CN102988311A - 一种溶血栓冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种溶血栓冻干粉针剂及其制备方法。FGFC1(Fungi Fibrinolytic Compound1)是一种安全、有效的溶血栓化合物,但难溶于水,其水溶液遇强光、强酸、强碱、氧化剂等均不稳定,有效期很短。本发明提供了一种具有溶血栓作用的FGFC1冻干粉针剂,由FGFC1、助溶剂及冻干赋形剂组成,FGFC1与助溶剂的重量配比为1:0.1~10,FGFC1与冻干赋形剂的重量配比为1:1~100。本发明还提供了FGFC1冻干粉针剂的制备方法。本发明提供的FGFC1冻干粉针剂具有复溶性好、质量稳定及与常规输液配伍稳定性好的特点,完全可以满足临床用药需要。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种具有溶血栓作用的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
血栓性疾病(如急性心肌梗塞、脑血栓、肺静脉栓塞、动脉血栓等)是严重危害人类健康的多发病,其导致的死亡人数占全球总死亡人数的51%,大大超过肿瘤、感染性疾病、呼吸***疾病等造成的死亡人数,居各类疾病之首,致残率亦较高,因此研制效果好、副作用小的溶血栓药物具有十分重要的临床意义。
目前临床上使用的溶血栓药物包括:(1)尿激酶、链激酶等第一代外源性纤溶***的激活剂,能够使血液中存在的纤溶酶原转变为纤溶酶,溶解血栓中的纤维蛋白,并消耗凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、凝血酶原和纤维蛋白原,可造成患者全身的“纤溶状态”,从而导致患者血浆纤维蛋白原降低和出血倾向;(2)组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶原等第二代纤溶药物,主要作用于血栓局部的纤维蛋白—纤溶酶原复合物,使纤维酶原成为溶解血栓的纤溶酶,但可能导致局部组织或器官出血;(3)瑞替普酶(Reteplase)、孟替普酶(Monteplase)等基于组织型纤溶酶原激活剂基因重组得到的第三代溶血栓药物,但仍具有局部组织或器官出血、过敏等危险性。
近年来,随着溶血栓基础研究的深入,提出了通过小分子化合物激活血液中存在的纤溶酶原激活剂而作用于体内的纤溶***溶解血栓的新理论,发现了近百种小分子纤溶活性化合物,涉及到多酚(Polyphenolic)、氨基磺酸或其盐(Sulphamate)、吲哚衍生物(Indole derivatives)、萜(Terpene)、生物碱(Alkaloid)和酰胺(Amide)等。
吴文惠等从海洋微生物长孢葡萄穗霉(Stachybotrys longispora FG216)的代谢产物中发现了一种新型纤溶活性化合物FGFC1(Fungi FibrinolyticCompound1),参见中国专利申请,发明名称为“一种呋喃并吲哚类化合物及其制备方法和应用”,申请号为201010174226.5,公开号为CN102115478A,公开日为2011.07.06),其结构式如下:
初步药效学与毒理学研究表明其是一种安全、有效的溶血栓化合物,但该专利申请仅公开了FGFC1的固体片剂及液体制剂,而口服片剂并不适用于急性心肌梗塞、急性脑梗塞等急症的治疗,因此研究FGFC1的冻干粉针剂具有非常重要的临床意义。
目前尚无有关FGFC1冻干粉针剂的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服FGFC1难溶于水,其水溶液遇强光、强酸、强碱、氧化剂等均不稳定及有效期很短等缺陷,提供一种具有溶血栓作用的FGFC1冻干粉针剂及其制备方法。
为解决FGFC1难溶于水,其水溶液遇强光、强酸、强碱、氧化剂等均不稳定及有效期很短等缺陷,本发明首先进行了助溶剂的选择实验,结果发现加入碳酸氢钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、去氧胆酸钠、琥珀酸钠、磷酸氢二钠、赖氨酸、精氨酸等偏碱性物质作为助溶剂,可显著提高FGFC1在水中的溶解度,又可改善FGFC1水溶液的稳定性。而且,助溶剂与药物的配比上是有一定要求的,并不是助溶剂越多越好,其实在助溶剂量比较少时反而助溶效果比较好,而且助溶剂太多也增加副作用,如枸橼酸钠本身就有抗凝血作用。
本发明提供了一种FGFC1冻干粉针剂,由FGFC1、助溶剂及冻干赋形剂组成,FGFC1与助溶剂的重量配比为1:0.1~10,FGFC1与冻干赋形剂的重量配比为1:1~100;
所述的助溶剂选自碳酸氢钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、去氧胆酸钠、琥珀酸钠、磷酸氢二钠、赖氨酸、精氨酸中的一种或一种以上的混合物。
所述的冻干赋形剂为常规冻干赋形剂,可选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠中的一种或一种以上的混合物。
本发明的FGFC1冻干粉针剂,优选的助溶剂为碳酸氢钠或枸橼酸钠;FGFC1与助溶剂的优选重量配比为1:0.5~5。
优选的冻干赋形剂为甘露醇;FGFC1与冻干赋形剂的优先重量配比为1:5~50。
本发明的FGFC1冻干粉针剂,规格按FGFC1重量计为10~50mg/支。
本发明还提供了上述FGFC1冻干粉针剂的制备方法,该制备方法包括以下步骤:
(1)溶液的配制:将助溶剂加至适量注射用水中,搅拌溶解后分别加入FGFC1及冻干赋形剂,搅拌使溶解,补加注射用水至处方量,使最终配制的溶液中FGFC1浓度为2.5~5mg/ml;
(2)分装:将溶液用0.22μm微孔滤膜滤过,测定含量,合格后分装于棕色西林瓶中,半压盖;
(3)冻干:将上述分装品预冻,预冻温度低于溶液共晶点5~30℃以下;冻结完全后开始升华并根据需要进行隔板加热,直至观察到制品冰层消失且箱内压力恢复时开始进入加热再干燥阶段;干燥完毕后,压塞,锁铝盖,包装。
由于活性炭能够吸附FGFC1,使溶液中药物含量显著下降,因此本发明制备方法中不宜使用活性炭,而且从膜滤、分装到冻干过程均应全无菌操作。
本发明FGFC1冻干粉针剂的临床使用方法为静脉滴注,临用前将样品溶于100~500ml的甘油果糖氯化钠注射液、20%甘露醇注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液中,缓慢滴注。
根据本发明提供的处方配比和制备工艺制备的FGFC1粉针剂具有复溶性好、质量稳定及与常规输液配伍稳定性好的特点,完全可以满足临床用药需要。
具体实施方式
现结合实施例,对本发明作进一步描述,但本发明的实施并不仅限于此。
实施例1:
处方为:FGFC1(上海海洋大学食品学院提供)10g,碳酸氢钠10g,甘露醇50g,注射用水加至2000ml,共制备1000支。
制备方法如下:(1)棕色玻璃瓶、胶塞、铝盖等进行无菌处理;(2)溶液的配制:称取原辅料,将碳酸氢钠加至适量无菌注射用水中,搅拌溶解后分别加入FGFC1及甘露醇,搅拌使溶解,补加注射用水至2000ml,使最终配制的溶液中FGFC1浓度为5mg/ml;(3)分装:将溶液用0.22μm无菌微孔滤膜滤过除菌,测定含量,合格后分装于棕色西林瓶中,每瓶2ml,半压盖;(4)冻干:预冻-40℃约4小时,-40℃低温升华干燥约18小时,高温30℃再干燥约4小时;(5)压塞,锁铝盖,包装即可。规格:按FGFC1重量计10mg/支。
实施例2:
处方为:FGFC1 10g,枸橼酸钠30g,甘露醇100g,注射用水加至4000ml,共制备1000支。
制备方法如下:(1)棕色玻璃瓶、胶塞、铝盖等进行无菌处理;(2)溶液的配制:称取原辅料,将枸橼酸钠加至适量无菌注射用水中,搅拌溶解后分别加入FGFC1及甘露醇,搅拌使溶解,补加注射用水至4000ml,使最终配制的溶液中FGFC1浓度为2.5mg/ml;(3)分装:将溶液用0.22μm无菌微孔滤膜滤过除菌,测定含量,合格后分装于棕色西林瓶中,每瓶4ml,半压盖;(4)冻干:预冻-40℃约4小时,-40℃低温升华干燥约18小时,高温30℃再干燥约4小时;(5)压塞,锁铝盖,包装即可。规格:按FGFC1重量计10mg/支。
实施例3:
处方为:FGFC1 10g,碳酸氢钠5g,甘露醇50g,乳糖50g,注射用水加至2000ml,共制备1000支。
制备方法如下:(1)棕色玻璃瓶、胶塞、铝盖等进行无菌处理;(2)溶液的配制:称取原辅料,将碳酸氢钠加至适量无菌注射用水中,搅拌溶解后分别加入FGFC1及甘露醇、乳糖,搅拌使溶解,补加注射用水至2000ml,使最终配制的溶液中FGFC1浓度为5mg/ml;(3)分装:将溶液用0.22μm无菌微孔滤膜滤过除菌,测定含量,合格后分装于棕色西林瓶中,每瓶2ml,半压盖;(4)冻干:预冻-40℃约4小时,-40℃低温升华干燥约18小时,高温30℃再干燥约4小时;(5)压塞,锁铝盖,包装即可。规格:按FGFC1重量计10mg/支。
实施例4:
处方为:FGFC1 20g,赖氨酸20g,甘露醇100g,注射用水加至4000ml,共制备1000支。
制备方法如下:(1)棕色玻璃瓶、胶塞、铝盖等进行无菌处理;(2)溶液的配制:称取原辅料,将赖氨酸加至适量无菌注射用水中,搅拌溶解后分别加入FGFC1及甘露醇,搅拌使溶解,补加注射用水至4000ml,使最终配制的溶液中FGFC1浓度为5mg/ml;(3)分装:将溶液用0.22μm无菌微孔滤膜滤过除菌,测定含量,合格后分装于棕色西林瓶中,每瓶4ml,半压盖;(4)冻干:预冻-40℃约4小时,-40℃低温升华干燥约18小时,高温30℃再干燥约4小时;(5)压塞,锁铝盖,包装即可。规格:按FGFC1重量计20mg/支。
实施例5:
处方为:FGFC1 20g,精氨酸10g,山梨醇400g,注射用水加至4000ml,共制备1000支。
制备方法如下:(1)棕色玻璃瓶、胶塞、铝盖等进行无菌处理;(2)溶液的配制:称取原辅料,将精氨酸加至适量无菌注射用水中,搅拌溶解后分别加入FGFC1及山梨醇,搅拌使溶解,补加注射用水至4000ml,使最终配制的溶液中FGFC1浓度为5mg/ml;(3)分装:将溶液用0.22μm无菌微孔滤膜滤过除菌,测定含量,合格后分装于棕色西林瓶中,每瓶4ml,半压盖;(4)冻干:预冻-40℃约4小时,-40℃低温升华干燥约18小时,高温30℃再干燥约4小时;(5)压塞,锁铝盖,包装即可。规格:按FGFC1重量计20mg/支。
实施例6:助溶剂的选择试验
根据FGFC1的理化性质和溶解性研究的初步结果,发现加入某些酸(如稀盐酸、醋酸、枸橼酸)或碱(如氢氧化钠)等制成盐、加入泊洛沙姆188等制成固体分散体、加入碳酸氢钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、去氧胆酸钠、琥珀酸钠、磷酸二氢钠、赖氨酸、精氨酸等偏碱性物质作为助溶剂均可显著提高FGFC1的溶解度。
方法:取FGFC15mg,按重量比1:0.1~1:10的比例分别加入上述增溶或助溶剂,逐渐加入注射用水直至FGFC1完全溶解,并于40℃水浴条件下放置24小时,一定时间取样测定含量变化。
结果:加入上述酸(稀盐酸、醋酸、枸橼酸)、碱(氢氧化钠)制成盐、加入泊洛沙姆188制成固体分散体均能明显提高FGFC1在水中的溶解度,但其水溶液均不稳定,难以较长时间保存;加入碳酸氢钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、去氧胆酸钠、琥珀酸钠、磷酸二氢钠、赖氨酸、精氨酸等偏碱性物质作为助溶剂,即可显著提高FGFC1在水中的溶解度,又可改善FGFC1水溶液的稳定性。因此,选择碳酸氢钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、去氧胆酸钠、琥珀酸钠、磷酸二氢钠、赖氨酸、精氨酸等偏碱性物质作为FGFC1冻干粉针剂的助溶剂是十分可行的。
表1不同重量比碳酸氢钠的助溶效果
FGFC1与助溶剂碳酸氢钠的重量比低于1:0.5时,溶解速度变慢,特别是低于1:0.1时不再显示助溶效果,而当高于1:10时完全溶解需要注射用水量显著增加,即溶解度反而下降。溶液置于40℃水浴条件下24小时后含量均无明显变化。
表2不同重量比枸橼酸钠的助溶效果
FGFC1与助溶剂枸橼酸钠的重量比低于1:0.5时,溶解速度变慢,特别是低于1:0.1时不再显示助溶效果,而当高于1:10时完全溶解需要注射用水量显著增加,即溶解度反而下降。2ml注射用水中能够完全溶解的样品中,溶解速度为1:3>1:5>1:1。溶液置于40℃水浴条件下24小时后含量均无明显变化。
实施例7:本发明制剂的加速稳定性试验
将本发明实施例1、实施例2的产品经加速试验3个月考察其性状、溶液的澄明度、pH值及FGFC1含量等指标。
方法:将上述2种样品,在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下放置3个月,分别于第1、2、3个月末取样测试,结果见表3。
表3FGFC1冻干粉针剂加速稳定性试验
结果表明,本发明FGFC1冻干粉针剂经加速试验3个月后外观性状、标示含量均没有变化,澄明度合格,显示稳定性良好,显著优于FGFC1的液体制剂。
实施例8:本发明制剂在不同输液中的稳定性试验
将本发明实施例1、实施例2的产品采用急性脑梗塞、急性心肌梗塞等临床治疗常用的输液进行溶解,并考察稀释后样品的稳定性。
方法:将上述2种样品,分别采用100ml甘油果糖氯化钠注射液、20%甘露醇注射液、0.9%氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液溶解稀释,并在40℃水浴条件下放置24小时,分别于开始时及加热24小时后取样测试标示含量(%),结果见表4。
表4FGFC1冻干粉针剂稀释液的稳定性试验
结果表明,本发明FGFC1粉针剂采用甘油果糖氯化钠注射液、20%甘露醇注射液、0.9%氯化钠注射液及10%葡萄糖注射液作为稀释溶剂在临床上是可行的。
总之,本发明提供的处方配比和制备工艺制备的FGFC1粉针剂具有复溶性好、质量稳定及与常规输液配伍稳定性好的特点,完全可以满足临床用药需要。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (6)
1.一种FGFC1冻干粉针剂,由FGFC1、助溶剂及冻干赋形剂组成,其特征在于,FGFC1与助溶剂的重量配比为1:0.1~10,FGFC1与冻干赋形剂的重量配比为1:1~100;
所述的助溶剂选自碳酸氢钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、去氧胆酸钠、琥珀酸钠、磷酸二氢钠、赖氨酸、精氨酸中的一种或一种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的一种FGFC1冻干粉针剂,其特征在于,所述的冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的一种FGFC1冻干粉针剂,其特征在于,所述的助溶剂为碳酸氢钠或枸橼酸钠;FGFC1与助溶剂的重量配比为1:0.5~5。
4.根据权利要求1或2所述的一种FGFC1冻干粉针剂,其特征在于,所述的冻干赋形剂为甘露醇;FGFC1与冻干赋形剂的重量配比为1:5~50。
5.根据权利要求1或2所述的一种FGFC1冻干粉针剂,其特征在于,所述的FGFC1冻干粉针剂,规格按FGFC1重量计为10~50mg/支。
6.一种如权利要求1所述的FGFC1冻干粉针剂的制备方法,该制备方法包括以下步骤:
(A)溶液的配制:将助溶剂加至适量注射用水中,搅拌溶解后分别加入FGFC1及冻干赋形剂,搅拌使溶解,补加注射用水至处方量,使最终配制的溶液中FGFC1浓度为2.5~5mg/ml;
(B)分装:将溶液用0.22μm微孔滤膜滤过,测定含量,合格后分装于棕色西林瓶中,半压盖;
(C)冻干:将上述分装品预冻,预冻温度低于溶液共晶点5~30℃以下;冻结完全后开始升华并根据需要进行隔板加热,直至观察到制品冰层消失且箱内压力恢复时开始进入加热再干燥阶段;干燥完毕后,压塞,锁铝盖,包装。
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