物或来自该代谢物的副作用。长期维持药物的均匀的，最适宜的内吸收水平，通过口服是很难的。通过经皮给药常可减少或避免此类问题。
尽管经皮给药有大量的潜在优点，但用此法施药仍是相当少的。皮肤对大多药物的通过而言是难以通过的阻挡物。为了提供充分药物的经皮渗透以达到该药物在目标的内部组织上的治疗水平，常需提供含增强皮肤渗透载体的组合物。一些药物的皮肤增强渗透载体已被公开，它们包括在以下参考文献中：美国专利3,536,816(1970，10，27授予Kellner)；4,006,218(1977，2，1授予Sipos)；4,124,720(1978，11，7授予Wenmaekers)；4,126,681(1978，11，21授予Reller)；4,299,826(1981，11，10授予Luedders)；4,305,936(1981，12，15授予Klein)；4,309,414(1982，1、5授予Inagi，Muramatsu及Nagai)；4,338,306(1982，7、6授予Kitao及Nishimura)；4,442,090(1984，4，10授予Kakeya，Kitao及Nishimura)；4,485,033(1984，11，27授予Kitao及Nishimura)；4,537,776(1985，8、27授予Cooper)；4,552,872(1985，11，12授予Cooper，Loomans及Fawzi)；4,557,934(1985，12，10授予Cooper)；4,573,995(1986，3，4授予Chen，Chun及Enscore)；4,626,539(1986、12、2授予Aungst及DiLuocio)；4,637,930(1987，1，20授予Konno，Kawata，Aruga，Sonohe及Mitomi)；4,695,465(1987，9，22授予Kigasawa，Ohtan，Tanaka及Hayashida)；The Procter& Gamble Company的(以Wickett Cooper及Loomans名义)，公开于1982，6，13的欧洲专利申请0,043,738；TheProcter&GambleCompany(以Cooper名义)，公开于1983，12，7的欧洲专利申请0,095,813；Key Pharmaceuticals，Inc的PCT国际专利申请WO87/03490(以Bodor及Loftson的名义，1987，6，18公开)；Washitake，M..，Anmo，I.Tanaka，T.Arita&M.Nakano，“Percutaneous Absorption of Drugs from Oity Vehicles”，Journel of Pharmaceutical Sciences，Vol.64，No，3(1975，37，pp，397-401；Shahi，V.&J.Zatz，“Effect of Formulation Factors on Penetration of Hydrocortisone through Mouse skin”，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol，67，No.6(1978.6)，pp789-792；Cooper，E.R.，“Increased Skin Permeability for Lipophilic Molecules”，Journal ofPharmaceulical Sciences.VO1，73，No.8(1984.8)，pp1153-1156；Aungst，B.J.，N.J.Rogers&E.Shefter，“Enhancement of Naloxone Penetration through Human Skin In Vitro Using Fatty Acids，Fatty Alcohols，Surfactants，Sulfoxides and Amides，”International Jourual of Pharmaceutics，Vol.33(1986)PP.225-234，Green，P.G.，&J.Hadgraft，“Facilitated Transfer of Cationic Drugs Across a Lipoidal Membrane by Oleic Acid and LauricAcid，＂International Journal of Pharmaceutics，Vol，37(1987.7).PP.251-255。
本发明的目的之一是提供一种用以增强药物皮肤渗透的组合物。
本发明的另一目的是提供这样一类组合物；它们在目标内部组织中提供足以达到该药的治疗水平的增强皮肤渗透作用。
本发明的再一目的是提供皮肤刺激低的，尤其是在需要纸PH值的组合物的情况下该刺激低的这类组合物。
本发明还有一个目的是提供有良好的稳定性及美容效果的这类组合物。
本发明涉及局部施用的，有增强了的经皮肤渗透作用的药用组合物，它们包含：
(a)一种安全和有效量的药物活性物，及
(b)约0.1％-约10.0％的化学式为(A)l(B)m(C)n的高分子交联的阳离子聚合物，其中(A)是丙烯酸二烃氨基烷基酯单体或其季铵或酸的加成盐，(B)是甲基丙烯酸二烃氨基烷基酯单体或其季铵或酸的加成盐，(C)是一个有碳-碳双键的单体，l是0或更大的整数，m是1或更大的整数，而n是1或更大的整数，其中所述聚合物含有交联剂。
在另一些实施方案中，该交联的阳离子聚合物是其中(C)为丙烯酰胺的所述化学式的聚合物。
在再一些实施方案中该交联的阳离子聚合物是其中(C)为丙烯酰胺，而l为0的所述化学式的聚合物。
在又一些实施方案中，该交联的阳离子聚合物是所述化学式中的l和n均为0时的均聚物。
除另有说明外，所有的浓度和比率均以组合物的总重量为基数，全部测量均在25℃进行。
本发明涉及一些含一些特定的阳离子聚合物的组合物，该组合物可局部地施用于皮肤，并导致改善了的穿过皮肤的药物经皮渗透。这些组合物还有高的溶剂容许量，即在该组合物中可包含高含量的诸如醇和其它的对使活性物增溶可能是必要的，水可溶的组分之类的溶剂。药物活性物
本发明的组合物含有安全的和有效量的药物活性物。本文所用的短语“安全和有效的量”在可靠的医疗判断范围内指的量这样一种药剂量，它高到足以充分地积极地改变欲治疗的状况，但低到足以避免严重的副作用(以适当的益处/风险比)。药物的安全有效量随具体的药物，使该药经皮肤渗透的组合物的能力，欲施用的组合物的量，被治疗的特殊病况、被治病人的年龄及身体状况，该状况的严重程度，治疗时间的长短，协同治疗的特性及类似因素而变。
存在于本发明组合物中的药物化合物以占该组合物重量的约0.1％-约20％为好，更好是占约0.1％-约10％，而最好是占约0.1-约5％。药物活性物的混合物也可用。
在本发明的组合物中的有用的药物活性物包括抗痤疮药。包含在本发明中的较好的抗痤疮药包括溶角蛋白剂，如水杨酸、硫黄、乳酸、羟基乙酸、丙酮酸、尿素、间苯二酚及N-乙酰半胱氨酸；雷提酸如视黄酸及其衍生物(如顺式和反式)；抗菌素和抗微生物剂，如过氧化苯甲酰，羟甲辛吡酮、红霉素、锌、四环素、三氯生，壬二酸及其衍生物、苯氧乙醇、苯氧丙醇、乙酸乙酯、氯林肯霉素及甲基氯霉素；Sebostate如类黄酮；α和β羟酸；胆汁盐，如鲨胆甾醇硫酸盐和其衍生物。脱氧胆酸盐和胆酸盐。优选地用于本文中的是水杨酸。
在本发明的组合物中有效的药物活性物包括非甾族的抗炎药(NSAIDS)。该NSAIDS可选自如下类别：丙炔酸衍生物；乙酸衍生物；灭酸生物；联苯羧酸衍生物及痛素康(Oxicams)。这些NSAIDS已全部充分地被述于美国专利4,985,459(1991.1.5授予Sunshine等人)，该文献经参考已引入本文。最好的此类活性物是丙炔酸NSAIDS，它包括，但不限于，阿斯匹林、扑热自痛、布洛芬、甲氧苯丙酸、苯恶丙芬、氟比洛芬、苯氧苯丙酸、联苯丁酮酸、苯酮苯丙酸、茚酮苯丙酸、吡丙芬、氯咔唑丙酸、恶丙嗪、双吡苯丙酸、咪洛芬、硫噁洛芬、噻丙芬、烯氨苯丙酸、噻洛芬酸、氟洛芬及布氯酸。甾族抗炎药，包括皮质醇等也是有用的。
在本发明物的组合物中有用的药物活性物包括抗组织胺药。包含在本发明组合物中的优选的抗组织胺药包括氯苯吡胺。反(式)2-[3-(1-吡咯烷基)对甲苯丙烯基]吡啶、联苯醇胺、吡苯甲乙胺、新安替根、芬宁胺、普罗麦嗪、赛庚定、氮他定、氯苯苄咯、吡氯苄氧胺、吡苄明、特非那定、右旋氯苯吡咯胺、溴苯吡咯胺、氯环嗪、二苯甲氧甲哌啶、抗感明、苯甲苯氧胺及其混合物的医药上可接受的盐。
在本发明的组合物中有用的药物活性物包括止咳药。包含在本发明的优选止咳药包括美沙芬、可待因、咳美芬及咳必清的医药上可接受的盐。
在本发明组合物中有用的药物滑性物包括止痒药。包含在本发明组合物中的优选止痒药包括甲吡咯嗪和异丁嗪的药医上可接受的盐。
在本发明组合物中有用的药物活性物包括抗胆碱能的药。包含在本发明组合物中的优选抗胆碱能药包括东莨菪碱、阿托品、后马托品、左旋多巴、双环胺、莨菪碱、环苯咯丙醇、苯海索及二乙异丙嗪的医药上可接受的盐。
在本发明组合物中有用的药物活性物包括止吐药和止噁心药。包含在本发明组合物中的优选止吐和止噁心药包括二苯甲甲哌嗪、氯苯甲嗪、氯丙嗪、氯苯丁嗪、灭吐灵、氯拉嗪及三甲氧苯酰胺的医药上可接受的盐。
在本发明组合物中有用的药物活性物包括减食欲药。包含在本发明的组合物中的优选减食欲药包括芐甲苯异丙胺、苯丁胺、氯苯丁胺、氟***、二乙胺苯丙酮及苯双甲吗啉的医药上可接受的盐。
在本发明的组合物中的有用药物活性物包括中枢***。包含在本发明组合物中的中枢***包括***、甲基***、右旋***及哌醋甲酯的药物上可接受的盐。
在本发明的组合物中的有用药物活性物包括抗心律不齐药。包含在本发明组合物中的优选抗心律不齐药包括***、普鲁卡因胺、双异丙吡胺，奎尼丁，恩卡胺，氟心胺，慢心利和妥卡胺的药物上可接受的盐。可包含在本发明组合物中的其它的优选抗心律不齐药包括公开在美国专利4,716,171(1987，12，29授予Jarreau和Koenig，该药献经参考已全引入本文)中的奎尼丁衍生物。此类中最为优选的化合物是3S-羟基-10，11-二氢奎尼丁、3R-羟基-10，11-二氢奎尼丁、3R-羟基-O-乙酰基-10，11-二氢奎尼丁及3S-羟基-O-乙酰基-10，11-二氢奎尼丁，尤其是3S-羟基-10，11-二氢奎尼丁的药物上可接受的盐。
在本发明组合物中的有用的药物活性物包括β-肾上腺素激导性阻滞剂包含在本发明组合物中的优选β-肾上腺素激导性阻滞剂包括美多心安，醋丁酰心安、倍他索洛尔，拉贝洛尔，及噻吗心安的药学上可接受的盐。可包在现本发明组合物中的更为优选的β-肾上腺素激导性阻滞剂包括美多心安的酒石酸盐、醋丁酰心安的盐酸盐、倍他索洛尔的盐酸盐、拉贝洛尔的盐酸盐及噻吗心安的马来酸盐。
在本发明组合物中有用药物活性物包括强心药。可包含在本发明组合物中的优选强心药包括milrinone，氧联吡啶酮和杜丁胺的药学上可接受的盐。包含在本发明组合物中的其它的优选强心药包括14-氨基类甾醇衍生物的药物上可用的盐，它们中的一些公开在美国专利4,325,879，4,552,868及4,584,289中(它们分别于1982，4，20；1985，11，12；1986，4，22授予Jarreau和Koenig，从而将各篇中的药经参考全引入本文)。
在本发明的组合物中有用的药物活性物包括抗高血压药。包含在本发明组合物中的优选抗高血压药包括埃那拉普利尔，可乐宁、肼酞嗪、长压定(它也是毛发生长刺激剂)，呱脱、呱乙啶胍清新，美加明，甲基多巴乙酯、优降宁、酚苄明和呱唑嗪的药物上可用的盐。
在本发明的组合物中有用的药物活性物包括利尿剂。包含在本发明组合物中的优选利尿剂包括氨氯吡咪、双氢克尿塞。包含在本发明组合物中的更为优选的利尿剂包括氨氯吡咪的盐酸盐。
在本发明组合物中有用的药物活性物所括血管扩张剂。包含在本发明组合物中的优选血管扩张剂包括硫氮杂酮、乙胺碘呋酮、苯氧丙酸胺、苄丙酚胺、苄唑啉及戊脉安的药物上可用的盐。
在本发明组合物中有用的药物活性物包括血管收缩剂。包含在本发明组合物中的优选血管收缩剂包括双氢麦角胺、麦角胺及三甲麦角新碱。
在本发明组合物中有用的药物活性物包括抗溃疡药。包含在本发明组合物中的优选抗溃疡药包括雷尼替丁和甲腈咪胍的药物上可用的盐。
在本发明组合物中有用的药物活性物包括***。包含在本发明组合物中的优选***包括利多卡因、丁哌卡因、氯普鲁卡因、地布卡因、衣铁卡因、卡皮卡因、丁卡因、达克罗宁、己卡因、普鲁卡因、***、***、丙吗卡因及苯酚的药物上可用的盐。
本发明组合物中有用的药物活性物所括抗忧郁药。包含在本发明组合物中的优选抗忧郁药包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林，普罗替林凯舒、麦普替林，苯乙肼、苯环丙胺、氯哌***酮及三甲丙咪嗪的药物上可用的盐。
本发明组合物中有用的药物活性物包括镇静剂及镇静药。包含在本发明组合物中的优选镇静剂和镇静药包括利眠宁，胃复康、苯喹酰胺，氟胺安定、羟嗪、克赛平、普马嗪的药物上可用的盐。
本发明组合物中有用的药物活性物包括抗精神病药。包含在本发明组合物中的优选抗精神病药包括泰尔登、氟奋乃静、卤吡醇、吗啉吲酮、硫醚嗪及三氟拉嗪的药物上可用的盐。
本发明组合物中有用的药物活性物包括杀菌药(杀菌，抗霉菌、杀原虫、杀病毒药)。包含在本发明组合物中的优选杀菌剂包括β-内酰胺药、喹诺酮药、环丙沙星，诺氟沙星，四环素、红霉素、氨基羟丁基卡那霉素A三氯生、强力霉素、卷曲霉素、洗必太、氯四环素、土霉素、氯林肯霉素、乙胺丁醇、灭滴灵、戊双脒、庆大霉素、卡那霉素、林里奥霉素、甲烯土霉素、乌洛托品、二甲胺四环素、新霉素、乙基紫苏霉素、巴龙霉素、链霉素、妥布拉霉素、双氯苯咪唑和金刚烷胺的药学上可用的药。包含在本发明组合物中的优选杀菌剂包括盐酸四环素、红霉素十二烷基硫酸盐，硬脂酸红霉素(盐)、硫酸氨基羟丁基卡那霉素A、盐酸强力霉素、硫酸缠霉素、葡萄糖酸洗必太、盐酸洗必太、盐酸氯四环素、盐酸土霉素、盐酸氯林肯霉素、盐酸乙胺丁醇、盐酸灭滴灵、盐酸戊双脒、硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸林里奥霉素、盐酸甲烯土霉素、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、盐酸二甲胺四环素、硫酸新霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、硫酸妥布霉素、盐酸双氯苯咪唑，硫酸金刚烷胺，三氯生，羟甲辛吡酮，双氯间二甲苯酚、制霉菌素、癣退、克霉唑。
本发明组合物中的有用药物活性物包括抗肿瘤药。包含在本发明组合物中的优选抗肿瘤药包括争光霉素、道诺霉素、阿霉素、甲基二氯乙基胺、甲苄肼、喹吖因、它莫西芬，长春花碱及长春新碱的药物上可用的盐。
本发明组合物中的有用药物活性物包括抗疟药。包含在本发明组合物中的优选抗疟药包括氯喹、羟化氯喹伯胺喹和奎宁的药物上可用的盐。
本发明组合物中的有用药物活性物包括肌肉松弛剂，包含在本发明组合物中的优选肌肉松弛剂有桂麻黄碱、胺苯环庚烯、黄酮哌酯、邻甲苯海拉明罂粟碱，麦皮凡林idaverine，羟苄羟麻黄碱，苯乙哌啶，硝苯呋海因及azumolene的可药用的盐。
本发明组合物中的有用药物活性物包括镇痉剂。包含在本发明组合物中的优选镇痉剂有公开于美国专利3,856,825(1974，12，24授予Wright，Burch和Goldenburg，为此通过参考将其有关内容全部结合在本文中)的化合物的可药用的盐。
本发明组合物中有用的药物活性物包括止泻药。包含在本发明组合物中的优选止泻药有氯苯哌酰胺的可药用的盐。
本发明组合物中有用的药物活性物包括骨活化药物。包含在本发明组合物中的优选骨活化药物有二膦酸药物化合物和膦酰基烷基次膦酸盐药物化合物的可药用的盐，包括这些药物化合物的前体的酯。这类化合物如被公开在美国专利3,683,080(1972，8，8授予Francis)；4,304,734(1981，12，8授予Jary，RihaKova和Zobacova)；4,687,768(1987，8，18授予Benedict和Johnson)；4,711,880(1987，12，8授予Stahl和Schmitz)；4,719,203(1988，1，12授予Bosies和Gall)；美国待批申请808,584(Benedict和Perkins于1985，12，13申请)；945,069(Ebetino，Buckingham及McOsker于1986，12，19申请)；945,068(Ebetino和Benedict于1986，12，19申请)；069,666(Ebetino于1987，7，6申请)；欧洲专利申请0,001，584(Blum，Hempel及Worms申请，1979，5，2公开)，0,039,033(1981，4，11公开)；Benedict及Perkins申请的0,186,405(1986，7，2)公开)，0,243,173(Oku，Todo，Kasahara，Nakamura和Hashimoto申请，1987，10，28公开)，上述文献中相关内容经参考全部结合在本文中)。
防晒护肤剂在本发明中也是有用的，它们包括二羟基丙酮、甘油醛，吲哚及其衍生物等。这些防晒护肤剂也可与常规的遮光剂结合使用，这些遮光剂比如是公开在Segarin，等在Chapter，Vlll，P189的Cosmetics Science and Technology中的遮光剂以及诸如肽的衍生物，干酵母，泛醇，Lamin和激动素之类的伤口愈合剂。
其它的有用的皮肤活性物包括皮肤增白(或增光)剂，这包括但不限于氢醌、抗坏血酸、曲酸及焦亚硫酸钠。
水可溶的聚合物
在本发明中的这类聚合物是某些特定的阳离子聚合物。这些聚合物总的来说被述于美国专利5,100,660(授予Hawe等，1992，3，2)；4,849,484(授予Heard，1989，7，30)；4,835,206(授予Farrar等，1989，5，30)；4,628,078(授予Glover等，1986，12，9)；4,599,379(1986，7，8授予Flesher等)；及EP228,868(授予Farrar等1987，7，15公开)，所有这些聚合物经参考被结合在本文中。
本发明的组合物含约0.1％-约10％，较佳地是约0.1％-约7.5％，最好是约0.1％-约5％的此聚合物。
一般这些聚合物是高分子量的材料，它们含有阳离子的，通常是季铵化的氮部分。这些聚合物可以通式(A)l(B)m(C)n为特征，其中(A)是丙烯酸二烷基氨基烷基酯单体或其季铵或酸的加成盐，(B)是甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯单体，或其季铵或酸的加成盐，(C)是有一个碳-碳双键的单体，l是0或更大的整数，m是1或更大的整数，n是0或更大的整数。(C)单体可选自任何在常用的单体。这些单体的非限定性的例子包括乙烯、丙烯、丁烯、异丁烯、二十碳烯、马来酸酐、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺，马来酸，丙烯醛、环已烷、乙基乙烯醚，甲基乙烯醚。在本发明的阳离子聚合物中，(C)最好是丙烯酰胺。
在高度推荐的实施方案中，这些聚合物还含交联剂，这最典型地是含一个或多个不饱官能团的物科。适宜的交联剂的非限定性的例子包括那些选***甲基双丙烯酰胺，二烯丙基二烷基铵的卤化物多元醇的聚链烯基聚醚，丙烯酸烯丙基酯，乙烯基氧烷基丙烯酸酯以及多官能的亚乙烯基所构成的物组中的物料。在本文中有用的交联剂的具体例子包括那些选***甲基双丙烯酰胺，1，2-亚乙基二醇二-(甲基)丙烯酸酯，二-(甲基)丙烯酰胺，氰甲基丙烯酸酯，乙烯基氧乙基丙烯酸酯，乙烯基氧乙基甲基丙烯酸酯，烯丙基季戊四醇，三羟甲基丙烷二烯丙基醚，烯丙基蔗糖、丁二烯、异戊二烯、二乙烯基苯，二乙烯基萘、乙基乙烯基醚、甲基乙烯基醚及丙烯酸烯丙基酯所构成的物组中的物料。其它的交联剂包括甲醛和乙二醛，作为交联剂优先用于本发明是亚甲基双丙烯酰胺。
当存在交联剂时，根据最终产物中所要求的性能，如粘性效果，可采用变动很宽的用量。由于不被理论所限，可以相信将这些交联剂结合到该阳离子的聚合物中则产生一种物料，它是更有效的发粘剂，而无如在有电解质时的纤维性和粘性破坏的负效果。当有交联剂时，它可占聚合物总重的约1-约1000ppm，优选是约5-约750ppm，更好是约25-约500ppm，甚好是约100-约500ppm，而最好是约250-约500ppm(基于重量/重量)。
在一组实施方案中，制备这些阳离子聚合物的方法是：一般要求将含按重量计约20％至约60％，一般约25％至约40％单体的溶液在引发剂(通常是氧化还原或热引发剂)存在下聚合，直到聚合终止。温度一般开始低，例如0-95℃。该聚合通过将单体的含水相的反相分散体制或非含水液体，如矿物油等形式来进行。
当聚合物含丙烯酰胺时，丙烯酰胺的摩尔比，基于丙烯酰胺、二烷基氨烷基丙烯酸酯和二烷基氨烷基甲基丙烯酸酯的总摩尔量，一般为约20％至约99％。较好地，丙烯酰胺的量至少为50％，通常至少60％至低于约95％。这里所述聚合物的所有百分比都是摩尔比，除非另有说明。
在单体A存在的场合，在该方法中使用的单体A∶单体B的比，这样在最终聚合物中基团A和B的比，以摩尔计最好为约80∶20至约20∶80。在一类方法中，该比为约5∶95至50∶50，即阳离子单体主要是甲基丙烯酸酯。在这些方法中，该比一般在约25∶75至约5∶95范围内。
在另一类方法中，A∶B的比为约50∶50至约85∶15，阳离子单体主要是丙烯酸酯。较好地，A∶B的比为约60∶40至85∶15，最好约75∶25至85∶15。
优先选择的是在单体A不存在的场合，单体B∶单体C的比为约30∶70至约70∶30，较好地为约40∶60至约60∶40，而最好为约45∶55至约55∶45。
该聚合最好在已知的条件下进行，这样聚合物是水可溶的并具有高分子量，一般约1百万，例如最高达30,000,000。在摩尔氯化钠溶液中在25℃下测量的特性粘度，一般大于6，例如8至14。
这里使用的阳离子聚合物符合一般结构(A)l(B)m(C)n，式中l是0，B是甲基季铵化的二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯，B∶C的比为约45∶55至约55∶45，而任选的交联剂是亚甲双丙烯酰胺。具有建议的CTFA名称的该聚合物，聚季铵盐-32(Polyquaternium-32)和矿物油以Salcare SC92购于Allied Colloids Ltd.(Norfolk，VA)。
另一方面，在另一组优选的实施方案中，这些阳离子聚合物不含丙烯酰胺单体，即n是0。在这些聚合物中(A)和(B)单体组成如上所述。特别优选的这些含非丙烯酰胺的聚合物的组是其中l也是0的组。在这个例子中该聚合物基本上是二烷基氨烷基甲基丙烯酸酯单体或其季铵或酸式加成盐的均聚物。这些二烷基氨烷基甲基丙烯酸酯共聚和均聚物最好含如上所述的交联剂。
这里使用的阳离子均聚物符合一般结构(A)l(B)m(C)n，式中l是0，B是甲基季铵化二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯，n是0，而交联剂是亚甲双丙烯酰胺。还不具有CTFA名称的聚合物，这里指代交联的甲基季铵化二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯和矿物油。该聚合物以SalcareSC95购于Allied Colloids ltd(Norfolk，VA)。
赋形剂
本发明组合物同药用载体(或赋形剂)组分一起被使用。这里使用的术语“药用载体组分”意指相容的固体或液体填料稀释剂，它适于人或低级动物给药。这里使用的术语“相容的”意指该组分容许同药物组分和本发明组合物的另一组分按一种方式混合，以致于没有相互作用，这种相互作用将显著降低本发明组合物在正常使用情况下的药物效力。
当然，药用载体组分必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合给治疗的人或低级动物用药。
可作为药用载体组分的物质的一些例子是甘油、乙醇、水、抗氧化剂、表面活性剂、螯合剂、保存剂、增稠剂、抗菌剂以及在药物配方中使用的其它无毒的相容物质。
这些组合物也可含一种或多种附加的湿润剂/增湿剂，其中许多也可用作活性物。许多湿润剂/增湿剂可以采用，其存在量可为约0.5％至约30％，更好为约2％至约8％，最好为3％至5％。这些材料包括多羟基醇，例如山梨醇、甘油、已硫醇(hexanetriol)、己二醇等；糖和淀粉；糖和淀粉衍生物(如烷氧基化的葡萄糖)；泛酰醇和其衍生物；透明质酸；乳酰胺单乙醇胺；乙酰胺单乙醇胺；及其混合物。
在本发明组合物中使用的优选的湿润剂/增湿剂是C3-C6二醇和三醇。特别优选的是三醇、甘油。
本发明组合物中也可任意地含有至少一种软化剂。合适的软化剂的例子包括(但不限于)挥发或不挥发硅氧烷油、高支链烃及其混合物。在本发明使用的软化剂的进一步的叙述见美国专利NO.4919934(Deckner等人，1990，4，24授权)，这里引用供全面地参考。
软化剂一般可含以本发明组合物重量为计总量为约1％至约50％，较好为约1％至约25％，更好为约1％至约10％。
本发明组合物也可含药用的任意组分，该组分改变组合物的物理和/或治疗效果。这些任意的组分可包括，例如附加溶剂、胶凝剂、香料、保存剂、抗菌剂和稳定剂。但是，这些任意的材料必须不过分地影响药物活性物的经皮传送。在本发明组合物中使用的任意组分在下列专利文献中被叙述，这里引用供参考：欧洲专利公开43738(Wickett等人，1982，1，13公开)和美国专利4552872(Cooper等人，1985，11，12授权)。
这里最优选的组合物是凝胶型组合物。
另外的任意材料是溶剂或其溶剂材料。这样的溶剂材料包括，例如短链醇和醚。优选的任意溶剂材料包括聚乙二醇、二丙二醇、乙二醇单乙基醚、乙醇、异丙醇和二甲基异山梨醇。水也可用作本发明组合物中的溶剂或共溶剂。如果在饱和体系中使用水，最好形成凝胶或乳胶。
这里最优选的组合物PH值低于约5，较好低于约4，最好低于约3。没有理由限制，在活性成分的传送和有效性方面配方的PH值可能是重要的因素。例如，对活性成分水杨酸，在特定基体中其Pka上的PH值时，水杨酸主要以离子化形式存在，不能快速渗透进入皮肤。这样，对于水杨酸配方优选酸性配方范围为抑制(supress)离子化和加强对角质层的渗透。
可利用各种酸、碱和缓冲剂以调整和/或保持本发明中使用的组合物的PH。为调整和/或保持PH值使用的材料包括碳酸钠、氢氧化钠、盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、乙酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、三乙醇胺等。
当叙述本发明的特定实施方案时，它对于本专业技术人员是明显的，对这里公开的组合物的各种变化和改进都不脱离本发明的精神和范围。在本发明的范围之中，在附加的权利要求中覆盖所有这些改进。
                          试验方法
用下面所述的仪器和方法可方便地测定药物经皮渗透并比较各种载体。
从尸体获取足够厚度的人大腿皮肤，之前削去所有的毛并洗涤皮肤。然后将皮肤样品在10％甘油中浸泡并冷藏。甘油防止形成冰晶体，它可能损害角质化细胞和/或细胞间类脂基质。迅速解冻后，将该皮肤中带1％抗菌-抗霉菌溶液的Hank′s Balanced盐溶液中调理24小时。然后将该皮肤用蒸馏水洗涤。对于每个试验使用单个皮肤供体，选择使用的单个切片基于角质层的完整性(外观确定)。将选择的面积用解剖刀切成1cm2。
使用安有温度调节搅拌组件的玻璃渗滤容器进行试验。将皮肤切片挂在容器中，并加入受体相。该受体相是带1％抗菌抗霉菌溶液的50％Hank′s Balance盐溶液。每个渗滤容器具有暴露面积0.79cm2和5ml受体容量。将充分的配液施到(750ul)该皮肤表面，以保证无限的剂量条件，并用塑料膜或薄膜覆盖渗滤容器以防止产物蒸发。在每个取样时间为分析药物含量除去受体相。为了保持容器条件在每个取样时间补充受体相。最好重复进行3至6次，取样间隔在1、2、4和6小时。
在1小时至6小时之间的5小时间隔期内测定渗透速率(流量)作为每小时渗透所测皮积的药量。一般1小时之前达到稳定态。渗透速率通常以每cm2皮肤每小时ug药量表示。
下面的实施例进一步叙述和说明本发明范围中的实施方案。这些实施例完全为了说明的目的，不能解释为是对本发明的限制，它的许多可能的变化都不脱离本发明的精神和范围。
通过化学或CTFA名称确定成分。
                     实施例I
用普通的混合技术将下面组分混合制造一种抗痤疮组合物。
    成分                        ％W/W
    净化水                      54.0
    醇SD40                      40.0
    聚季铵盐-32和矿物油1       4.0
    水杨酸                      2.0
1Salcare SC92购于Allied Colloids，Suffolk，VA
将水加到尺寸合适的容器内。以一个适当的速度(300rpm)混合的同时，将聚季铵盐-32和矿物油加到水中。独立地，将醇加到容器中并覆盖。使用带3叶片螺旋桨的Lightnin′混合器，在低速(100rpm)下将水杨酸加到醇中并混合，直到所有的水杨酸溶解。将醇慢慢地加到水相中以形成凝胶。将得到的凝胶在适当的速度下混合直到均匀。
该组合物显示出水杨酸活性物的皮肤渗透，以及改善的皮肤感觉和同极好的增湿、软化、擦入及吸收性一起的其它特性。
另一方面，制备上述组合物可用交联的甲基季铵化二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯和矿物油(以Salcave SP95从Allied，(Suffolk，VA)购得)取代聚季铵盐-32和矿物油。
                    实施例II
用实施例I中所述的普通混合技术混合下面成分制备抗痤疮和/或止痛组合物。
       成分                       ％W/W
       净化水                      55.0
       异丁苯丙酸                  2.0
       醇SDA40                     40.0
       聚季铵盐-32和矿物油         4.0
该组合物显示出异丁苯丙酸活性物的皮肤渗透，以及改善的皮肤感觉和同极好增湿、软化、擦入及吸收性一起的其它特性。
另一方面，制备上述组合物可用交联的甲基季铵化二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯和矿物油(以SalCare SC95从Allied Colloids(Suffolk，VA)购得)取代聚季铵盐-32和矿物油。
                     实施例III
用实施例I中所述普通混合技术混合下面成分制备治皮肤病的溶角蛋白组合物。
       成分                        ％W/W
       水                           56.5
       尿素                         10.0
       苄醇                         0.5
       聚季铵盐-32和矿物油          4.0
该组合物显示出尿素活性物的皮肤渗透，以及改善的皮肤感觉和同极好增湿、软化、擦入与吸收性一起的其它特性。
另一方面，制备上述组合物可用交联的甲基季铵化二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯和矿物油(以SalCare SC95从Allied Colloids(Suffolk，VA)购得)取代聚季铵盐-32和矿物油。
                      实施例IV
用上面实施例I所述的普通混合技术混合下在的成分制备防晒护肤组合物。
       成分                    ％W/W
       水                      91.5
       苄醇                    0.5
       聚季铵盐-32和矿物油     3.0
       二羟基丙酮              3.0
       甘油                    2.0
该组合物显示出改善的二羟基丙酮(dihydroxyacetone)皮肤渗透，以及改善的皮肤感觉和与极好增湿、软化、擦入及吸收性一起的其它特性。
另一方面，制备上述组合物可用交联的甲基季铵化二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯和矿物油(以Salcare SC95从Allied Colloids(Suffolk，VA)购得)取代聚季铵盐-32和矿物油。

Claims (24)

1.一种增强皮肤渗透的局部用药物组合物的制备方法，它是以常规方法将各组分掺混在一起，其特征在于含有：
(a)0.1％-20％选自非甾族抗炎药、甾族抗炎药、防晒护肤剂、遮光剂、伤口愈合剂、皮肤增白剂、抗组胺药、止咳药、止痒药、抗胆碱能药、止吐和止噁心药、减食欲药、中枢兴奋药、抗心律失常药、β-肾上腺素能阻断药、强心药、抗高血压药、利尿药、血管扩张药、血管收缩药、抗溃疡药、***、抗忧郁药、镇静药、抗精神病药、杀菌药、抗肿瘤药、抗疟药、骨活化药和肌肉松弛药的药物活性物；和
(b)从0.1％至10.0％的高分子量交联的水可溶的阳离子聚合物，该聚合物的通式为：(A)L(B)m(C)n，式中(A)是二烷基氨烷基丙烯酸酯单体或其季铵或酸加成盐，(B)是季铵化的二烷基氨烷基甲基丙烯酸酯单体或其酸加成盐，(C)是丙烯酰胺，其中L是0或更大的整数，m是1或更大的整数，和n是0或更大的整数，该阳离子聚合物的分子量为1,000,000-30,000,000，且在摩尔氯化钠溶液中在25℃下测量的特性粘度为大于6至14，其中所说的阳离子聚合物含有交联剂。
2.权利要求1的方法，其中交联剂选自亚甲基双丙烯酰胺、1，2-亚乙基二醇二-(甲基)丙烯酸酯、二-(甲基)丙烯酰胺、氰甲基丙烯酸酯、乙烯氧乙基丙烯酸酯、乙烯氧乙基甲基丙烯酸酯、烯丙季戊四醇、三羟甲基丙烷二烯丙醚、烯丙基蔗糖、丁二烯、异戊二烯、二乙烯基苯、二乙烯基萘、烯丙基丙烯酸酯，和其混合物。
3.权利要求2的方法，其中所说的交联剂是亚甲基双丙烯酰胺。
4.权利要求1的方法，其中所说的药物活性物是抗痤疮药，它选自水杨酸、硫黄、间苯二酚、N-乙酰半胱氨酸、羟甲辛吡酮、视黄酸及其衍生物，过氧化苯甲酰、红霉素、锌、四环素、壬二酸及其衍生物、苯氧乙醇、苯氧丙醇、乙酸乙酯、氯林肯霉素、甲基氯霉素、类黄酮、乳酸、乙醇酸、丙酮酸、尿素、鲨胆甾醇硫酸盐及其衍生物、脱氧胆酸盐和胆酸盐，和其混合物。
5.权利要求4的方法，其中所说的抗痤疮药是水杨酸。
6.权利要求5的方法，其中阳离子聚合物中(C)的量为50％至95％摩尔。
7.权利要求5的方法，其中阳离子聚合物中的L是0而(B)∶(C)的比为45∶55至55∶45。
8.权利要求5的方法，其中阳离子聚合物中的L和n都是0。
9.权利要求8的方法，它进一步包括3％至5％的甘油。
10.权利要求1的方法，其中所说的抗组胺药选自氯苯吡胺、反(式)-2[3-(1-吡咯烷基)对甲苯丙烯基]吡啶、联苯醇胺、吡苯甲乙胺、新安替根、芬宁胺、普罗麦嗪、赛庚定、氮他定、氯苯苄咯、吡氯苄氧胺、吡氯苄氧胺、吡苄明、右旋氯苯吡咯胺、溴苯吡咯胺和氯环嗪的药物上可接受的盐及其混合物。
11.权利要求1的方法，其中所说的止咳药选自美沙芬、咳必清和可待因的药物上可接受的盐及其混合物。
12.权利要求1的方法，其中所说的抗胆碱能药选自东莨菪碱、阿托品和后马托品的药物上可接受的盐及其混合物。
13.权利要求1的方法，其中所说的止吐或止噁心药选自二苯甲甲哌嗪、氯苯甲嗪和氯丙嗪的药物上可接受的盐及其混合物。
14.权利要求1的方法，其中所说的减食欲药选自苄甲苯异丙胺、苯丁胺、氯苯丁胺和氯***的药物上可接受的盐及其混合物。
15.权利要求1的方法，其中所说的杀菌药选自β-内酰胺药、喹诺酮药、环丙沙星、诺氟沙星、四环素、红霉素、氨基羟丁基卡那霉A、三氯生、强力霉素、卷曲霉素、洗必太、氯四环素、土霉素、氯林肯霉素、乙胺丁醇、灭滴灵、戊双脒、庆大霉素、卡那霉素、林里奥霉素、甲烯土霉素、乌洛托品、二甲胺四环素、新霉素、乙基紫苏霉素、巴龙霉素、链霉素、妥布拉霉素、双氯苯咪唑和金刚烷胺、其药物上可接受的盐及其混合物。
16.权利要求1的方法，其中所说的抗心律失常药选自***、普鲁卡因胺和奎尼丁的药物上可接受的盐及其混合物。
17.权利要求1的方法，其中所说的抗高血压药选自埃那拉普利尔、可乐宁和肼酞嗪的药物上可接受的盐及其混合物。
18.权利要求1的方法，其中所说的***选自利多卡因、丁脈卡因、氯普鲁卡因、地布卡因、衣铁卡因、卡波卡因、丁卡因、达克罗宁和己卡因的药物上可接受的盐及其混合物。
19.权利要求1的方法，其中所说的骨活化药物选自二膦酸药物化合物和膦酰基烷基次膦酸盐药物化合物的可药用盐和酯。
20.权利要求1的方法，其中所说的非甾族抗炎药选自丙炔酸衍生物、乙酸衍生物、灭酸衍生物、联苯羧酸衍生物和痛喜康，及其混合物。
21.权利要求1的方法，其中所说的非甾族抗炎药是丙炔酸衍生物，它选自阿斯匹林、朴热息痛、布洛芬、甲氧萘丙酸、苯恶丙芬、氟比洛芬、苯氧苯丙酸、联苯丁酮酸、苯酮苯丙酸、茚酮苯丙酸、吡丙芬、氯咔唑丙酸、恶丙秦、双吡苯丙酸、咪洛芬、硫恶洛芬、噻丙芬、烯氨苯丙酸、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸及其混合物。
22.权利要求1的方法，其中所说的药物活性物是防晒护肤剂，它选自二羟基丙酮，吲哚衍生物及其混合物。
23.权利要求22的方法，它进一步包括遮光活性物。
24.权利要求1的方法，其中所说的止痒药选自甲吡咯嗪和异丁嗪的药物上可接受的盐。
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