CN104958768A - 一种葡聚糖-硼替佐米键合药及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种葡聚糖-硼替佐米键合药，具有式I所示的结构，式I中，1≤n≤6170。本发明提供的键合药中含有葡聚糖和硼替佐米，葡聚糖和硼替佐米通过硼酯键相连，使本发明提供的键合药在肿瘤组织或细胞内较低pH值条件下可以快速释放硼替佐米，从而增强药效，达到理想的治疗效果。此外，由于葡聚糖具有良好的生物活性和生物相容性，使本发明提供的键合药也具有良好的生物活性和生物相容性。本发明还提供了一种葡聚糖-硼替佐米键合药的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及键合药技术领域，尤其涉及一种葡聚糖-硼替佐米键合药及其制备方法。
背景技术
硼替佐米，是一种双胍基硼酸盐类似物，商品名为万珂(Velcade)，是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂，可用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。硼替佐米主要通过选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，最终可阻断大量调节蛋白的降解，引起细胞内信号***的紊乱和超负荷，导致细胞生长的抑制，最终使肿瘤进展过程延缓甚至停滞。近年来研究表明，硼替佐米对实体瘤也有良好到的疗效，能够克服化疗的耐药性。
目前，临床上硼替佐米的化疗主要通过静脉方式给药，然而静脉给药后药物迅速分布全身，加之硼替佐米的半衰期较短，且缺少对肿瘤组织的靶向识别能力，因此能达到肿瘤部位并发挥疗效的硼替佐米的比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下，临床上为了维持药效只能频繁给药，致使副作用严重。对于硼替佐米，常见的副作用有胃肠道反应(腹泻、呕吐、便秘)、周围神经发炎、发热，血液学毒性等。
为解决上述问题，对硼替佐米新剂型的开发一直是研发的热点，化学键合药物由于药物包载方式稳定、药物释放过程持续、长久，从而获得了较为广泛的关注。
公开号为CN103656668A的中国专利公开了一种高分子键合药，首先将硼替佐米接枝到壳聚糖上得到硼替佐米纳米颗粒，碳量子点通过表面羧基与硼替佐米纳米粒子中壳聚糖上的氨基进行静电吸附，制得吸附量子点和偶联硼替佐米的壳聚糖纳米粒硼替佐米缓释制剂。公开号为CN101301472的中国专利公开了一种含紫杉烷类药物及硼替佐米的抗癌组合物，由缓释微球和溶媒组成，达到长效缓慢释放化疗药物的作用。但是，上述两种键合药由于键合高分子化合物与药物分子的化学键过于稳定，造成了药物的释放缺乏智能性，在较低pH条件下释放速度较慢的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种葡聚糖-硼替佐米键合药及其制备方法，本发明提供的葡聚糖-硼替佐米键合药具有较好的pH值响应性，在较低pH值条件下能够快速释放药物。
本发明提供了一种葡聚糖-硼替佐米键合药，具有式I所示的结构：
式I中，1≤n≤6170。
优选的，所述式I中，100≤n≤3000。
本发明提供了一种葡聚糖-硼替佐米键合药的制备方法，包括：
将葡聚糖和硼替佐米进行反应，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药：
式I中，1≤n≤6170；
所述葡聚糖具有式II所示的结构：
式II中，1≤n≤6170。
优选的，将葡聚糖和硼替佐米在溶剂中进行反应，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药。
优选的，将葡聚糖和硼替佐米在分子筛中进行反应，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药。
优选的，所述反应的温度为40℃～75℃；
所述反应的时间为6小时～60小时。
优选的，所述硼替佐米和葡聚糖的摩尔比为(0.01～1):1。
优选的，所述葡聚糖和硼替佐米反应完成后还包括：
将得到的反应产物依次进行过滤和沉淀，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药。
优选的，所述过滤的方法为滤膜过滤。
优选的，所述沉淀的试剂为醇类化合物。
本发明提供的葡聚糖-硼替佐米键合药以及提供的方法制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药中含有葡聚糖和硼替佐米，葡聚糖和硼替佐米通过硼酯键相连，使本发明提供的键合药在肿瘤组织或细胞内较低pH值条件下可以快速释放硼替佐米，从而增强药效，达到理想的治疗效果。实验结果表明，本发明提供的葡聚糖-硼替佐米键合药具有较好的pH响应性，在较低pH值为5的条件下，60小时硼替佐米的释放量可达到80％。
此外，由于葡聚糖具有良好的生物活性和生物相容性，使本发明提供的键合药也具有良好的生物活性和生物相容性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药的红外吸收图谱；
图2为本发明实施例1制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例2制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药在不同pH条件下药物释放曲线图；
图4为本发明实施例2制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药的抑瘤效果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种葡聚糖-硼替佐米键合药，具有式I所示的结构：
式I中，1≤n≤6170。
在本发明中，式I中，1≤n≤6170。在本发明的实施例中，2≤n≤3000；在其他的实施例中，4≤n≤2000；在另外的实施例中，5≤n≤1000。
本发明提供了一种葡聚糖-硼替佐米键合药的制备方法，包括：
将葡聚糖和硼替佐米进行反应，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药：
式I中，1≤n≤6170；
所述葡聚糖具有式II所示的结构：
式II中，1≤n≤6170。
本发明将葡聚糖和硼替佐米进行反应，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药。在本发明中，所述葡聚糖具有式II所示的结构：
式II中，1≤n≤6170。
在本发明中，所述式II中的n与上述技术方案所述式I中的n一致，在此不再赘述。在本发明的实施例中，所述葡聚糖的数均分子量为10000g.mol-1～1000000g.mol-1；在其它的实施例中，所述葡聚糖的数均分子量为40000g.mol-1～300000g.mol-1；在另外的实施例中，所述葡聚糖的数均分子量为500000g.mol-1～800000g.mol-1。在本发明中，所述葡聚糖的分子量可控，使制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药的分子量也可控。本发明对所述葡聚糖的来源没有特殊的限制，可由市场购买获得。
在本发明中，所述硼替佐米具有式III所示的结构：
本发明对所述硼替佐米的来源没有特殊的限制，可由市场购买获得。
在本发明的实施例中，可以将葡聚糖和硼替佐米在溶剂中进行反应，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药。在本发明的其他实施例中，可以将硼替佐米溶解在溶剂中，将得到的混合溶液与葡聚糖进行反应，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药。
在本发明的实施例中，所述溶剂可以为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；优选为二甲基亚砜。在本发明的实施例中，所述硼替佐米的质量与溶剂的体积比例为(0.01g～1g):5mL；在其它的实施例中，所述硼替佐米的质量与溶剂的体积比例为(0.1g～0.8g):5mL；在另外的实施中，所述硼替佐米的质量与溶剂的体积比例为(0.3g～0.6g):5mL。
在本发明的实施例中，所述葡聚糖和硼替佐米反应的时间可以为6小时～60小时；在其他的实施例中，所述葡聚糖和硼替佐米反应的时间可以为10小时～30小时；在另外的实施例中，所述葡聚糖和硼替佐米反应的时间可以为18小时～24小时。
在本发明的实施例中，所述葡聚糖和硼替佐米反应的温度可以为40℃～75℃；在其他的实施例中，所述葡聚糖和硼替佐米反应的温度可以为50℃～70℃；在另外的实施例中，所述葡聚糖和硼替佐米反应的温度可以为55℃～65℃。
在本发明的实施例中，所述硼替佐米与葡聚糖的摩尔比为(0.01～1):1；在其他的实施例中，所述硼替佐米与葡聚糖的摩尔比为(0.01～0.5):1；在另外的实施例中，所述硼替佐米与葡聚糖的摩尔比为(0.02～0.06):1。
在本发明的实施例中，可以将葡聚糖和硼替佐米在分子筛中进行反应，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药。在本发明的实施例中，所述分子筛的尺寸为在其他的实施例中，所述分子筛的尺寸为本发明对所述分子筛的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的分子筛即可，可由市场购买获得。
在本发明的实施例中，所述葡聚糖和硼替佐米反应完成后还包括：
将得到的反应产物依次进行过滤和沉淀，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药。
在本发明的实施例中，所述过滤的方法为滤膜过滤。在本发明的实施例中，所述滤膜的材质为聚四氟乙烯。在本发明的实施例中，所述滤膜的孔径为0.3mm～0.5mm；在其他的实施例中，所述滤膜的孔径为0.35mm～0.48mm；在另外的实施例中，所述滤膜的孔径为0.45mm。
在本发明的实施例中，所述沉淀的试剂为醇类化合物；在其他的实施例中，所述沉淀的试剂为碳原子数为1～5的醇类化合物；在另外的实施例中，所述沉淀的试剂为乙醇。在本发明的实施例中，所述沉淀的温度为0℃～20℃；在其他的实施例中，所述沉淀的温度为0℃～10℃；在另外的实施例中，所述沉淀的温度为0℃～4℃。
将本发明提供的葡聚糖-硼替佐米键合药进行红外吸收和核磁共振检测，检测结果为，本发明提供的葡聚糖-硼替佐米键合药具有式I所示的结构。
采用紫外可见分光光度法，测试本发明提供的葡聚糖-硼替佐米键合药在不同pH值条件下的药物释放量；检测结果为，本发明提供的葡聚糖-硼替佐米键合药具有较好的pH响应性，在pH值为5的条件下60小时硼替佐米的释放量达到80％。
采用本发明提供的葡聚糖-硼替佐米键合药***，测试本发明提供的葡聚糖-硼替佐米键合药的抑瘤效果，将注射生理盐水的实验作为空白组，采用硼替佐米***的实验作为对照组，具体方法为：用H22小鼠肝癌细胞对Balb/c小鼠进行荷瘤处理，待肿瘤体积长到90mm3时开始通过尾静脉进行药物治疗，分别在第1、4和7天共三次治疗，每天通过游标卡尺进行肿瘤体积的测量。
测试结果为，采用本发明提供的葡聚糖-硼替佐米键合药***，肿瘤体积无增长。
在本发明中，产率的计算方法为：
产率＝实际得到的产物质量/理论得到的产物质量×100％。
本发明提供的葡聚糖-硼替佐米键合药以及提供的方法制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药中含有葡聚糖和硼替佐米，葡聚糖和硼替佐米通过硼酯键相连，使本发明提供的键合药在肿瘤组织或细胞内较低pH值条件下可以快速释放硼替佐米，从而增强药效，达到理想的治疗效果。
本发明以下实施例所用的原料均为市售商品。
实施例1～8
向8个圆底烧瓶中分别加入二甲基亚砜，每个烧瓶中加入10mL，向每个烧瓶中分别加入0.384g的硼替佐米，充分搅拌溶解后，再向所述8个圆底烧瓶中分别加入50.0g的葡聚糖，所述葡聚糖具有式II所示的结构，其数均分子量为10000g.mol-1，并加入分子筛然后密封各个圆底烧瓶，按照表1的反应条件进行24h的反应，反应结束后，将得到的反应产物用0.45mm的聚四氟乙烯滤膜过滤，将过滤后得到的滤液用4℃乙醇沉淀，将得到的沉淀物用去离子水洗后冻干，得到葡聚糖-硼替佐米键合药。
将本发明实施例1制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药进行红外吸收和核磁共振检测，检测结果如图1和图2所示，图1为本发明实施例1制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药的红外吸收图谱，图1中曲线A为葡聚糖-硼替佐米键合药的红外吸收图谱，曲线B为葡聚糖的红外吸收图谱，曲线C为硼替佐米的红外吸收图谱；图2为本发明实施例1制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药的核磁共振氢谱图；由图1和图2可知，本发明实施例1制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药具有式I所示的结构，其中n为30。
采用紫外可见分光光度法，测试本发明实施例2提供的葡聚糖-硼替佐米键合药pH值为5、6.8和7.4条件下的硼替佐米释放量，检测结果如图3所示，图3为本发明实施例2制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药在不同pH条件下药物释放曲线图，由图3可知，本发明实施例2制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药具有较好的pH响应性，在较低pH值条件下药物的释放速度较快。
按照上述技术方案所述的方法，采用本发明实施例2制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药***，测试结果如图4所示，图4为本发明实施例2制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药的抑瘤效果图，由图4可知，采用本发明实施例2制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药***，肿瘤体积不增长，本发明实施例2制备得到的葡聚糖-硼替佐米键合药具有较好的抑瘤效果。
按照上述方法计算制备葡聚糖-硼替佐米键合药的产率，计算结果如表1所示，表1为本发明实施例1～实施例8制备葡聚糖-硼替佐米键合药的反应条件及产物产率，其中，i代表硼替佐米与葡聚糖的摩尔比。
表1 本发明实施例1～实施例8制备葡聚糖-硼替佐米键合药的反应条件及产物产率
| 实施例 | 反应温度/℃ | i | 产物产率(％) |
| 1 | 40 | 0.2 | 79.3 |
| 2 | 45 | 0.2 | 85.2 |
| 3 | 50 | 0.2 | 87.0 |
| 4 | 55 | 0.2 | 90.6 |
| 5 | 60 | 0.2 | 85.4 |
| 6 | 65 | 0.2 | 80.2 |
| 7 | 70 | 0.2 | 79.6 |
| 8 | 75 | 0.2 | 78.9 |
实施例9～16
向8个圆底烧瓶中分别加入二甲基亚砜，每个烧瓶中加入10mL，向每个烧瓶中分别加入0.384g的硼替佐米，充分搅拌溶解后，再向所述8个圆底烧瓶中分别加入50.0g的葡聚糖，所述葡聚糖具有式II所示的结构，其数均分子量为10000g.mol-1，并加入分子筛然后密封各个圆底烧瓶，按照表2的反应条件在25℃下进行反应，反应结束后，将得到的反应产物用0.45mm的聚四氟乙烯滤膜过滤，将过滤得到的滤液用4℃乙醇沉淀，将得到的沉淀物用去离子水洗后冻干，得到葡聚糖-硼替佐米键合药。
按照上述技术方案所述的方法计算制备葡聚糖-硼替佐米键合药的产率，计算结果如表2所示，表2为本发明实施例9～实施例16制备葡聚糖-硼替佐米键合药的反应条件及产物产率，其中，i代表硼替佐米与葡聚糖的摩尔比。
表2 本发明实施例9～实施例16制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率
| 实施例 | 反应时间/h | i | 产物产率(％) |
| 9 | 6 | 0.2 | 78.4 |
| 10 | 12 | 0.2 | 83.4 |
| 11 | 18 | 0.2 | 87.4 |
| 12 | 24 | 0.2 | 89.3 |
| 13 | 30 | 0.2 | 90.6 |
| 14 | 36 | 0.2 | 90.7 |
| 15 | 48 | 0.2 | 91.3 |
| 16 | 60 | 0.2 | 90.3 |
实施例17～24
量取10mL二甲基亚砜分别置于8个圆底烧瓶中，按照表3的反应条件，向每个烧瓶中分别加入硼替佐米，充分搅拌溶解后，再分别加入葡聚糖，所述葡聚糖具有式II所示的结构，其数均分子量为10000g.mol-1，并加入分子筛然后密封各个圆底瓶在60℃下进行24h的反应，反应结束后，将得到的反应产物用0.45mm的聚四氟乙烯滤膜过滤，将过滤得到的滤液用4℃乙醇沉淀，将得到的沉淀物用去离子水洗后冻干，得到葡聚糖-硼替佐米键合药。
按照上述技术方案所述的方法计算制备葡聚糖-硼替佐米键合药的产率，计算结果如表3所示，表3为本发明实施例17～实施例24制备葡聚糖-硼替佐米键合药的反应条件及产物产率，其中，i代表硼替佐米与葡聚糖的摩尔比。
表3 本发明实施例17～实施例24制备葡聚糖-硼替佐米键合药的反应条件及产物产率
| 实施例 | 反应时间/h | i | 产物产率(％) |
| 17 | 24 | 0.01 | 89.7 |
| 18 | 24 | 0.05 | 88.5 |
| 19 | 24 | 0.1 | 90.5 |
| 20 | 24 | 0.2 | 90.6 |
| 21 | 24 | 0.5 | 89.5 |
| 22 | 24 | 1.0 | 90.5 |
| 23 | 24 | 2.0 | 90.4 |
| 24 | 24 | 5.0 | 91.7 |
实施例25～29
向5个圆底烧瓶中分别加入二甲基亚砜，每个烧瓶中加入10mL，按照表4的反应条件，向每个烧瓶中分别加入0.384g的硼替佐米，充分搅拌溶解后，再向所述5个圆底烧瓶中分别加入葡聚糖，所述葡聚糖具有式II所示的结构，其数均分子量为10000g.mol-1，并加入分子筛然后密封各个烧瓶，在60℃下进行24小时的反应，反应结束后，将得到的反应产物用聚四氟乙烯滤膜过滤，将过滤得到的滤液用4℃乙醇沉淀，将得到的沉淀物经去离子水洗后冻干，得到葡聚糖-硼替佐米键合药。
按照上述技术方案所述的方法，计算制备得到葡聚糖-硼替佐米键合药的产率，计算结果见表4，表4为本发明实施例25～29制备葡聚糖-硼替佐米键合药的反应条件及产物产率，其中，i代表硼替佐米与葡聚糖的摩尔比。
表4 本发明实施例25～29制备葡聚糖-硼替佐米键合药的反应条件及产物产率
| 实施例 | 滤膜孔径/mm | i | 反应产率(％) |
| 25 | 0.2 | 0.2 | 91.8 |
| 26 | 0.3 | 0.2 | 90.7 |
| 27 | 0.45 | 0.2 | 90.6 |
| 28 | 0.5 | 0.2 | 85.3 |
| 29 | 0.55 | 0.2 | 80.7 |
实施例30～33
向4个圆底烧瓶中分别加入二甲基亚砜，每个烧瓶中加入10mL，向每个烧瓶中分别加入0.384g的硼替佐米，充分搅拌溶解后，向所述4个圆底烧瓶中分别加入50.0g的葡聚糖，所述葡聚糖具有式II所示的结构，其数均分子量为10000g.mol-1，并加入分子筛然后密封各个烧瓶，按照表5的反应条件，在60℃进行24小时的反应，反应结束后，按照表5的反应条件，将得到的反应产物用0.45mm的聚四氟乙烯滤膜过滤，将过滤得到的滤液用乙醇沉淀，将得到的沉淀物经去离子水洗后冻干，得到葡聚糖-硼替佐米键合药。
按照上述技术方案所述的方法，计算制备葡聚糖-硼替佐米键合药的产率，计算结果见表5，表5为本发明实施例30～33制备葡聚糖-硼替佐米键合药的反应条件及产物产率，其中，i代表硼替佐米与葡聚糖的摩尔比。
表5 本发明实施例30～33制备葡聚糖-硼替佐米键合药的反应条件及产物产率
| 实施例 | 乙醇温度/℃ | i | 反应产率(％) |
| 30 | 0 | 0.1 | 91.3 |
| 31 | 4 | 0.1 | 90.6 |
| 32 | 10 | 0.1 | 80.3 |
| 33 | 20 | 0.1 | 76.4 |
由以上实施例可知，本发明提供了一种葡聚糖-硼替佐米键合药，具有式I所示的结构，式I中，1≤n≤6170。本发明提供的键合药中含有葡聚糖和硼替佐米，葡聚糖和硼替佐米通过硼酯键相连，使本发明提供的键合药在肿瘤组织或细胞内较低pH值条件下可以快速释放硼替佐米，从而增强药效，达到理想的治疗效果。此外，由于葡聚糖具有良好的生物活性和生物相容性，使本发明提供的键合药也具有良好的生物活性和生物相容性。
Claims (10)
1.一种葡聚糖-硼替佐米键合药，具有式I所示的结构：
式I中，1≤n≤6170。
2.根据权利要求1所述的葡聚糖-硼替佐米键合药，其特征在于，100≤n≤3000。
3.一种葡聚糖-硼替佐米键合药的制备方法，包括：
将葡聚糖和硼替佐米进行反应，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药：
式I中，1≤n≤6170；
所述葡聚糖具有式II所示的结构：
式II中，1≤n≤6170。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将葡聚糖和硼替佐米在溶剂中进行反应，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将葡聚糖和硼替佐米在分子筛中进行反应，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为40℃～75℃；
所述反应的时间为6小时～60小时。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述硼替佐米和葡聚糖的摩尔比为(0.01～1):1。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖和硼替佐米反应完成后还包括：
将得到的反应产物依次进行过滤和沉淀，得到具有式I所示结构的葡聚糖-硼替佐米键合药。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述过滤的方法为滤膜过滤。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述沉淀的试剂为醇类化合物。
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| CN101094648A (zh) * | 2004-11-05 | 2007-12-26 | 阿尔扎公司 | 硼替佐米(ps－341)的脂质体制剂 |
| CN101301472A (zh) * | 2008-07-11 | 2008-11-12 | 济南基福医药科技有限公司 | 含紫杉烷类药物及硼替佐米的抗癌组合物 |
| CN103656668A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 山东省医学科学院药物研究所 | 硼替佐米缓释制剂及其制备方法 |
-
2015
- 2015-07-17 CN CN201510422569.1A patent/CN104958768A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108635590A (zh) * | 2018-08-15 | 2018-10-12 | 内蒙古农业大学 | 一种pH响应的多糖–硼替佐米纳米球及其制备方法和应用 |
| CN108635590B (zh) * | 2018-08-15 | 2021-05-18 | 内蒙古农业大学 | 一种pH响应的多糖–硼替佐米纳米球及其制备方法和应用 |
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