CN104971040B - 一种甲磺酸非诺多泮注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲磺酸非诺多泮注射液及其制备方法。该注射液主要由甲磺酸非诺多泮8‑12份、丙二醇120‑240份、有机酸0.8‑3.6份、抗氧化剂2.4‑6份、pH调节剂0.8‑3.6份、稀释液加至1000份组成，所述甲磺酸非诺多泮的粒径为10μm~100μm。该甲磺酸非诺多泮注射液中甲磺酸非诺多泮的溶解度高、质量稳定，可以充分的发挥甲磺酸非诺多泮的药效，而且该注射液稳定性高，利于保存，是一种理想的治疗严重高血压疾病的注射剂。

Description

一种甲磺酸非诺多泮注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲磺酸非诺多泮注射液及其制备方法。

背景技术

高血压是世界上最常见的心血管疾病之一，也是患病人数最多的疾病。一般血压测量值高于140/90毫米汞柱就为高血压，据最新的研究报告显示，全球的高血压患者已经超过了10亿，预计到2025年前，全球将有15.6亿人患上这一疾病。目前我国成年人中高血压患病率达33.5%，高血压患者人数已突破了3.3亿，即每3名成人中就有一人患有高血压。因此，研究和开发出一种可以有效的治疗高血压的药物具有十分重要的社会意义和临床意义。

甲磺酸非诺多泮为非诺多泮的甲磺酸盐，是一种快速作用的血管扩张剂。甲磺酸非诺多泮是一种多巴胺1（DA1）受体激动剂，其主要功能是刺激DA1受体诱导小动脉扩张，而达到降低动脉压，增加肾血流的作用。此外，甲磺酸非诺多泮还可以作用于肾小细胞，具有直接促尿钠***和利尿的特性，是一种副作用小，降压快的高血压药物。

近年来，有研究表明，甲磺酸非诺多泮注射液对严重高血压（舒张压≥16kPa）病人灌注引起的剂量相关性动脉压降低可达24小时，未见耐受性方面的不良反应，也未见停药反跳现象和明显的心率变化，是一种安全性高、副作用小的高血压药物。同时，磺酸非诺多泮注射液对某些严重高血压伴肾功能损害的病人具有改善其肾功能，降低接受心脏或非心脏外科手术病人的术后高血压，维持或增加排尿量的功效，对严重高血压伴肾功能损害的病人具有良好的治疗作用。

甲磺酸非诺多泮注射剂由于具有疗效可靠、安全性高、降压快、半衰期短、不会导致血压过度降低的优点而被广泛应用于高血压疾病的治疗。中国专利CN100356924C公开了一种甲磺酸非诺多泮药物组合物及其制备的方法，该甲磺酸非诺多泮药物组合物是将甲磺酸非诺多泮与不同的药理学上允许的酸性物质进行配制，制成澄明溶液，然后按冻干工艺进行冷冻干燥，制成甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂。但是，冻干粉针剂制备工艺具有工艺步骤多、工艺参数难以控制，冻干设备复杂、造价高的缺点，不利于该甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂的推广和应用。

因此，研究开发出一种稳定性好、制备工艺简单、成本低和副作用低的甲磺酸非诺多泮注射剂是目前亟需解决的难题。

发明内容

为了克服现有技术甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂存在工艺步骤多、工艺参数不易控制，冻干设备复杂、造价高的缺点，本发明的目的是提供一种甲磺酸非诺多泮注射液及其制备方法，以解决上述问题。

本发明提供的一种甲磺酸非诺多泮注射液包括以下组分及其重量份数：

甲磺酸非诺多泮8-12份、丙二醇120-240份、有机酸0.8-3.6份、抗氧化剂2.4-6份、pH调节剂0.8-3.6份、稀释液加至1000份。

进一步地，本发明提供的甲磺酸非诺多泮注射液的组分及其重量份数优选为

甲磺酸非诺多泮10份、丙二醇150份、有机酸2份、抗氧化剂4份、pH调节剂2份、稀释液加至1000份。

进一步地，所述甲磺酸非诺多泮的粒径为10μm~100μm，所述甲磺酸非诺多泮的粒径优选为30μm-60μm。

进一步地，所述有机酸为酒石酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸和马来酸中的一种或其组合物。

进一步地，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的一种或其组合物。

进一步地，所述pH调节剂为磷酸二氢钠、柠檬酸钠和苹果酸钠中的一种或其组合物。

进一步地，所述稀释液为0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液。

更进一步地，所述甲磺酸非诺多泮注射液的pH值为3.4~4.4。

由于甲磺酸非诺多泮在水溶液中的溶解度较低，直接用药很难达到临床所需要的甲磺酸非诺多泮的浓度，从而影响甲磺酸非诺多泮药物的治疗效果。本发明通过控制甲磺酸非诺多泮的粒径提高甲磺酸非诺多泮的溶解度，经过大量的试验研究发现，粒径范围为10μm~100μm的甲磺酸非诺多泮可以大大提高其在水溶液中的溶解度，甲磺酸非诺多泮的粒径进一步优选为30μm-60μm时，其溶解度更佳，解决了甲磺酸非诺多泮溶解度低的难题。

此外，本发明提供的甲磺酸非诺多泮注射液添加了丙二醇和有机酸，可以进一步的提高甲磺酸非诺多泮在水溶液中的溶解度，使该甲磺酸非诺多泮注射液在低温下也能保持澄明状态。另外，本发明通过调节注射液的pH值为3.4~4.4，可以有效的提高甲磺酸非诺多泮的稳定性，经试验证明，该甲磺酸非诺多泮注射液在温度为25℃±2℃，相对湿度为60±10%的环境下12个月内各项指标符合标准，有利于该甲磺酸非诺多泮注射液的保存。

另外，本发明还提供了一种甲磺酸非诺多泮注射液的制备方法，包括以下步骤：

将甲磺酸非诺多泮加入稀释液中溶解，接着加入丙二醇，搅拌均匀，再加入有机酸、抗氧化剂和pH调节剂，调节pH值，脱色，无菌过滤，分装于西林瓶内，即得。

本发明提供的甲磺酸非诺多泮注射液的制备方法步骤简单、不需要复杂的生产设备，易于操作，有利于该甲磺酸非诺多泮注射液的工业化生产。

总之，本发明提供的甲磺酸非诺多泮注射液，与现有技术相比具有如下优势：

1）本发明提供的甲磺酸非诺多泮注射液通过控制甲磺酸非诺多泮的粒径，提高甲磺酸非诺多泮的溶解度，可以更充分的发挥甲磺酸非诺多泮的药效，提高甲磺酸非诺多泮对严重高血压疾病的治疗效果；

2）本发明提供的甲磺酸非诺多泮注射液具有质量稳定、安全性高的优点，有利于该甲磺酸非诺多泮注射液的推广和应用；

3）本发明提供的甲磺酸非诺多泮注射液的制备方法简单、生产成本低、易于操作，有利于该甲磺酸非诺多泮注射液的工业化生产。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。

实施例1、甲磺酸非诺多泮注射液

甲磺酸非诺多泮注射液的组分：

甲磺酸非诺多泮8g、丙二醇80g、枸橼酸0.8g、焦亚硫酸钠2.4g、磷酸二氢钠0.8g、

加0.9%氯化钠溶液至1000ml，制成1ml规格，共制1000支，所述的甲磺酸非诺多泮粒径为10μm~100μm。

其制备方法包括以下步骤：

称取处方量的甲磺酸非诺多泮8g悬浮于500 ml 0.9%氯化钠溶液中，再加入丙二醇80g，搅拌使其完全溶解，再分别加入处方量的枸橼酸0.8g、焦亚硫酸钠2.4g、磷酸二氢钠0.6g，加0.9%氯化钠溶液至1000ml，继续搅拌至溶解，加入适量的活性炭，搅拌20min，用0.45um滤膜过滤脱碳，灌装、1ml/支、充氮气封口、灭菌、检漏、灯检，即得。

实施例2、甲磺酸非诺多泮注射液

甲磺酸非诺多泮注射液的组分：

甲磺酸非诺多泮10g、丙二醇150g、苹果酸2g、亚硫酸氢钠4g、苹果酸钠3g、加5%葡萄糖溶液至1000ml，制成1ml规格，共制1000支，所述的甲磺酸非诺多泮粒径为10μm~100μm。

其制备方法包括以下步骤：

称取处方量的甲磺酸非诺多泮10g悬浮于500 ml 5%葡萄糖溶液中，再加入丙二醇150g，搅拌使其完全溶解，再分别加入处方量的苹果酸0.8g、亚硫酸钠4g、苹果酸钠0.8g，加5%葡萄糖溶液至1000ml，继续搅拌至溶解，加入适量的活性炭，搅拌20min，用0.45um滤膜过滤脱碳，灌装、1ml/支、充氮气封口、灭菌、检漏、灯检，即得。

实施例3、甲磺酸非诺多泮注射液

甲磺酸非诺多泮注射液的组分：

甲磺酸非诺多泮120g、丙二醇2400g、柠檬酸36g、焦亚硫酸钠60g、苹果酸钠24g、

0.9%氯化钠溶液加至1000ml，制成1ml规格，共制1000支，所述的甲磺酸非诺多泮粒径为10μm~100μm。

其制备方法包括以下步骤：

称取处方量的甲磺酸非诺多泮120g悬浮于500ml 0.9%氯化钠溶液中，再加入丙二醇2400g，搅拌使其完全溶解，再分别加入处方量的柠檬酸36g、焦亚硫酸钠60g、苹果酸钠8g，加0.9%氯化钠溶液至1000ml，继续搅拌至溶解，加入适量的活性炭，搅拌20min，用0.45um滤膜过滤脱碳，灌装、1ml/支、充氮气封口、灭菌、检漏、灯检，即得。

试验例一、甲磺酸非诺多泮的溶解度试验

1、试验材料：粒径为10μm~100μm的甲磺酸非诺多泮粉末、粒径小于10μm的甲磺酸非诺多泮粉末、粒径大于100μm的甲磺酸非诺多泮粉末、丙二醇溶液、0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液。

2、试验方法：按《中国药典2005年版二部凡例溶解度试验方法》进行甲磺酸非诺多泮的溶解度测定，取9个烧杯，分为3组，每组烧杯分别标为样品1、样品2和样品3，样品1的烧杯都加入1g粒径为10μm~100μm的甲磺酸非诺多泮粉末，样品2的烧杯都加入1g粒径小于10μm的甲磺酸非诺多泮粉末，样品3的烧杯都加入1g粒径大于100μm的甲磺酸非诺多泮粉末，然后分别加入一定体积的丙二醇溶液、0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液至甲磺酸非诺多泮粉末完全溶解为止，记录上述3种溶液的加入量来判断甲磺酸非诺多泮粉末的溶解度，判断标准如下：

3、试验结果：

试验结果如表1所示。

表1 甲磺酸非诺多泮的溶解度试验

由表1可知，样品1在丙二醇溶液、0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液中的溶解度均比样品2和样品3的溶解度大，说明本发明提供的粒径为10μm~100μm的甲磺酸非诺多泮具有较高的溶解度。

试验例二、甲磺酸非诺多泮注射液的稳定性试验

1、试验材料：实施例2制备的甲磺酸非诺多泮注射液。

2、试验方法：将实施例2制备的甲磺酸非诺多泮注射液放置在温度为25℃±2℃，相对湿度为60±10%的环境中，分别于第0个月、1个月、3个月、6个月、9个月、12个月末检测甲磺酸非诺多泮注射剂的外观、pH值和含量变化。

3、试验结果：

试验结果如表2所示。

表2 甲磺酸非诺多泮注射液的稳定性试验

由表2数据得出，本发明制备的甲磺酸非诺多泮注射液，在温度为25℃±2℃，相对湿度为60±10%的环境中12个月内各项指标符合标准，说明本发明的甲磺酸非诺多泮注射液稳定性高，有利于该甲磺酸非诺多泮注射液的工业化生产和应用。

Claims (6)

1.一种甲磺酸非诺多泮注射液，其特征在于，包括以下组分及其重量份数：

甲磺酸非诺多泮8-12份、丙二醇120-240份、有机酸0.8-3.6份、抗氧化剂2.4-6份、pH调节剂0.8-3.6份、稀释液加至1000份，所述甲磺酸非诺多泮的粒径为10μm～100μm，所述甲磺酸非诺多泮注射液的pH值为3.4～4.4。

2.如权利要求1所述的甲磺酸非诺多泮注射液，其特征在于，包括以下组分及其重量份数：

甲磺酸非诺多泮10份、丙二醇150份、有机酸2份、抗氧化剂4份、pH调节剂2份、稀释液加至1000份。

3.如权利要求1或2所述的甲磺酸非诺多泮注射液，其特征在于，所述有机酸为酒石酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸和马来酸中的一种或其组合物。

4.如权利要求1或2所述的甲磺酸非诺多泮注射液，其特征在于，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的一种或其组合物。

5.如权利要求1或2所述的甲磺酸非诺多泮注射液，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸二氢钠、柠檬酸钠和苹果酸钠中的一种或其组合物。

6.如权利要求1或2所述的甲磺酸非诺多泮注射液，其特征在于，所述稀释液为0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液。