CN105073166A - 注射装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及手持注射装置，包括壳体(10；410)和位于壳体(10；410)内的剂量指示器(90；480)，在剂量设定和剂量分配期间，剂量指示器(90；480)轴向约束于壳体(10；410)但可相对于壳体(10；410)旋转。剂量指示器(90；480)包括柔性咔嗒发声器臂(95；482)，柔性咔嗒发声器臂(95；482)仅在分配期间沿第一径向方向移位，当装置到达其最小(零)剂量位置时，沿相反的第二径向方向移位。

Description

注射装置

技术领域

本发明主要涉及手持注射装置，即用于选择和分配若干用户可改变剂量的药剂的药物输送装置。

背景技术

笔型药物输送装置应用于没有经正式医学培训的人们进行常规注射的场合。这在糖尿病患者中越来越普遍，自我治疗使得这些患者对他们的疾病实行有效的管理。实际上，这种药物输送装置允许用户个性化地选择和分配若干用户可改变剂量的药剂。本发明不涉及所谓的固定剂量装置，这种装置仅仅允许分配预定剂量，不能增加或减少设定剂量。

药物输送装置基本有两种：可复位装置(即，可再利用)和非可复位装置(即，一次性的)。例如，提供的一次性笔型输送装置为独立的装置。这种独立装置没有可移除的预填充药筒。相反，在不破坏装置本身的情况下，不能从这些装置上移去或更换预填充药筒。因此，这种一次性的装置不需要可复位剂量设定机构。本发明对这两种类型的装置都适用，即，适用于一次性装置以及可再利用装置。

不同类型药物输送装置的进一步的区别在于驱动机构：有些装置是手动驱动装置，例如由用户手动向注射按钮施加力，有些装置由弹簧等驱动，有些装置结合了这两种理念，即，仍然需要用户施加注射力的弹簧辅助的装置。弹簧型装置包含预加载的弹簧和由用户在剂量选择期间加载的弹簧。一些储能装置使用预加载弹簧和用户诸如在剂量设定期间提供的附加能量的结合。总的来说，本发明适用于所有这些类型的装置，即装有或没有驱动弹簧的装置。

这些类型的笔型输送装置(之所以这样命名是因为它们像放大版的钢笔)通常包括三个主要元件：药筒部，包括常容纳在壳体或保持器中的药筒；针组件，连接到药筒部的一端；和配量部，连接到药筒部的另一端。药筒(常称为安瓿)一般包括填充有药剂(例如胰岛素)的存储器、位于药筒存储器一端的可移动橡胶型塞子或阻塞件、和位于其另一端的，即通常是缩颈端的具有可穿刺橡胶密封件的顶盖。被卷曲的环形金属带通常被用来保持橡胶密封件。同时，药筒壳体一般可由塑料制成，药筒存储器一直以来由玻璃制成。

针组件一般是可更换的双头针组件。在注射前，可更换的双头针组件附接在药筒组件的一端，设定好剂量，然后给送设定的剂量。这种可移除针组件可螺纹连接或按压(即，卡扣)连接到药筒组件的可刺穿密封端。

配量部或剂量设定机构一般是笔型装置用于设定(选择)剂量的那部分。在注射期间，容纳在剂量设定机构内的心轴或活塞杆压靠药筒的塞子或阻塞件。这个压力促使药筒内容纳的药剂通过附接的针组件被注射。注射后，如通常绝大多数药物输送装置和/或针组件生产商和供应商所推荐的，应移除针组件并抛弃。

根据本发明的用于选择和分配若干用户可改变剂量的药剂的一次性药物输送装置，一般包括壳体、接纳药筒的药筒保持器、丝杠或活塞杆以及在剂量分配期间驱动活塞杆的装置。WO2004/078241A1公开了这种一次性的药物输送装置，其中药筒保持器刚性地附接到装置壳体。在剂量分配期间，作用于药筒塞子的活塞杆由驱动器推进。借助塞子以及活塞杆的远端在药筒内的位置，向用户指示药筒内的剩余剂量。尤其是视力受损的用户可能会觉得难于辨别药筒内的剩余剂量。

EP1804858B1公开了一种注射装置，包括壳体、弹性构件和剂量设定构件，剂量设定构件可操作地连接到位于壳体内的剂量指示器筒。弹性构件是适于沿注射装置的轴向提供力的螺旋弹簧，这个力对于从注射装置中排出药剂是必须的。剂量设定构件和剂量指示器筒彼此可相对运动，且相互合作以设定将要从注射装置中排出的剂量。剂量指示器筒接合壳体的螺纹段。在剂量设定期间，剂量指示器筒适于在壳体内相对于壳体进行组合的旋转和平移运动。剂量指示器筒的旋转和平移组合运动由它和壳体之间的螺纹结合部促成。通常，剂量设定期间，剂量指示器筒的平移运动会导致指示器筒根据设定剂量的量而凸出于壳体，或者如果不管设定剂量如何，筒都被覆盖在壳体内，则就需要相当长的壳体。

US8,096,978B2公开了一种注射装置，包括壳体、可旋转剂量设定构件、储能器、释放构件、活塞杆和可旋转地布置的驱动构件。驱动构件可定位在两个不同的轴向位置，即，当剂量设定构件位于其剂量设定位置时的第一(剂量设定)位置，和当剂量设定构件位于其注射位置时的第二(注射)位置。进一步的，剂量设定构件可分别定位在用于剂量设定和注射的两个不同的轴向位置。虽然允许驱动构件相对于活塞杆轴向运动，但是，驱动构件的轴向运动要承担驱动构件带动活塞杆而导致剂量不精确的风险。

WO2006/079481A1公开了权利要求1前序部分的注射装置。该注射装置包括壳体、可操作以设定将要注射的所需剂量的剂量设定构件、适于与活塞合作以促使设定剂量从安瓿中排出的活塞杆和适于以设定剂量被注射的方式操作活塞杆的剂量输送机构。剂量输送机构进一步适于仅在设定剂量注射结束时，当设定剂量至少基本上已被注射时，向用户提供非可视的反馈信号。注射装置的第一和第二部分适于相对彼此进行相对旋转运动。相对的旋转运动促使注射装置的至少两个部分抵靠或接合，并且该抵靠或接合促使非可视的反馈信号产生。这种机构的缺点在于，在取消设定剂量时，即，在往小拨选剂量设定构件到零单位而不分配药剂时，也可能产生反馈信号。这会使用户困惑。

进一步，WO2008/145171A1描述了一种注射装置，其中将剂量从注射装置中射出所需的力通过手动建立，即，没有弹簧等的帮助。该装置包括壳体、从容器内压出注射流体的第一部件和与第一部件螺纹结合的配量部件。配量部件可以与第一部件一起相对于壳体旋转，目的是选择所需的注射配量。进一步，配量部件与窗套筒螺纹接合，在配量部件旋转时，窗套筒在壳体内相对于配量构件轴向运动。窗套筒在壳体的槽内被轴向引导，其中窗套筒的长度为使得槽位于被窗套筒封闭的任意窗套筒位置。可通过该窗套筒上的开口看到设置在配量部件上的若干刻度。还设有旋钮，旋钮在剂量设定期间旋转，并且在剂量设定期间随着窗套筒平移到壳体外，旋钮同时沿轴向运动远离壳体。因此，虽然配量部件在剂量设定期间不进行平移运动，但是在剂量被设定时仍有部件(和窗套筒一起的旋钮)凸出于壳体。在设定剂量的注射结束时，仅仅向用户提供可视反馈信号。

WO2005/097240A1公开了注射咔嗒发声器的一个端部，其形式为与杆段和引导肩部的远端相互作用的从动棘爪。棘爪不主动地在第一径向方向和相对的第二方向移位。

WO2011/068531A1公开了一种装置，特征在于注射咔嗒声信号是在注射期间棘齿臂越过齿产生的。该文献没有公开注射结束的明显信号。

WO2011/003979A1中描述了一种咔嗒发声器指，其在剂量注射期间越过齿。在剂量注射结束时，末梢越过齿，该齿比其他的齿大，于是产生了听觉上可辨别的咔嗒声信号。咔嗒发声器指不主动地在第一径向方向和相反的第二径向方向移位。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种改进的药物输送装置，其仅在剂量分配期间产生反馈信号。进一步的目的在于使得药物输送装置的尺寸紧凑，优选地在剂量设定期间没有部件平移到壳体外。

该目的由权利要求1中限定的装置来达成。

根据本发明的第一实施例，手持注射装置包括壳体、剂量指示器和可选的测量元件和/或驱动构件。

剂量指示器优选地位于壳体内，并在剂量设定和剂量分配期间在轴向上约束于壳体但相对于壳体可旋转。另外，装置进一步包括第一元件和第二元件。进一步的，剂量指示器包括至少一个柔性咔嗒发声器臂，柔性咔嗒发声器臂仅在分配期间沿第一径向方向被所述第一元件移位，当装置到达其最小(零)剂量位置时，沿相反的第二径向方向被第二元件移位。

第一元件和第二元件可以是相同或不同的零部件。优选的，驱动构件包括第一元件，测量元件包括第二元件。可替换的，第一元件或者第二元件都可以设置为附接于壳体或成为壳体的整体部分。作为替换，第一元件和第二元件可以都设置在驱动构件上或者测量元件上。作为又一替换，单独的附加零部件可以设置为形成第一元件和第二元件。这种单独的附加零部件可以布置为约束于上述零部件之一，例如，约束于驱动构件和/或测量元件。第一元件和第二元件的形式可以是凸起、凸缘、通道、导槽等等。

如果设置有测量元件，其可以至少部分介于壳体和剂量指示器之间。优选的，测量元件在壳体内被轴向引导，并与剂量指示器螺纹接合，使得剂量指示器的旋转促使测量元件轴向移位。可选的驱动构件能在壳体内在剂量设定位置和剂量分配位置之间轴向运动。剂量分配结束时可向用户提供反馈，如果剂量指示器包括柔性咔嗒发声器臂，咔嗒发声器臂可在第一径向方向被驱动构件的凸缘或凸起移位，并仅在剂量分配期间当装置到达其最小剂量(零)位置时，在相反的第二径向方向被测量元件的径向向内凸起部移位。咔嗒发声器臂越过测量元件的边缘或向内凸起部时，产生反馈。优选的，咔嗒发声器臂布置为，测量元件的向内凸起部不阻挠咔嗒发声器臂，只要其在第一径向方向上不被驱动构件的凸缘或凸起移位。换句话说，与驱动构件的凸缘或凸起的接触激活咔嗒发声器臂去阻挠测量元件向内的凸起部，测量元件向内的凸起部转而产生反馈。作为替换，在剂量分配期间，咔嗒发声器套筒可处于剂量指示器的咔嗒发声器臂偏转以产生反馈信号的位置。

剂量分配结束的反馈可指示装置返回到其零剂量位置，即，设定剂量已经被至少基本注射完的时候。所以，通过进一步松开药筒塞子，仍可进行剂量分配。优选地，反馈是可触知和/或可听到的反馈，如由预张紧的柔性咔嗒发声器臂越过边缘上产生的咔嗒声。

根据一个优选的实施例，剂量指示器和测量元件相对旋转时，测量元件的径向向内凸起部越过柔性咔嗒发声器臂，这发生在剂量分配期间。

一般来说，注射装置允许剂量修正，即，在不分配药剂的情况下，减少已经设定的剂量。理想的是，在剂量修正期间避免产生剂量分配结束的反馈。优选地，驱动构件的凸缘或凸起仅仅在驱动构件处于其剂量分配位置时才使柔性咔嗒发声器臂移位。所以，咔嗒发声器臂的预张紧不会发生在剂量修正期间，因而避免了装置在剂量设定模式下，即驱动构件处于其剂量设定位置时，设定剂量修正到零时，产生反馈。

注射装置可进一步包括至少一个附加咔嗒发声器，附加咔嗒发声器在剂量设定和/或剂量分配期间产生可听到和/或可触知的第一反馈，该第一反馈有别于仅在剂量分配期间当装置到达最小剂量(零)位置时咔嗒发声器臂才会产生的第二反馈。

根据一个进一步的实施例，装置可包括具有第一标记的对比元件，其中测量元件的至少一个区域具有第二标记，根据测量元件在壳体内的轴向位置，可通过壳体内的第一窗或开口看到仅仅第一标记或仅仅第二标记，或者两个标记。也就是说，随着测量元件在壳体内轴向移动，测量元件可以遮盖或露出对比元件。优选的，具有第二标记的测量元件的区域介于壳体和对比元件之间。这为用户提供了模拟视觉剂量设定和分配的反馈。作为替换，标记可以用诸如在不同螺旋轨道上与剂量指示器接合的单独部件形成。

该可视反馈特征，优选的是在数字显示以外提供的(例如，由剂量指示器提供)，不管设定剂量大概有多少都为用户提供清晰的反馈。弹簧驱动注射器机构的分配速度可以大于手动注射器装置，因此，在分配期间可能无法读取一般的数字式剂量显示。在分配期间不管分配的进程如何，测量特征都可为用户提供反馈，而无需读取剂量数字本身。另外，该测量显示在剂量设定和分配期间模拟注射动作。

作为具有标记且可通过壳体的开口或窗看到的测量元件的替换，这可以用例如在不同螺旋轨道上与剂量指示器接合的单独部件形成。

优选的，测量元件介于壳体和剂量指示器之间，使得至少部分测量元件布置在壳体内，且包围或遮蔽至少一部分剂量指示器。例如，测量元件基本上完全容纳在壳体内，且可在壳体内轴向行进，根据测量元件的轴向位置而与剂量指示器的小部分或大部分重叠。

通常，分别设置在测量元件上和对比元件上的两个标记，可以是这两个元件的在视觉上可区分开的任何不同的外观，因此允许用户至少大体上区分测量元件在壳体内的不同轴向位置。例如，测量元件上的标记可由显露对比元件的不透明滑动元件形成，其可以是下方的对比有色部件。可替换的，被隐藏的部件可以印刷有粗的剂量数字或其它指数，以提供更精确分辨率。

优选的，对比元件轴向约束于壳体。例如，对比元件可与壳体或剂量指示器成整体。

如果壳体具有第二开口或窗，测量元件具有第三开口或窗，则这两个另外的开口或窗可相对定位，使得至少一部分剂量指示器可通过第二和第三开口或窗看到。剂量指示器可标记有数字或符号序列。在剂量指示器(数字套筒)径向位于测量元件内侧的情况下，这允许剂量指示器上的至少一个数字或符号可通过开口或窗看到。也就是说，测量元件可用于遮蔽或覆盖剂量指示器的一部分，并允许仅仅看到剂量指示器的有限部分。如上所述，除了测量元件本身，这种精确的剂量指示功能也适于辨别或指示实际设定和/或分配的剂量。

优选地，除了开口或窗，不管测量元件相对于壳体的轴向位置如何，其都被完全隐藏在壳体内。也就是说，在剂量设定和剂量分配期间，测量元件不凸出于壳体。这使得装置使用时紧凑，且改善了操作性。

为了避免在剂量设定和剂量分配期间测量元件凸出于壳体，测量元件在壳体内可被引导，使得在剂量设定期间，测量元件至少在其轴向位置之一与至少部分药筒重叠，药筒可保持在药筒保持器内。

根据一个优选的实施例，注射装置进一步包括弹性构件，其适于提供从注射装置中排出剂量需要的力。弹性构件(储能器)优选是扭力弹簧。这种扭力弹簧可在剂量设定期间张紧。弹簧优选被预加载，并在剂量设定期间被用户进一步张紧。储存的能量在剂量分配期间至少部分被释放。

剂量分配可以通过使用作用在药筒塞子上的活塞杆来进行。优选地，活塞杆在剂量设定期间不旋转，而在剂量分配期间旋转。另外，活塞杆可联结到用于驱动活塞杆的驱动构件。驱动构件优选永久地在转向上约束于活塞杆。因此，驱动构件优选地在剂量设定期间不旋转，但在剂量分配期间旋转。

为了防止驱动构件在剂量设定期间意外运动，其可借助诸如接合齿的离合器在转向上约束于壳体，因此，只要离合器接合，就阻止驱动构件旋转。驱动构件的轴向运动可用于使该离合器接合和脱离。换句话说，在剂量设定期间，驱动构件相对于壳体可位于第一轴向位置，优选是近端位置，在剂量分配期间，驱动构件相对于壳体可位于不同的第二轴向位置，优选是远端位置，其中驱动构件的轴向运动使驱动构件在转向上联结到壳体和从壳体上分离。

进一步，注射装置可包括布置在驱动构件和剂量指示器之间的离合器。该离合器允许驱动构件和剂量指示器在剂量设定期间相对旋转，而在剂量分配期间在转向上约束驱动构件和剂量指示器。再一次，优选地，通过驱动构件在壳体内在剂量设定位置和剂量分配位置之间轴向移动，该离合器得以联结或分离。该离合器可包括具有第一离合齿圈和第二离合齿列的离合板，第一离合齿圈与驱动构件的对应齿接合，第二离合齿列与剂量指示器的对应齿接合。在剂量设定位置，允许对应齿的至少之一起伏地越过彼此，其中在剂量分配位置，齿牢牢地被压靠在一起，所以，使驱动构件在转向上约束于剂量指示器。

优选地，剂量指示器和驱动构件之间的该离合器包括棘齿式齿，例如驱动构件上的第一列棘齿式齿和介于驱动构件和剂量指示器之间的离合板上的第二列棘齿式齿，该棘齿式齿被设计为，在第一旋转方向上克服棘齿式齿的阻力比相反的第二方向上的大。例如，扭力弹簧可布置为作用在壳体和剂量指示器之间。

所以，带有棘齿式齿的离合器要防止剂量指示器因扭力弹簧施加的转矩而往回旋转。沿逆时针方向超越棘齿(overhaultheratchet)需要的转矩可以是复位弹簧施加的轴向负荷、棘齿的逆时针斜坡角度、配合表面之间的摩擦系数和棘齿特征的平均半径的函数。超越棘齿需要的转矩必须大于扭力弹簧施加到剂量指示器(从而离合板)上的转矩。因而，棘齿斜坡角度沿逆时针方向增大，以确保这种情形，同时确保拨选增加剂量的转矩尽可能小。

进一步的，在机构处于剂量已选定的状态下，用户优选地能够从该剂量取消选择任意量的增量。可通过用户逆时针旋转拨选把手来实现取消选择剂量。在结合了扭力弹簧施加的转矩时，用户施加到拨选把手上的转矩足以沿逆时针方向超越离合板和驱动构件之间的棘齿。当棘齿被超越时，剂量指示器中发生逆时针旋转(借助离合板)，这松开了扭力弹簧。

根据一个优选的实施例，药物输送装置包括限定最大可设定剂量和最小可设定剂量的限制器机构。一般，最小可设定剂量为零(0IU的胰岛素配剂)，因而，限制器在剂量分配结束时停止装置。可以限制最大可设定剂量，例如60、80或120IU的胰岛素配剂，以避免剂量过量。优选地，对最小剂量和最大剂量的限制由硬的止挡特征提供。限制器机构可包括：剂量指示器上的第一旋转止挡件和测量元件上的第一反向止挡件，它们在最小剂量(零)位置抵靠；以及剂量指示器上的第二旋转止挡件和测量元件上的第二反向止挡件，它们在最大剂量位置抵靠。

为了防止剂量不足或误操作，药物输送装置可包括最后剂量保护机构，用于防止设定的剂量超过药筒内剩余的液体的量。最后剂量保护机构可包括螺母构件，螺母构件介于驱动构件和剂量指示器之间。在一个优选的实施例中，剂量指示器在剂量设定和剂量分配期间旋转，然而，驱动构件仅在剂量分配期间与剂量指示器一起转动。所以，在该实施例中，螺母构件将仅在剂量设定期间运动，而在剂量分配期间将相对于这些部件保持静止。优选地，螺母构件螺纹连接于驱动构件，且花键连接于剂量指示器。作为替换，螺母构件可螺纹连接于剂量指示器，且可花键连接于驱动构件。螺母构件可以是完整螺母或其一部分，例如，对开螺母。

药物输送装置可以包括含有药剂的药筒。本文中使用的术语“药剂”(medicament)”意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，

其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabeticretinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolismdisorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(maculardegeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-likepeptide，GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。

胰岛素类似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的赖氨酸可以替换为Pro；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素；和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：HHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表：

H-(Lys)4-desPro36,desPro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

H-(Lys)5-desPro36,desPro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

desPro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

desPro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物

H-(Lys)6-desPro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2，

desAsp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

H-(Lys)6-desPro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2，

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2，

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2，

H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2，

H-desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2，

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2，

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2，

H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2，

desMet(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2，

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2，

H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2，

H-Lys6-desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2，

H-desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2，

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2，

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。

激素例如在RoteListe,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysishormones)或下丘脑激素(hypothalamushormones)或调节性活性肽(regulatoryactivepeptides)和它们的拮抗剂，诸如***(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜***(Choriongonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine(生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronicacid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparinsodium)。

抗体是球状血浆蛋白质(～150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleostfish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。

Ig单体是“Y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。

哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。

不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域：一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。

如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环--其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(ComplementarityDeterminingRegions，CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。

“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab')2片段，其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2的二硫键可以裂解以获得Fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。

药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的盐，其中R1至R4彼此独立地为：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington'sPharmaceuticalSciences"17.ed.AlfonsoR.Gennaro(Ed.),MarkPublishingCompany,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology中描述。

药学可接受溶剂合物例如水合物。

发明涉及医疗装置，其可***作以借助针从药筒中输送可改变、用户可选择剂量的药剂。在一个优选的实施例中，装置是一次性的。它在准备好第一次使用的完全装配好的条件下传送给用户。

可通过旋转位于壳体端部的拨选把手来设定剂量。剂量的输送通过按压拨选把手的端部以及向远端方向轴向移位拨选把手来启动。在拨选把手保持按压的时候，剂量输送会继续，直到所有设定剂量被输送完毕。在每一剂量的设定和输送时，机构都提供了可听到、可视和可触知的反馈。

机构包含储存能量的螺旋扭力弹簧，在剂量设定期间其通过用户旋转拨选把手的动作被加载。弹簧能量一直储存到为了分配而触发机构为止，此刻，所储存的能量被用于将药剂从药筒中输送给用户。可按照增量，选择零到预设最大量之间的任何量的剂量，以适应药剂和用户概况。机构允许在不分配任何药剂的情况下，通过沿与设定剂量时反向的方向旋转拨选把手来取消剂量。

附图说明

下面将参照附图说明发明的非限制性、示例性实施例，其中：

图1显示了根据本发明的第一实施例的注射装置部件的分解图；

图2显示了图1的装置的透视图；

图3显示了图1的装置的剖面图；

图4a显示了图1的装置处于剂量设定位置时的细节放大剖面图；

图4b显示了图4a的装置处于剂量分配位置时的细节放大剖面图；

图5显示了图1的装置的细节放大图；

图6显示了图1的装置的细节放大图；

图7a显示了图1的装置剂量设定了0单位剂量的透视图；

图7b显示了图1的装置剂量设定了15单位剂量的透视图；

图8显示了图1的装置细节的放大切开视图；

图9显示了图1的装置细节的放大透视图；

图10显示了图1的装置细节的放大透视图；

图11显示了图1的装置细节的放大透视图；

图12a-d显示了图1的装置细节处于不同状态下的放大切开视图；

图13显示了根据本发明的第五实施例的注射装置部件的分解图；

图14显示了图13的装置的部分切开侧视图；

图15a、b显示了图13装置的第一剂量结束咔嗒发声器机构；和

图16a至f显示了图13装置的第二剂量结束咔嗒发声器机构。

具体实施方式

图2显示了注射笔形式的药物输送装置。装置具有远端(图2中的下端)和近端(图2中的上端)。药物输送装置的零部件显示在图1中。所有部件都绕机构的共有主轴同心地定位。药物输送装置包括本体或壳体10、药筒保持器20、丝杠(活塞杆)30、驱动构件40、螺母50、拨选把手60、扭力弹簧70、测量元件80、剂量指示器(数字套筒)90、离合板100、复位弹簧110、支承件120和药筒130。带有针座和针盖的针组合体(未显示)可以作为附加部件来提供，如上所述其可更换。

壳体10是为液体药剂药筒130和药筒保持器20提供场所的大体管状的部件。齿圈11提供了防止驱动构件40在其近端剂量设定位置时旋转的结合部。进一步，测量元件80在壳体10内以在轴向上可移位但在转向上固定的方式被引导。两个槽12a、12b设置为沿壳体的纵向延伸。可通过槽12b看到剂量指示器90上的剂量数字。外部壳体表面上沟槽状特征13在轴向上保持拨选把手60。壳体10具有向内凸起的腹板，腹板具有接纳活塞杆30的螺纹14。齿15设置在壳体10的近端，用于在剂量分配期间与拨选把手60接合。

药筒保持器20接纳药筒130，且永久地附接到壳体10。可设置槽或窗(未显示)，通过槽或窗可以看到药筒130。

活塞杆30具有外螺纹31，且借助花键结合部在转向上约束于驱动构件40。当旋转时，活塞杆30通过其与壳体10的螺纹结合部14、31，被迫地相对于壳体10轴向运动。支承件120在轴向上约束于活塞杆30，并作用在液体药剂药筒130内的塞子上。

驱动构件40是管状元件，从与剂量指示器90的结合部(借助离合板100)向下延伸到与壳体10的花键齿结合部41、11。这在剂量设定期间为驱动构件40提供了转向上约束。当拨选把手60被按压时，这些花键齿41脱离，允许驱动构件40旋转。在其近端，具有用于与离合板100的对应棘齿式齿接合的齿42。驱动构件40的近端区段设有外螺纹43，形成引导螺母50的螺旋路径。两个凸缘位于螺纹区段的各一端，旋转硬止挡件44位于螺纹区段的远端。位于硬止挡件44附近的凸缘45可以具有锥面，其用于剂量结束咔嗒发声器。

螺母50位于剂量指示器90和驱动构件40之间。其借助图9显示的花键51指示的花键结合部在转向上约束于剂量指示器90。当剂量指示器90和驱动构件40(仅在拨选期间)之间发生相对旋转时，螺母借助螺纹结合部沿着螺旋路径43相对于驱动构件40运动。

在拨选位置时，拨选把手60通过齿61花键连接到剂量指示器90。当拨选把手60被按压而触发分配时，该花键结合部断开。拨选把手60通过卡扣配合的接合沟槽13在径向上约束于壳体10，并且允许其在轴向上运动少许的量，该量等于拨选把手60触发机构需要的轴向行程。拨选把手60在被按压时，借助由壳体10的近端处齿15和齿62形成的花键接合，在转向上约束于壳体10。进一步，设有一圈径向棘齿特征63，与剂量指示器90的柔性咔嗒发声器臂91相互作用。

扭力弹簧70的一端附接于壳体10，另一端附接于剂量指示器90。扭力弹簧70在组装时被预拧，使得在机构处于拨选了零单位时，其向剂量指示器90施加转矩。旋转拨选把手60以设定剂量的动作，使剂量指示器90相对于壳体10旋转，并加载扭力弹簧70。

测量元件80被约束以阻止旋转，但允许借助花键结合部相对于壳体10平移。如图5中所示，测量元件80的内表面上具有螺旋特征81，螺旋特征81与剂量指示器90内的螺旋螺纹92切口接合，使得剂量指示器90的旋转促使测量元件80轴向平移。这些测量元件80上的螺旋特征81还靠着剂量指示器90内的螺旋切口的端部产生了止挡抵靠部82、83，以限制可以设定的最小和最大剂量。测量元件80内具有开口84，通过开口84可以看到剂量指示器90的一小区段。

图6中显示的剂量指示器90借助其远端的特征被约束于壳体10，以允许旋转，但不允许轴向平移。剂量指示器90标记有可通过测量元件80和壳体10的槽12b看到的数字序列，以表明拨选的药剂剂量。螺旋螺纹92的两端分别具有旋转硬止挡件93、94，为测量元件80的螺旋特征81形成零剂量抵靠部和最大剂量抵靠部。除了咔嗒发声器臂91，还设有剂量结束咔嗒声的另一咔嗒发声器臂95。

离合板100与剂量指示器90花键连接。离合板100还借助棘齿结合部联结到驱动构件40，这发生在轴向抵靠部上。棘齿在剂量指示器90和驱动构件40之间提供了对应于每一剂量增量的制动位置，并在顺时针和逆时针相对旋转过程中接合不同的斜坡齿角度。

复位弹簧110作用于驱动构件40，使花键齿41偏向于与壳体10接合。驱动构件40、离合板100和拨选把手60的轴向位置由复位弹簧110的动作来限定，复位弹簧110沿近端方向在驱动构件40上施加致偏力。在“静止”位置，这确保拨选把手60的花键与剂量指示器90接合，并确保驱动构件40的齿与壳体10接合。

可移除的帽配合盖住药筒保持器20，并借助夹持特征来保持，这在图中没有显示。

在装置处于“静止”状态的情况下，剂量指示器90定位为，其零剂量抵靠部93抵靠着测量元件80的零剂量抵靠部83，并且拨选把手60不被按压，即位于图4a中显示的位置。可通过壳体10的窗12b和测量元件80的窗84看到剂量指示器90上的剂量标记“0”。在组装装置时预先拧了几圈的扭力弹簧70，向剂量指示器90施加转矩，并通过零剂量抵靠部避免旋转。

用户通过顺时针旋转拨选把手60选择液体药剂的可变剂量，这在剂量指示器90内产生相同的旋转。剂量指示器90的旋转使得扭力弹簧70加载，增加储存在其中的能量。随着剂量指示器90旋转，测量元件80因为其螺纹接合而轴向平移，从而在窗84内显示拨选剂量的值。测量元件80在窗区域的两侧都有凸缘，它们覆盖了印刷在剂量指示器90上的与拨选剂量相邻的数字，以确保用户仅可以看到设定剂量的数字。

该机构的一个特殊元素是除了这种类型装置上一般的离散剂量数字显示以外还包含可视反馈特征。测量窗的远端85产生出通过壳体10内的槽12a的滑动标尺。当用户设定剂量时，测量元件80轴向平移，运动的距离与设定的剂量级别成比例。不管剂量设定的大概量是多少，该特征为用户提供了清晰的反馈。弹簧驱动的自动注射器机构的分配速度可以大于手动注射器装置的，因此，可能很难在分配期间读取数字式剂量显示。测量特征在分配期间不管分配进程如何，都提供反馈给用户，无需读取剂量数字本身。

测量显示可由不透明滑动元件即远区段85形成，不透明滑动元件露出下方的对比有色部件，例如壳体10的、药筒保持器20的或剂量指示器90的一个区段。可替换的是，被隐藏的部件可印刷有粗的剂量数字或其它指数，以提供更精确的分辨率。另外，在剂量设定和分配期间，测量显示模拟注射动作。

机构采用直径比壳体10大的拨选把手60，这有助于拨选，但这不是机构必须的。该特征对于自动注射器机构来说尤其重要，在自动注射器机构中，电源在剂量设定期间充电，转动拨选把手60需要的转矩可能大于非自动注射器装置的。

在设定剂量和剂量指示器90旋转时，驱动构件40被阻止旋转，因为其花键齿41与壳体10内的齿11接合，如图8中所示。因而，借助于棘齿结合部42，离合板100和驱动构件40之间必然发生相对旋转。

沿剂量设定方向(例如，顺时针)旋转拨选把手60需要的用户转矩是，旋拧紧扭力弹簧70需要的转矩与超越棘齿特征42需要的转矩之和。复位弹簧110被设计为向棘齿特征提供轴向力，并将离合板100偏置到驱动构件40上。该轴向负荷的作用在于保持棘齿式齿42与离合板100以及驱动构件40的接合。沿剂量设定方向超越棘齿需要的转矩是，复位弹簧110施加的轴向负荷、剂量设定方向上棘齿的斜坡角度、配合表面之间的摩擦系数和棘齿特征的平均半径的函数。

当用户充分地旋转拨选把手60以将机构增加1个增量时，剂量指示器90相对于驱动构件40旋转1个棘齿式齿42。此时，棘齿式齿重新接合到下一制动位置中。棘齿式齿的重新接合产生可听到的咔嗒声，所需输入转矩的改变提供可触知的反馈。

剂量指示器90和驱动构件40的相对旋转还使得螺母50沿其螺旋路径43、向驱动构件40上的其最后剂量抵靠部44行进。螺母50被设计为部分螺母，以帮助组装，剂量指示器90提供径向上的约束，以防止螺母50脱离驱动构件螺纹43。螺母50的位置指示实际设定并已经分配的剂量之和。其被用作防止剂量的设定超出药筒内剩余的药剂量的最后剂量机构。

当没有用户转矩施加到拨选把手60上时，此时仅仅通过离合板100和驱动构件40之间的棘齿42接合，扭力弹簧70施加的转矩即可防止剂量指示器90往回旋转。沿剂量取消方向超越棘齿需要的转矩是，复位弹簧110施加的轴向负荷、剂量取消方向上棘齿的斜坡角度、配合表面之间的摩擦系数和棘齿特征的平均半径的函数。超越棘齿需要的转矩必须大于扭力弹簧70施加到剂量指示器90(从而离合板100)上的转矩。因此，剂量取消方向上棘齿斜坡角度增加，以确保这种情形，同时确保拨选增加剂量的转矩尽可能小。

用户此时可以通过继续沿顺时针方向旋转拨选把手60来选择增加选定的剂量。超越剂量指示器90和驱动构件40之间的棘齿结合部42的过程，在每次增加剂量时都重复。每次增加剂量，扭力弹簧70中都储存附加能量，并且每次拨选增量时，棘齿式齿42的重新接合都会提供可听到和可触知的反馈。随着旋拧紧扭力弹簧70需要的转矩增加，旋转拨选把手60需要的转矩也增加。因此，当到达最大剂量时，沿逆时针方向超越棘齿需要的转矩必须大于扭力弹簧70施加到剂量指示器90上的转矩。

如果用户继续增加选定的剂量直到达到最大剂量限度82、94，则剂量指示器90与测量元件80上的其最大剂量抵靠部接合。这防止剂量指示器90、离合板100和拨选把手60进一步旋转。

根据机构已经输送的增量的多少，在剂量选定期间，螺母50可使其最后剂量抵靠部44与驱动构件40接触。抵靠防止了剂量指示器90和驱动构件40之间进一步相对旋转，从而限制了可以选定的剂量。螺母50的位置由剂量指示器90和驱动构件40之间的相对旋转总量来决定，每次用户设定剂量时都会发生剂量指示器90和驱动构件40之间的相对旋转。

在机构处于剂量已选定的状态的情况下，用户能够从该剂量取消选定任意量的增量。取消剂量由用户逆时针旋转拨选把手60来实现。当结合了扭力弹簧70施加的转矩后，用户施加到拨选把手60的转矩足以沿取消剂量方向超越离合板100和驱动构件40之间的棘齿42。当棘齿被超越后，剂量指示器90发生沿剂量取消方向的旋转(借助离合板100)，这使得剂量指示器90向零剂量位置返回，并松开扭力弹簧70。剂量指示器90和驱动构件40之间的相对旋转促使螺母50沿其螺旋路径43返回，远离最后剂量抵靠部。

在机构处于剂量已选定的状态的情况下，用户能够启动机构以开始剂量输送。剂量的输送通过用户轴向按压拨选把手60来开启。对比图4a(显示“静止”状态)和4b(显示拨选把手60被按压的装置)可以看出，当拨选把手60被按压时，拨选把手60和剂量指示器90之间的花键61脱离，使拨选把手60与输送机构在转向上断开(因此拨选把手60在分配期间不旋转)。拨选把手60借助离合板100作用于驱动构件40，驱动构件40轴向行进并断开其与壳体10的花键接合11、41。驱动构件40现在能够旋转，并被扭力弹簧70借助剂量指示器90和离合板100驱动。驱动构件40的旋转促使活塞杆30因它们的花键接合而旋转，接着，活塞杆30由于其与壳体10螺纹接合而前进。剂量指示器90的旋转还促使测量元件80轴向移动返回到其零位置，借此零剂量抵靠部83、93使机构停止。

剂量分配期间的可触知反馈由一体化地结合到剂量指示器90的近端的柔性悬臂式咔嗒发声器臂91来提供，这显示在图10中。该臂91与拨选把手60内表面上的棘齿特征63在径向上结合(图11)，借此棘齿式齿的间距对应于单个增量分配所需的剂量指示器90的旋转量。在分配期间，随着剂量指示器90旋转并且拨选把手60在转向上联结到壳体10，棘齿特征63接合咔嗒发声器臂91，以在输送完每个剂量增量后产生可听到的咔嗒声。

在用户继续按压拨选把手60的同时，借助于上文所述的机械相互作用，剂量输送得以继续。如果用户释放拨选把手60，复位弹簧110借助驱动构件40和离合板100使拨选把手60返回其“静止”位置，驱动构件40变为被在转向上受到约束，并且剂量输送停止。

在剂量输送期间，驱动构件40和剂量指示器90一起旋转，因此螺母中不发生相对运动。因而，螺母50仅在拨选期间在驱动构件40上轴向行进。

一旦通过剂量指示器90返回到零剂量抵靠部83、93剂量输送停止，用户可释放拨选把手60，这将使驱动构件40的花键齿41与壳体10重新接合。此时机构返回到“静止”状态。

可以使驱动构件40或壳体10或这两者上的花键齿11，41成一定角度，使得当拨选把手60被释放时，花键齿11、41的重新接合略微地“回拧”驱动构件40，从而移除剂量指示器90与测量元件80的零剂量止挡抵靠部83的接合。这补偿了机构间隙(例如由公差引起的)的影响，否则在装置被拨选到下一剂量时，其会导致活塞杆30稍稍前进并分配药剂(因为剂量指示器90的零剂量止挡件不再约束机构，取而代之的是该约束返回到驱动构件40和壳体10之间的花键41、11上)。

在剂量结束时，借助三个部件，即剂量指示器90、测量元件80和驱动构件40，更详细的是凸缘45、由螺旋特征81形成的阶梯引导面和柔性臂95的相互作用，将以有别于分配期间提供的“咔嗒咔嗒”声的“咔嗒”声形式提供附加可听到的反馈，以通知用户装置已返回到其零位置。该实施例仅允许在剂量输送结束时产生反馈，而如果装置被拨选回到或远离零位置则不产生。图12a显示了装置处于剂量设定状态下各个特征的位置。可以看到，当拨选把手60处于“静止”状态时，驱动构件40的凸缘45不接触剂量指示器90的柔性臂95，因此，在拨选期间，柔性臂95不偏转。

在剂量输送期间，拨选把手60被按压以开启剂量分配，驱动构件40轴向移动，借此驱动构件40上的凸缘45与剂量指示器90的柔性臂95上的凸起96轴向对齐。这迫使柔性臂径向向外偏转，如图12b所示。柔性臂的末梢运动到剂量指示器90左侧的外侧空间内，同时测量元件80不靠近零单位位置。图12c显示了装置只剩约1个单位没有分配。随着测量元件80和其螺旋特征沿着剂量指示器90的螺纹运动，并与形成了阶梯引导面的测量元件80的螺旋特征81接触，柔性臂95被加载。从而柔性臂95的末梢径向向内偏转，同时内表面上的凸起96借助驱动构件40上的凸缘45而被约束不能进行径向偏转。随着被加载柔性臂95的末梢从测量元件80上的阶梯引导面(螺旋特征81)的下侧上释放，并且剂量指示器90旋转，柔性臂95越过螺旋特征81的边缘(阶梯引导面)，剂量结束咔嗒声产生(图12d)。释放了拨选把手60之后，机构返回到图12a中显示的状态，因此在“静止”状态没有柔性组件保持张紧。

总而言之，机构没有拨选延长部，并且触发的启动力小。拨选把手60在分配期间被在转向上锁定，并且形状便于拨选。测量特征在剂量进程中为用户提供定性反馈。所有这些结合起来为用户提供了显著的人体工学益处。

图13中以分解图显示了注射装置的替换第二实施例。除了液体药剂药筒之外，注射装置包括19个部件。更详细地，装置包括包含主壳体411、近端帽412和药筒保持器413的壳体410、拨选把手420、分配按钮430、拨选管440、最后剂量螺母450、套筒状咔嗒发声器460、分配弹簧470、剂量指示器(拨选套筒)480、滑动测量件490、包含驱动套筒501和驱动管502的驱动构件500、马达弹簧510、储存线轴520、带有支承件531的活塞杆530(丝杠)、透镜(未显示)和帽(未显示)。如图14中所示，绝大多数部件绕机构的两个主轴Ⅰ和Ⅱ之一同心地定位。

活塞杆530位于壳体510内。驱动构件500永久地联结到活塞杆530，驱动构件500在剂量设定位置和剂量分配位置之间可轴向运动，在剂量设定位置，驱动构件500在转向上约束于壳体410，在剂量分配位置驱动构件500从壳体410上在转向上分离。用于驱动驱动构件500的储能器510包括用作储能器的反拧平面涡卷弹簧，其第一端附接到第一线轴520，第二端附接到第二线轴，第二线轴在轴向上和在转向上约束于驱动构件500。例如，第二线轴是驱动套筒501的一体化部分。在图中显示的实施例中，弹簧510的第二端包括宽度渐缩的区段和与该宽度渐缩区段相比宽度渐扩的自由端区段，其中驱动构件50，更详细的是驱动套筒501，包括具有轴向槽503和相邻的窄凹陷的圆柱形线轴区段。

优选的是，剂量指示器480轴向约束于壳体410，并在剂量设定期间沿第一方向(增加剂量)或相反的第二方向(减少剂量)相对于壳体旋转，在剂量分配期间沿相反的第二方向相对于壳体旋转。测量元件490至少部分地介于壳体410和剂量指示器480之间，并且其至少一部分可通过壳体的至少一个开口或窗看到。进一步，测量元件490在壳体410内被轴向地引导，并与剂量指示器480螺纹接合，使得剂量指示器480的旋转促使测量元件490轴向移位。壳体410具有开口或窗，测量元件490具有另外的开口或窗，其与壳体的开口或窗相对定位，使得剂量指示器480的至少一部分可通过这些开口或窗看到。

特别是，开口可定位主壳体411上，位于剂量分配期间用户可看到的位置。这个位置可以靠近装置的远端。特别是，这个位置可以是剂量指示器480的数字显示不可能被定位的位置。还可以有多个测量开口。特别是，可以有两个测量开口，位于装置的相对侧。这为偏爱用左手操作的用户或者其它偏爱用替换把手持握装置的用户，增加了模拟测量特征的可视性。在剂量分配期间，模拟测量作为装置的剂量位置的指示器特别有用。在剂量分配期间，数字显示可能变化得太快，以致于不能清楚地看到各个剂量位置的标记。因此，用户难于知晓剂量分配的速度，以及还有待分配的药剂的量。模拟测量的轴向运动，随着剂量分配而逐渐地覆盖其他表面，提供了分配事件期间分配速度以及还有待分配的药剂量的简单可视指示器。

注射装置包括限定最大可设定剂量和最小可设定剂量的限制器机构。限制器机构可包括：剂量指示器480上的第一旋转止挡件和测量元件490上的第一反向止挡件，它们在最小剂量(零)位置处抵靠；和剂量指示器480上的第二旋转止挡件和测量元件480上的第二反向止挡件，它们在最大剂量位置处抵靠。

分配按钮430可轴向移位，并定位为被轴向约束于壳体410的拨选把手420包围。咔嗒发声器套筒460在转向上约束于壳体410，但能相对于壳体在近端剂量设定位置和远端剂量分配位置之间轴向移位。进一步，咔嗒发声器套筒460包括齿，该齿可释放地接合拨选套筒440的对应齿，拨选套筒440在剂量设定期间可旋转。剂量指示器480可包括柔性咔嗒发声器臂，柔性咔嗒发声器臂可被咔嗒发声器套筒460沿第一方向移位，并且仅在剂量分配期间当装置到达其最小剂量(零)位置时，被测量元件490的凸起部沿相反的第二方向移位。

注射装置可进一步包括最后剂量保护机构，用于防止设定的剂量超过药筒内剩余的液体量。该最后剂量保护机构包括定位在咔嗒发声器套筒460和拨选套筒440之间的螺母构件450。

在注射装置中，第一线轴520与活塞杆530同心地设置在第一纵轴线Ⅰ上，第二线轴，即驱动套筒501，位于第二纵轴线Ⅱ上，其中第一纵轴线Ⅰ与第二纵轴线Ⅱ平行且间隔开。如上所述，驱动构件500可包括驱动管502，驱动管502可绕第一纵轴线Ⅰ和驱动套筒501旋转，驱动套筒501可绕第二纵轴线Ⅱ旋转。驱动套筒501可在剂量设定位置和剂量分配位置之间轴向运动，在剂量设定位置，驱动套筒501在转向上约束于壳体410，在剂量分配位置，驱动套筒501从壳体410上在转向上分离。驱动管502可永久地或者至少在驱动套筒501处于其剂量分配位置时，在转向上联结到驱动套筒501。

离合器483、505设置为介于剂量指示器480和驱动构件500之间，其中离合器483、505允许在剂量设定期间剂量指示器480和驱动构件500之间相对旋转运动，但在剂量分配期间防止剂量指示器480和驱动构件500之间相对旋转运动。如图13所示，离合器包括驱动套筒501的远端侧上的齿圈505和剂量指示器上的内部花键483。驱动套筒501进一步在其近端具有齿圈506，齿圈的齿506与驱动管502上的对应齿啮合。并且，在驱动套筒501的(近端的)剂量设定位置，齿506使得驱动套筒501在转向上联结到壳体。

更详细地，对于剂量结束咔嗒发声器机构，装置包括两个替换方案，这分别描绘在图15a和15b以及图16a至16f中。

在剂量分配期间，由驱动管502和壳体410的相互作用产生可听到的反馈。柔性咔嗒发声器臂507一体化地形成在驱动管502中，随着驱动管旋转到主壳体411内的轮廓表面内侧，驱动管502偏转。咔嗒发声器臂507位于驱动管502上，同与活塞杆530接合的内部钻孔上的花键特征对齐。活塞杆530上的花键特征产生间隙，使得咔嗒发声器臂507偏转。

壳体内的轮廓表面可具有对应于每个输送单位的重复特征，这为每个分配的单位产生分配“咔嗒咔嗒声”。在一个可替换的实施例中，轮廓表面可具有对应于多个输送单位的重复特征，这在某些多个单位被输送后产生分配“咔嗒咔嗒声”。例如，这可以是每两个单位，或者在其它例子中，这可以是每六个单位。增加连续的分配“咔嗒咔嗒声”之间的剂量数对于分配速度高的装置是有利的。

在剂量输送完成时，随着剂量指示器480返回其零单位方位，滑动测量件490返回其零单位位置，剂量指示器480、滑动测量件490和咔嗒发声器460的相互作用产生附加的可听到的反馈。该相互作用依赖于咔嗒发声器460的轴向位置，并且仅发生在分配期间，当咔嗒发声器460处于其远端位置，在用户按压分配按钮430时。通过利用分配按钮430的轴向位置来产生该相互作用，剂量特征的端部无需在剂量拨选期间被用户超越。

在图15a和15b显示的实施例中，柔性的剂量结束咔嗒发声器臂482结合到剂量指示器480中，在剂量指示器480的包含螺纹形式的区域内，该螺纹形式与滑动测量件490的螺纹接合。在拨选剂量期间，该柔性剂量结束咔嗒发声器臂482处于其自然(不张紧)状态，如图15a所示，并且当滑动测量件490远离或朝向其零单位抵靠部前进时，其不被滑动测量件490的运动干扰。当用户按压分配按钮430时，咔嗒发声器460向远端移位。位于剂量指示器480内部的咔嗒发声器460的移位，产生咔嗒发声器460的远端面和剂量结束咔嗒发声器臂482上的凸起之间的抵靠，使得剂量结束咔嗒发声器臂482向远端偏转，如图15b中所示。剂量结束咔嗒发声器臂482的偏转不依赖剂量指示器80的方位。

当分配按钮430被按压时，装置将分配药剂。剂量指示器480将逆时针(从装置的近端看时)旋转，滑动测量件490将向远端运动。在分配按钮430被按压的情况下，剂量指示器480和滑动测量件490不可能沿相反的方向运动。随着滑动测量件490接近其与剂量指示器480的零单位抵靠部，滑动测量件490上的螺旋螺纹接合偏转了的剂量结束咔嗒发声器臂482。剂量结束咔嗒发声器臂482的末梢被滑动测量件490向近端方向变形。这在咔嗒发声器460和剂量结束咔嗒发声器臂482之间产生增加的轴向接触力，这能借助通往分配按钮430的直接负荷路径被用户感觉到。剂量结束咔嗒发声器臂482的末梢继续向近端变形，直到到达零单位抵靠部位置，这时滑动测量件490上的螺旋螺纹内的凹陷特征释放剂量结束咔嗒发声器臂482的末梢，该末梢返回到其偏转状态。剂量结束咔嗒发声器臂482的末梢的释放产生与凹陷特征的冲击，这产生可听到的“咔嗒声”。随着剂量结束咔嗒发声器臂482的末梢被释放，咔嗒发声器460和剂量结束咔嗒发声器臂482之间的轴向接触力突然减小，这借助通往分配按钮430的直接负荷路径被用户感觉到。

因此，提供给使用者可听到和可触知的反馈，指示剂量分配已完成，以及装置已经返回零单位位置。

在图16a至16f的一个替换实施例中，柔性剂量结束咔嗒发声器臂482结合到剂量指示器480内，分配期间剂量其被咔嗒发声器460的移位径向偏转。随着滑动测量件490接近零单位抵靠部，滑动测量件490上的凸起使偏转的剂量结束咔嗒发声器臂482径向变形。当到达零单位位置时，滑动测量件490上的凸起释放偏转的剂量结束咔嗒发声器臂482，该偏转的剂量结束咔嗒发声器臂482可接触滑动测量件490或壳体410上的另外的表面。在其自然状态(图16a至16c)下，在拨选期间，剂量结束咔嗒发声器臂482具有与剂量指示器480的主圆柱面相近的整体直径。剂量结束咔嗒发声器臂482因此能够自由旋转，而不接触滑动测量件490的远端上的凸起。这使得用户从零单位位置开始拨选增加剂量，而不会超越剂量结束咔嗒发声器臂482。

在分配期间，当分配按钮430被按压时，咔嗒发声器460向远端移位。其外部圆柱面接触剂量结束咔嗒发声器臂482的内表面上的凸台，使得剂量结束咔嗒发声器臂482径向偏转(图16d)。该径向偏转增加了剂量结束咔嗒发声器臂482末梢处的有效直径。剂量指示器480可自由旋转，不会进一步与剂量结束咔嗒发声器臂482相互作用，同时滑动测量件490向近端移位(即在>5单位的剂量位置)。随着滑动测量件490接近其零单位位置，剂量指示器480接近其零单位方位，滑动测量件490上的凸起与偏转的剂量结束咔嗒发声器臂482接合。通过与滑动测量件490上的凸起的接触，剂量结束咔嗒发声器臂482的末梢径向变形(图16e)。随着剂量指示器480旋转到零单位位置，剂量结束咔嗒发声器臂482的末梢旋转越过凸起，因此，剂量结束咔嗒发声器臂482被释放，并返回其偏转状态(图16f)。剂量结束咔嗒发声器臂482的末梢可以接触滑动测量件490或壳体上的另外的表面，以产生“咔嗒声”。该实施例使得剂量指示器480的螺纹形式表面的干扰最小化，该螺纹形式表面可被用作装置的模拟测量特征的可视组件。

Claims (15)

1.一种注射装置，包括壳体(10；410)和剂量指示器(90；480)，剂量指示器(90；480)位于壳体(10；410)内，并且在剂量设定和剂量分配期间，轴向约束于壳体(10；410)，但可相对于壳体(10；410)旋转，其特征在于：装置进一步包括第一元件(45)和第二元件(81)，其中，剂量指示器(90；480)包括柔性咔嗒发声器臂(95；482)，柔性咔嗒发声器臂(95；482)仅在分配期间沿第一径向方向被所述第一元件移位，当装置到达其最小(零)剂量位置时，沿相反的第二径向方向被所述第二元件(81；80；490)移位。

2.根据权利要求1所述的注射装置，进一步包括：测量元件(80；490)，其至少部分地介于壳体(10；410)和剂量指示器(90；480)之间，其中，测量元件(80；490)在壳体(10；410)内被轴向引导，并与剂量指示器(90；480)螺纹接合，使得剂量指示器(90；480)的旋转促使测量元件(80；490)轴向移位；以及驱动构件(40；500)，其可在壳体(10；410)内在剂量设定位置和剂量分配位置之间轴向运动，其中，柔性咔嗒发声器臂(95；482)可沿第一径向方向被驱动构件(40；500)上的凸缘(45)或凸起移位，并且仅在剂量分配期间当装置达到其最小剂量(零)位置时，沿相反的第二径向方向被测量元件(80；490)的径向向内凸起部(81)移位。

3.根据权利要求2所述的注射装置，其中，在剂量指示器(90；480)和测量元件(80；490)相对旋转时，测量元件(80；490)的径向向内凸起部(81)越过柔性咔嗒发声器臂(95；482)。

4.根据权利要求2或3所述的注射装置，其中，驱动构件(40；500)的凸缘(45)或凸起仅在驱动构件(40；500)处于其剂量分配位置时使柔性咔嗒发声器臂(95；482)移位。

5.根据前述任意一项权利要求所述的注射装置，进一步包括至少一个附加咔嗒发声器(61；93)，其在剂量设定和/或剂量分配期间产生可听到和/或可触知的第一反馈，该第一反馈有别于仅在剂量分配期间当装置到达其最小剂量(零)位置时由柔性咔嗒发声器臂(95；482)产生的可听到和/或可触知的第二反馈。

6.根据权利要求2至5所述的注射装置，其中，驱动构件(40；500)在处于其近端剂量设定位置时，在转向上约束于壳体(10；410)，在处于其远端剂量分配位置时，在转向上脱离壳体(10；410)，并且/或者，其中，装置进一步包括布置在驱动构件(40；500)和剂量指示器(90；480)之间的离合器(100；483，505)，其中，离合器允许驱动构件(40；500)和剂量指示器(90；480)在剂量设定期间相对旋转，但在剂量分配期间在转向上约束驱动构件(40；500)和剂量指示器(90；480)。

7.根据权利要求2至6所述的注射装置，其中，设有具有第一标记的对比元件，并且测量元件(80；490)的至少一个区域(85)设有第二标记，根据测量元件(80；490)在壳体(10；410)内的轴向位置，能通过壳体(10；410)内的第一窗(12a)或开口看到第一标记和/或第二标记。

8.根据权利要求7所述的注射装置，其中，对比元件与壳体(10；410)或剂量指示器(90；480)是整体。

9.根据权利要求7或8所述的注射装置，其中，壳体(10；410)具有第二开口(12b)或窗，测量元件(80；490)具有第三开口(84)或窗，第三开口(84)或窗相对于壳体(10；410)的第二开口(12b)或窗定位，使得剂量指示器(90；480)的至少一部分能通过第二和第三开口(12b，84)或窗看到。

10.根据权利要求2至9所述的注射装置，进一步包括用于接纳药筒(130)的药筒保持器(20；413)，其中，测量元件(80；490)在壳体(10；410)内被引导，使得测量元件(80；490)在剂量设定期间至少在其轴向位置之一上与药筒(130)的至少一部分重叠。

11.根据前述任意一项权利要求所述的注射装置，进一步包括适于提供从注射装置中排出一定剂量所需力的弹性构件(70；510)。

12.根据前述任意一项权利要求所述的注射装置，进一步包括活塞杆(30；530)，其在剂量设定期间不旋转，但在剂量分配期间旋转。

13.根据权利要求2至12所述的注射装置，进一步包括限定最大可设定剂量和最小可设定剂量的限制器机构(83，93；82，94；480；490)，该限制器机构包括：剂量指示器(90；480)上的第一旋转止挡件(93)和测量元件(80；480)上的第一反向止挡件(83)，它们在最小剂量(零)位置抵靠；以及剂量指示器(90；480)上的第二旋转止挡件(94)和测量元件(80；490)上的第二反向止挡件(82)，它们在最大剂量位置抵靠。

14.根据前述任意一项权利要求所述的注射装置，进一步包括用于防止设定的剂量超过药筒内剩余液体量的最后剂量保护机构(40，50，90；440，450，460)，该最后剂量保护机构包括位于驱动构件(40)和剂量指示器(90)之间或者拨选构件(440)和咔嗒发声器套筒(460)之间的螺母构件(50；450)，螺母构件(50；450)在转向上约束于壳体(410)。

15.根据前述任意一项权利要求所述的注射装置，进一步包括装有药剂的药筒(130)。