CN106432214B - 一种制备romk通道抑制剂中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式I所示的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的制备方法。式I所代表的化合物可作为一类药物肾外髓质钾离子(ROMK)通道抑制剂的关键手性中间体。其中，n＝1、2、3，R1、R2、R3选自氢、C1‑C6直链或支链烷基、C2‑C8直链或支链炔基、3‑8元脂环族基团。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及到肾外髓质钾离子（ROMK）通道抑制剂的关键中间体手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法。
背景技术
肾外髓质钾离子（ROMK）通道属于内向整流类钾离子通道，主要在肾的两个区域中[亨利袢粗升支（TALH）和皮质集合管（CCD）]表达（Ho, K., et al., Nature, 1993, 362(6415), 31-38）。在TALH区域，ROMK参与穿过腔膜的钾的再循环，这对于Na+/K+/2Cl-协同转运子非常重要，是肾中盐再吸收速率的决定步骤。在CCD处，ROMK提供钾分泌路径，通过阿米洛利的钠通道与钠吸收紧密耦合(Hebert, S. C. Physiol Rev, 2005, 85(1), 319-713)。
ROMK通道抑制剂可作利尿剂和促钠***药，可用于预防和治疗由过量的盐和水滞留所造成的失调症，包括心血管病，如高血压及急慢性心力衰竭等。ROMK通道选择性抑制剂与目前临床用药相比，具有降低血压的同时又不致低血钾的优势(Bhave, G. et al., Mol Pharmacol, 2011, 79(1), 42-50)。
默沙东公司在专利WO2013028474，WO2013062900，WO2013066714等中报道了一些具有很好活性的ROMK通道抑制化合物，其中一些如下图所示：
这些活性化合物存在共同的中间体化合物I，
近年来，化合物I的合成主要有下列几条路线：
专利WO2013028474，WO2013039802，WO2013062892，WO2013066714
WO2013090271，WO2014085210，WO2014099633，WO2014126944介绍了化合物I的合成方法，方法中用到了毒性较大的CO，且成环氧丙烷的反应没有手性选择性，导致目标产品的收率较低。
专利WO2013028474，WO2013066714，WO2014099633，WO2014126944介绍了化合物I的合成方法，方法中用到低温（-40℃），贵重制剂（生物酶）等，不适合于工业化放大生产，且有些反应步骤的收率很低，影响了整体收率。
专利WO2013039802，介绍了化合物I的合成方法，此方法由于第二步易在苄位发生溴代反应，所以使苯环的其他位置不能够有烷基，大大影响了此方法的适用范围，另外，此方法的一些反应步骤时间太长，不适合工业化生产。
为了尽可能克服以上路线中存在的问题，本发明人设计了新的合成工艺路线，并通过实验证实了该路线的可行性。新路线具有反应收率高、反应条件温和、对映选择性高等优点，具有广泛的工业应用前景。
发明内容
本发明的技术方案和内容涉及一种下式I所示手性环氧丙基取代的苯并杂环
类化合物的合成方法。
本发明的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物，可以作为许多活性ROMK通道抑制剂的中间体，如式I所示：
其中，n = 1、2、3，R1、R2 、R3选自氢、C1- C6直链或支链烷基、C2- C8直
链或支链炔基、3-8元脂环族基团。
上述手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，包括如下路线：
其中，n = 1、2、3，m = n – 1，R1、R2 、R3选自氢、C1- C6直链或支链烷基、C2- C8直链或支链炔基、3-8元脂环族基团。
上述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成路线，包括如下具体步骤：
（1）中间体化合物III的制备
向含有化合物II的甲醇中加入酸催化剂，加热回流，反应完毕后经后处理得到化合物III；
（2）中间体化合物IV的制备
向含有化合物III的溶剂中加入还原剂，搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物IV；
（3）中间体化合物V的制备
化合物IV与溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物V；
（4）中间体化合物VI的制备
将化合物V、氰基化试剂、钯催化剂、磷配体、无机碱加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VI；
（5）中间体化合物VII的制备
将化合物VI、酸或碱、水加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VII；
（6）中间体化合物VIII的制备
将化合物VII、酸加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VIII；
（7）中间体化合物IX的制备
将化合物VIII、甲基金属试剂加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物IX；
（8）中间体化合物X的制备
化合物IX与溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物X；
（9）中间体化合物XI的制备
将化合物X、还原剂、手性小分子催化剂加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理以高对映选择性得到化合物XI；
（10）中间体化合物I的制备
化合物XI与碱在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物I。
在本发明所述合成方法中，步骤（1）所述酸催化剂选自硫酸、盐酸、对甲苯磺酸等，最优选为硫酸。
在本发明所述合成方法中，步骤（2）所述还原剂选自硼氢化钠、硼烷及其络合物、氢化铝锂等，最优选为硼氢化钠。所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃等，最优选为乙醇。
在本发明所述合成方法中，步骤（3）所述溴化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）、溴单质（Br2）、四丁基三溴化铵（TBAB）等，最优选为N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）；所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿等，最优选为四氢呋喃；所述反应温度为-10℃-50℃。
在本发明所述合成方法中，步骤（4）所述氰基化试剂选自三水合亚铁***、氰化亚铜、氰化锌等，最优选为三水合亚铁***；所述钯催化剂选自醋酸钯[Pd(OAc)2]、氯化钯（PdCl2），三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]等；所述膦配体选自2,2-双-(二苯膦基)-1,1-联萘、三苯基膦、2,2′,6,6′-四甲氧基-4,4′-双(二(3,5-二甲苯基)膦-3,3′-联吡啶、2-二环己基膦-2'-甲基联苯、二氯[1,1'-双(叔丁基膦)二茂铁、2-(二叔丁基膦)-1,1'-联萘、2-（二苯基羟亚膦基）乙基三乙氧基硅烷等，最优选为2,2-双-(二苯膦基)-1,1-联萘；所述碱选自磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等，最优选为磷酸钾；所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、异丙醇、甲苯等，最优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述反应温度为50℃-150℃。
在本发明所述合成方法中，步骤（5）所述酸碱试剂选自盐酸、硫酸、稀硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等，最优选为氢氧化钠；所述溶剂选自乙二醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等，最优选为乙二醇。
在本发明所述合成方法中，步骤（6）所述酸选自三氟乙酸、醋酸、盐酸、稀硫酸、磷酸等，最优选为三氟乙酸；所用溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等，最优选为二氯甲烷。
在本发明所述合成方法中，步骤（7）所述甲基化金属试剂选自甲基锂、甲基格式试剂；所用溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯等，最优选为四氢呋喃。
在本发明所述合成方法中，步骤（8）所述溴化试剂选自四丁基三溴化铵（TBAB）、N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）、溴单质（Br2）等，最优选为四丁基三溴化铵（TBAB）；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等，最优选为二氯甲烷。
在本发明所述合成方法中，步骤（9）所述的还原剂选自二乙苯胺硼烷、硼烷络合物等，最优选为二乙苯胺硼烷；所述配体选自氨基醇类配体，最优选为(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇，(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚满醇；所述溶剂选自四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷等，最优选为四氢呋喃、丙酮。
在本发明所述合成方法中，步骤（10）所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾、磷酸钠等；所述溶剂选自四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇等，最优选为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂。
以下实施例是本发明的一部分，用于阐明而非限制本发明。
实施例1：
第一步：2-甲基-3-溴苯甲酸甲酯的制备
将2-甲基-3溴苯甲酸（10 g，46.7mmol）加于150 mL甲醇中，搅拌，室温下滴加0.5mL浓硫酸，加热回流过夜。TLC显示反应完成，冷却，调反应液PH至中性，减压浓缩除去甲醇，向剩余物中加入100mL 乙酸乙酯，水洗，减压浓缩有机相，干燥，得2-甲基-3-溴苯甲酸甲酯10.2 g（收率：96%）；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76-7.69 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz,1H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); LC/MS (M + 1)+ = 229.1, 231.1。
第二步：2-甲基-3-溴苯甲醇的制备
冰水浴中，将2-甲基-3-溴苯甲酸甲酯(10 g, 43.6 mmol)溶于100 mL无水乙醇中，搅拌，分批次加入硼氢化钠(4.1 g，10.8 mmol)，反应在0℃下搅拌1h。撤去冰水浴，加热至回流，在回流状态下反应过夜。TLC显示反应完成，冷却， 减压浓缩除去溶剂，向剩余物中加入50mL丙酮，减压浓缩除去丙酮，向剩余物中加入50 mL饱和碳酸钾溶液，100 ℃下搅拌1小时，冷却，用50 mL×2氯仿萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩有机相，干燥，得2-甲基-3-溴苯甲醇7.39 g（收率：84.3%）；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.51 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); LC/MS (M + 1)+ =201.0, 203.0。
第三步：2-甲基-3，6-二溴苯甲醇的制备
将2-甲基-3-溴苯甲醇（7 g，34 mmol）加入120 mL乙腈中，室温下加入NBS（6.8 g，38 mmoL），反应在室温下搅拌3 h，减压浓缩除去溶剂。向剩余物中加入二氯甲烷150 mL，搅拌，过滤，减压浓缩滤液。粗产品用硅胶柱层析（PE/EA = 85/15）得到2-甲基-3，6-二溴苯甲醇7.3 g （收率：76.5%）；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); LC/MS (M + 1)+ = 278.9, 280.9, 282.9。
第四步：2-（羟甲基）-3-甲基对二苯甲腈的制备
氮气保护下，将2-甲基-3，6-二溴苯甲醇（7 g， 25 mmol），三水合亚铁***（3.17 g, 7.5 mmol），磷酸钾（15.9, 75 mmol），醋酸钯（113 mg, 0.5 mmol），（±）BINAP（155 mg, 0.25 mmol）加入100 mL DMF中，加热至120℃，TLC检测反应完成后，降温。相反应液中加水200 mL，用乙酸乙酯（200mL ×3）萃取，收集有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析（PE/EA = 70/30）得到2-（羟甲基）-3-甲基对二苯甲腈3.6 g （收率：84.2%）；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.48 (s, 3H); LC/MS (M + 1)+ = 173.1。
第五步：2-（羟甲基）-3-甲基对二苯甲酸
向200 mL 乙二醇中加入2-（羟甲基）-3-甲基对二苯甲腈（3.5 g，20 mmol），10 MNaOH水溶液（30 mL，300 mmol），在190℃下反应24 h，冷却至室温，用水150 mL稀释，浓盐酸调至PH = 1。过滤，用水洗滤饼，干燥得2-（羟甲基）-3-甲基对二苯甲酸3.7 g（产率：89.0%）。LC/MS (M + 1)+ = 211.1。
第六步：1,3-二氢-4-甲基-1-氧代异苯并呋喃-5-甲酸
将2-（羟甲基）-3-甲基对二苯甲酸（3.5 g，17 mmol）加入到TFA/DCM = 1/1 （150mL），室温下搅拌3 h，减压浓缩除去溶剂得1,3-二氢-4-甲基-1-氧代异苯并呋喃-5-甲酸3.1 g （产率：98%）。LC/MS (M + 1)+ = 193.0。
第七步：1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-乙酰基异苯并呋喃
将1,3-二氢-4-甲基-1-氧代异苯并呋喃-5-甲酸（3.0 g，15.6 mmol）加入80 mL四氢呋喃中，0℃下向溶液中缓慢滴加甲基锂（18.8 mL，1.6M，30.2 mmol），反应过夜，饱和NH4Cl溶液萃灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用硅胶柱层析（PE/EA = 80/20）得到1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-乙酰基异苯并呋喃2.4 g （收率：81.2%）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J 1 =7.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LC/MS (M + 1)+ =191.1。
第八步：1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-（2-溴乙酰基）异苯并呋喃
将1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-乙酰基异苯并呋喃（2.2 g, 11.5 mmol）加入80mL二氯甲烷中，向溶液中分批次加入四丁基三溴化铵（5.8 g，12.0 mmol），室温搅拌1h。水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品用硅胶柱层析（PE/EA = 80/20）得到1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-乙酰基异苯并呋喃2.9 g （收率：94.5%）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J 1 =7.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); LC/MS (M + 1)+ =269.0, 271.0。
第九步（1）：1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-[(R)-1-羟基-2-溴乙基）异苯并呋喃
氮气保护下，将(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇（77 mg，0.52 mmol）溶于30 mL 无水四氢呋喃中，降温至5℃，向溶液中慢慢加入二乙苯胺硼烷（1.9 mL，10.4 mmol），反应在5-8℃搅拌2h，降温至0℃，缓慢滴加含有1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-乙酰基异苯并呋喃（2.8 g，10.4 mmol）的四氢呋喃90mL，再向溶液中滴加丙酮4 mL，升至室温搅拌2 h。减压浓缩溶剂至30 mL，向溶液中加入70 mL甲苯，有机相用10%稀硫酸溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相减压浓缩至30mL，向其中加入20 mL正己烷，搅拌，过滤得1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-[(R)-1-羟基-2-溴乙基）异苯并呋喃（2.6 g，收率：92.1%，ee = 99.2%）。产品在甲苯/正己烷 = 3/2的溶剂中重结晶可进一步提高ee值至100%；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J 1 = 8.0Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.11 (dd, J 1 = 4.2 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m,1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.40 (s, 3H); LC/MS (M + 1)+ = 271.0, 273.0。
第九步（2）：1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-[(S)-1-羟基-2-溴乙基）异苯并呋喃
氮气保护下，将(1S,2R)-(+)-1-氨基-2-茚满醇（34 mg，0.26 mmol）溶于20 mL 无水四氢呋喃中，降温至5℃，向溶液中慢慢加入二乙苯胺硼烷（1 mL，5.4 mmol），反应在5-8℃搅拌2h，降温至0℃，缓慢滴加含有1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-乙酰基异苯并呋喃（1.4g，5.2 mmol）的四氢呋喃50mL，再向溶液中滴加丙酮3 mL，升至室温搅拌2 h。减压浓缩溶剂至15 mL，向溶液中加入35 mL甲苯，有机相用10%稀硫酸溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相减压浓缩至15 mL，向其中加入10 mL正己烷，搅拌，过滤得1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-[(R)-1-羟基-2-溴乙基）异苯并呋喃（1.4 g，收率：95.1%， ee = 98.9%）。产品在甲苯/正己烷 =3/2的溶剂中重结晶可进一步提高ee值至100%；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J 1 = 8.0Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.12 (dd, J 1 = 4.2 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m,1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.42 (s, 3H); LC/MS (M + 1)+ = 271.0, 273.0。
第十步（1）：1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-[(R)-环氧丙-2-基）异苯并呋喃
将1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-[(R)-1-羟基-2-溴乙基）异苯并呋喃（2.5 g，9.2mmol）加入到四氢呋喃（25 mL）和甲醇（25mL）的混合溶剂中，向溶液中加入碳酸钾（3.8 g，27.6 mmol），反应在室温下搅拌4 h，减压浓缩除去溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯（50 mL）和水（50 mL），分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品。将粗产品溶于30 mL乙酸异丙酯中，再加入90 mL正己烷，搅拌，过滤，干燥，得1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-[(R)-环氧丙-2-基）异苯并呋喃1.69 g（产率：97.0%）；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J 1 = 8.0Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.12 (dd, J 1 = 4.0 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J 1 =5.6 Hz, J 2 = 4.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J 1 = 5.6 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H);LC/MS (M + 1)+ = 191.1。
第十步（2）：1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-[(S)-环氧丙-2-基）异苯并呋喃
将1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-[(S)-1-羟基-2-溴乙基）异苯并呋喃（1.0 g，3.7mmol）加入到四氢呋喃（15 mL）和甲醇（15mL）的混合溶剂中，向溶液中加入碳酸钾（1.5 g，11 mmol），反应在室温下搅拌4 h，减压浓缩除去溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯（25 mL）和水（25 mL），分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品。将粗产品溶于20 mL乙酸异丙酯中，再加入60 mL正己烷，搅拌，过滤，干燥，得1,3-二氢-1-氧代-4-甲基-5-[(R)-环氧丙-2-基）异苯并呋喃0.66 g（产率：95.1%）；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J 1 = 8.0Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.12 (dd, J 1 = 4.0 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J 1 =5.6 Hz, J 2 = 4.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J 1 = 5.6 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H);LC/MS (M + 1)+ = 191.1。
Claims (11)
1.一种下式I所示手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，
其中，n＝1、2、3，R1、R2、R3为氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C8直链或支链炔基、3-8元脂环族基团；该合成方法包括如下步骤：
(1)中间体化合物III的制备
向含有化合物II的甲醇中加入酸催化剂，加热回流，反应完毕后经后处理得到化合物III，反应方程式中的m＝n-1；
(2)中间体化合物IV的制备
向含有化合物III的溶剂中加入还原剂，搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物IV，反应方程式中的m＝n-1；
(3)中间体化合物V的制备
化合物IV与溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物V；
(4)中间体化合物VI的制备
将化合物V、氰基化试剂、钯催化剂、膦配体、无机碱加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VI；
(5)中间体化合物VII的制备
将化合物VI、酸或碱、水加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VII；
(6)中间体化合物VIII的制备
将化合物VII、酸加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VIII；
(7)中间体化合物IX的制备
将化合物VIII、甲基金属试剂加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物IX；
(8)中间体化合物X的制备
化合物IX与溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物X；
(9)中间体化合物XI的制备
将化合物X、还原剂、手性配体加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理以高对映选择性得到化合物XI；
(10)中间体化合物I的制备
化合物XI与碱在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物I。
2.根据权利要求1所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于步骤(1)所述的酸催化剂为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸。
3.根据权利要求1所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的还原剂为硼氢化钠、硼烷及其络合物、氢化铝锂；所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于步骤(3)所述的溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、溴单质(Br2)、四丁基三溴化铵(TBAB)；所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿；所述反应温度为-10℃-50℃。
5.根据权利要求1所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于步骤(4)所述的氰基化试剂为三水合亚铁***、氰化亚铜、氰化锌；所述的钯催化剂为Pd(OAc)2，PdCl2，Pd2(dba)3；所述膦配体为2,2-双-(二苯膦基)-1,1-联萘、三苯基膦、2,2′,6,6′-四甲氧基-4,4′-双(二(3,5-二甲苯基)膦-3,3′-联吡啶、2-二环己基膦-2'-甲基联苯、二氯[1,1'-双(叔丁基膦)二茂铁、2-(二叔丁基膦)-1,1'-联萘、2-(二苯基羟亚膦基)乙基三乙氧基硅烷；所述无机碱为磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、异丙醇、甲苯；所述反应温度为50℃-150℃。
6.根据权利要求1所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于步骤(5)所述的酸碱试剂为盐酸、硫酸、稀硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾；所述溶剂为乙二醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈。
7.根据权利要求1所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于步骤(6)所述的酸为三氟乙酸、醋酸、盐酸、稀硫酸、磷酸；所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于步骤(7)所述的甲基金属试剂为甲基锂、甲基格氏试剂；所用溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯。
9.根据权利要求1所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于步骤(8)所述的溴化试剂为四丁基三溴化铵(TBAB)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、溴单质(Br2)；所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求1所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于步骤(9)所述的还原剂为二乙苯胺硼烷、硼烷络合物；所述配体为氨基醇类手性配体；所述的溶剂为四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷。
11.根据权利要求1所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于步骤(10)所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾、磷酸钠；所述的溶剂为四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇。
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