CN104230779A - 一种阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶及其制备方法，结晶中阿托伐他汀钙与1,2丙二醇的比率是1:1,摩尔比，阿托伐他汀钙溶剂化物既可以以绝对优势的左旋形式也可以以绝对优势的右旋形式存在，间或以任何比例的左旋和右旋的溶剂化形式依1:1，摩尔比,的溶剂分子比例存在。本发明得到的阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶为一种新的晶型，制备出的稳定结晶化学和光学纯度极高，达到99.9％，经过试验证实：在高温、强光、高湿条件下从0～30天，外观、有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

Description

一种阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其是一种阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶及其制备方法。

背景技术

进入20世纪下半叶，在世界经济快速发展下，心血管疾病已是致人类死亡的首位疾病。据世界卫生组织统计数据显示：全球每年有1750万人死于心脑血管疾病，客观上带动了心血管药品市场快速增长。在我国随着人们生活水平的提高和生活习惯的改变，高脂血症的发病率逐年增加，病人的年龄趋向年轻化。据统计，正常人群发病率为20％～40％，我国约有高脂血症病人8000万人，而且每天仍以万人的速度递增，而高脂血症是动脉粥样硬化发病的主要因素，可引起严重的心脑血管疾病，影响人们的身体健康和生活质量。

血脂主要包括胆固醇(或称总胆固醇TC)和甘油三酯，在血循环中以非游离状态存在，与蛋白结合成脂蛋白这样的大分子运输。主要的脂蛋白分类——乳糜微粒，极低密度(前-β)脂蛋白(VLDL)，低密度(β-)脂蛋白(LDL)，和高密度(α-)脂蛋白(HDL)——这些蛋白是紧密相联的，而分类常就物理化学特性而言(例如电泳移动率及超速离心分离后的密度)。血中主要的脂蛋白转运为甘油三酯，乳糜微粒是最大的脂蛋白携带者，外源性的甘油三酯经过胸导管到静脉***，在脂肪的毛细血管和肌肉组织中，90％的乳糜甘油三酯通过一组特定的酯酶被转运，乳糜微粒被水解成脂肪酸和甘油进入到脂肪细胞和肌肉细胞中被利用或储存，这种脂酶快速地使VLDL中的内源性甘油三酯降解，引起中密度脂蛋白(IDL)丧失甘油三酯和脱辅基蛋白，2～6小时内IDL通过分离更多的甘油三酯而进一步降解成为LDL，通常LDL在血浆中的半衰期为2～3天，VLDL为血浆LDL的主要来源。在LDL的体内代谢中肝脏清除约占70％，有活性的受***点清除循环中的大多数LDL，这些位点在肝细胞和特定的与载脂蛋白B(ApoB)结合的细胞表面和LDL关联的配体，LDL则和LDL受体结合量很少但重要的一部分LDL被循环中的非-LDL受体经旁路所清除，包括被巨噬细胞上的受体所摄入，清除，巨噬细胞可移动到动脉壁上成为动脉硬化斑上的泡沫细胞。

高脂血症是由于VLDL产生过多或清除障碍以及VLDL转变成LDL过多所致。肥胖、糖尿病、酒精过量、肾病综合症或基因缺陷可引起肝脏VLDL产生过多，LDL和TC增高亦常与血高甘油三酯相关联。LDL的清除障碍和ApoB的结构缺陷有关。另外，基因或饮食因素也可能导致清除障碍，这主要是由于LDL受体数量减少或功能异常(活力降低)。LDL受体蛋白结构的分子缺陷是LDL受体功能异常常见的遗传学原因——基因缺陷的常见机制会在以下描述。此外当食物中的胆固醇(乳糜微粒的残余部分)到达肝脏时，引起细胞内的胆固醇(或肝细胞的胆固醇代谢产物)升高抑制了LDL-受体合成，亦抑制了LDL基因的转录，受体数量的下降引起血浆LDL和TC水平增高。饱和脂肪酸亦使血浆LDL和TC水平增高，作用机制为它使LDL受体功能下降。高脂血症由于VLDL产生过多或分解代谢减少以及VLDL转变成LDL而导致LDL过多所致。肥胖、糖尿病、酒精过量、肾病综合征或基因缺陷可引起肝脏VLDL产生过多。LDL的清除障碍亦可导致LDL过多，这和载脂蛋白B(ApoB)的结构缺陷有关。另外，LDL清除障碍亦可能由于LDL受体数量减少或功能异常(活力降低)，这可能为基因或饮食因素所致。

阿托伐他汀钙(7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙；[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐)是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，它通过竞争性抑制组织细胞内胆固醇的合成代谢，反馈调解低密度脂蛋白LDL受体的活性，进而促进血浆中的LDL的清除降低LDL在血浆中的水平。该药物对原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症(IIa和IIb)患者，能够有效降低其总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)和甘油三脂(TG)的水平，同时不影响高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的合成与代谢。

阿托伐他汀钙，英文名:AtorvastatinCalcium；化学名为:[R-(R,R)]-2-(4_氣苯基)-β,δ-二轻基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙；分子式:(C₃₃H₃₄FN₂0₅)₂Ca；分子量:1155.34；理化性质:本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦。本品在甲醇和二甲基亚砜中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、***中几乎不溶或不溶。药理类型:3-羟基-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。

作用机理：通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝细胞表面LDL受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢；此外，也能减少LDL的生成和颗粒数；能够降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合型高脂血症患者的血桨总胆固醇(Total-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(Apo-B)水平；还能降低VLDL-C和TG的水平，并能不同程度地提高血浆HDL-C和载脂蛋白A-1(Apo-A1)的水平。

药代动力学:主要作用部位在肝脏，经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢物。药物平均血浆半衰期大约为14小时，但由于其活性代谢物的影响，实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20-30小时。本品蛋白结合率为98％，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。其结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病具有防治作用。

适应症:用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症及冠心病和脑中风的防治。适应症:原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯(TG)升高。适应症:在纯合子家族性胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如LDL血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时)，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。用法用量:病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果剂量的个体化调整。常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀钙每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。

阿托伐他汀钙片剂是一种组织选择性HMG-CoA还原酶抑制剂制剂，能竞争性抑制胆固醇的生物合成，而导致细胞内胆固醇减少，进而反馈调节细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体活力，促进血浆LDL清除，使LDL水平下降。阿托伐他汀钙主要作用部位为肝脏，其对HMG-CoA还原酶的抑制作用选择性较高。口服后，原药在血浆中的tl/2约14h，但其活性代谢产物对HMG-CoA还原酶的抑制作用可长达20～30h，故其降脂作用强且长久，每日一次即可，食用方便，依从性好。同时，阿托伐他汀钙由于降低甘油三酯的作用强，所以，单独用药即可达到同时降低LDL-C和甘油三酯的作用。临床资料显示，无论将阿托伐他汀钙的降脂疗效与洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀作比较，还是与烟酸、树脂类和非诺贝特做比较，总的来说，其降脂作用均强于上述药物。而且，与瑞舒伐他汀钙比，阿托伐他汀钙上市时间长，经过十几年的临床验证，对其药性研究透彻，可用于糖尿病病人，充分说明其安全可靠。对21项已完成临床研究的总结显示，用阿托伐他汀钙长期治疗，患者不良反应轻微，患者用药依从性、耐受性良好。所以，阿托伐他汀钙更加适合高血脂患者的长期用药。阿托伐他汀钙属于降胆固醇类的一线药物，副作用较小，主要用于原发性高胆固醇血症，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症。

到目前为止，专利文献比较多阿托伐他汀钙合成及晶型制备方法，阿托伐他汀钙可以以无定形形式或至少四种已知的结晶形式(形式1、形式I1、形式III和形式IV)之一的存在(US.Pat.Nos.4,681,893、5,003,080、5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,216,174、5,245,047、5,248,793、5,280,126、5,397,792和5,342,952,US.Pat.No.7,112,604和US2006/0199855)。

已有的研究表明，许多药物的无定形形式与结晶形式相比表现出不同的溶解特征和生物利用度模式(KonnoT,Chem.Pharm,Bull.,1990；38；2003-2007)。就药物的许多治疗适应症而言，生物利用度是关键参数之一，并取决于药物配方中所用的原料药的晶型结构形式。通常情况下难以分别进行无定形物和晶型结晶制备方法，往往生成的产物是以不同比例的两种形式，无定形和结晶，混合物。由于各种阿托伐他汀晶型形式的溶解度有所不同，并且直接影响其生物利用度，因此确保药物制剂制备过程中所用阿托伐他汀钙的均一性显得尤为重要。试验证明，在酸性环境下中，所有掺入药物配方中的阿托伐他汀钙都不能溶解，因为阿托伐他汀钙的溶解度低，使得不可能制备出生物活性稳定、效果一致的制剂(W097/3960)。

对于阿托伐他汀钙不稳定的物质特性，曾有文献报道企图通过优化阿托伐他汀药物制剂配方工艺来解决这一难题。例如，在片剂制备的配方中加入碱性或缓冲剂(W000/35425、W094/16603)，即根据与专申请W001/93860中所描述的用于普伐他汀钠的方法类似方法增强阿托伐他汀钙的稳定性。但在制备稳定的无定形结晶过程中，W001/93860、斯洛文尼亚专利申请P-9900271和W001/42209中公开的方法中，上述专利都没有详细描述有关阿托伐他汀钙的物理参数(分别为结晶和无定形形式)的均一性和相关的提供阿托伐他汀钙药物配方的生物利用度和生物活性的相关性问题。

另一方面，药物活性物质的纯度一直被认为是确保药物安全性和质量的重要因素。阿托伐他汀钙的合成生产过程中，多步不同的复杂合成步骤不可避免地产生除目标产物外的大量结构和特性与阿托伐他汀钙化合物相类似的杂质化合物。此外，在阿托伐他汀钙的合成生产过程中由于它对环境的影响敏感，例如温度、pH、湿度、光、大气中的氧气和二氧化碳、以及在处理或储存过程中环境介质等等，这些因素都有可能导致阿托伐他汀钙化合物发生降解，从而使其生物活性降低，杂质化合物提高。同时还有可能为对未来制备的制剂服用患者带来不期望的副作用，从而使对用药品的安全性产生不利影响。因此，做为制剂的原料药药物活性成分要求最大限度的稳定和纯化。

由于阿托伐他汀钙是一种手性非外消旋化合物并且做为制剂的原料药，因此制备高纯度原料药的方法及其制备过程中去除其残留的杂质是至关重要的。通常情况下是在手性分子合成过程中加入昂贵的单一的手性基团，然后再采取复杂的分离过程将游离的手性基团分离出去。另外一种方法是采用立体选择的化学转换的方法。然而，无论上述的那一种方法都需要特殊的反应试剂和极其严格的反应条件来控制。

F.Toda在Top.Curr.Chem.Vol.140,pp.43-69,1987中利用内含物复合体的形成方法提供了一种溶剂手性化合物的典型方法。但是这种方法目前鲜有用于有机化学试验阶段，从未在原料药的工业化制剂制备上。究其原因主要是由于反应底物和手性的溶剂化溶剂融合后需要生成更强的溶剂化物和建立一个有效的分离体系。无疑，对于阿托伐他汀钙这个具有两个手性中心的分子，建立一个高效、高产的溶剂化制备方法去有效的去除那些立体异构体的非目标杂质是一个亟待解决的问题。另一方面，由于阿托伐他汀钙对环境因子如光、空气、环境pH值，以及热环境的极其敏感，这也为其制剂的加工和患者的使用带来了巨大的困难。因此，阿托伐他汀钙的溶剂化过程将提供一种制备简单、大气环境条件下稳定、生物利用度高、易于制剂加工制备的行之有效方法。

溶剂化和水合化形式的阿托伐他汀钙已经通过丙酮(WO2006/012499)、乙醇和丁醇(US2005/0004206)的溶剂化被制备出来。与此同时，多种水合形式的阿托伐他汀钙也被相继获得如下专利(US.Pat.No.5,969,156,US.Pat.No.5,298,627,US.Pat.No.6,992,194和US.Pat.No.6,605.729)，其中最常见的是含有三个结晶水形式的化合物。

利用1，2丙二醇做为溶剂载体具有许多优势并在药物的溶剂化中作为湿润剂已经得到了广泛的应用(http://www.cfsan.fda.gov/～dms/eafus.html)。美国FDA和我国国家药监局在验证的它的安全性后已经批准1，2丙二醇溶剂化的原(辅)料做为药物制剂的原(辅)料制备相应的制剂。如：Celecoxib(US 2006/0052432)、OlanZapine(US2006/0223794)、Eplerenone(US 2005/0267302)、AZithromycin(US.Pat.No.6,977,243,US.Pat.No.7,105,179),ConaZoles(US 2004/0019211)、CefatriZine(JP01290682)、Cepha losporin化合物(US.Pat.No.4,091,213,US.Pat.No.3,970,651,JP 105,813/75 and CA 1,101,840)、SGLT2抑制剂(CN101479287B)和卡维地洛磷酸盐(CN 1678305A)等等。常见的事例是，发明专利中的有关Celecoxib和OlanZapine的溶剂化(WO 2004/060347)详细地阐述了1,2丙二醇的溶剂化在增强药物的活性中的作用。然而，该专利中并没有给出更多的例证和详细的溶剂化的具体步骤。

总之，在已有的研究报告和专利文献报道的阿托伐他汀钙晶型化合物制备的方法中，获得的各种晶型或非结晶形式的的阿托伐他汀钙仍然杂质总量较高，光学纯度较低，生物利用度小。鉴于阿托伐他汀钙常规晶型对空气环境因子的敏感性、生物活性的不稳定性、制剂加工条件的苛刻性，溶剂化制备阿托伐他汀钙的溶剂化物稳定结晶将是解决这一生产难题的有效方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶及其制备方法，结晶中阿托伐他汀钙与1,2丙二醇的比率是1:1摩尔比，阿托伐他汀钙溶剂化物既可以以绝对优势的左旋形式也可以以绝对优势的右旋形式存在，间或以任何比例的左旋和右旋的溶剂化形式依1:1，摩尔比，的溶剂分子比例存在。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶，结构式如下：

而且，所述结晶中阿托伐他汀钙与溶剂分子的比率是1:1，摩尔比。

一种阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶的制备方法，步骤如下：

⑴将阿托伐他汀钙先溶于混合溶剂，溶解浓度为重量百分比1～3％，所述混合溶剂为二甲基亚砜：(丙酮或甲醇)体积比＝1～2:100；

⑵再加入1,2丙二醇溶剂，相对于阿托伐他汀钙，1,2丙二醇溶剂的加入量为0.2～0.4g/ml；

⑶随后加入有机助溶剂，相对于阿托伐他汀钙(g)有机助溶剂的计入量为0.1～0.2g/ml，所述有机助溶剂为乙酸丁酯、乙酸异戊酯之一或任意比例混合物。

⑷静止冷却，分离和干燥获得纯品，得阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶。

而且，所述步骤⑵的反应条件为65℃～72℃在120rpm下搅拌45～60分钟。

而且，所述步骤⑶的反应条件为55℃～68℃保温15～24小时。

而且，所述步骤⑷静止冷却的反应条件为10℃～15℃，并静止6～10小时。

一种包含阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶的制剂。

而且，所述制剂为片剂、丸剂、胶囊和分散剂制剂

本发明的优点和积极效果如下：

1、本发明得到的阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶为一种新的晶型，制备出的稳定结晶化学和光学纯度极高，达到99.9％，经过试验证实：在高温、强光、高湿条件下从0～30天，外观，物质理化性质、含量均没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

2、本发明提供制备阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶的方法，本方法首先将阿托伐他汀钙溶解于本发明特制的溶剂中，即二甲基亚砜：(丙酮或甲醇)体积比＝1～2:100，本溶解能够显著增加阿托伐他汀钙的溶解率，增加阿托伐他汀钙的溶解率，能够有效增加其结晶率，为后续1,2丙二醇的溶剂化奠定基础。

3、本发明提供了最佳的结晶条件，加入1,2丙二醇后，保持65℃～72℃搅拌结合30～60分钟或1小时，保证阿托伐他汀钙与1,2丙二醇充分接触，进行结晶，再采用有机助溶剂在55℃～68℃将阿托伐他汀钙溶剂化物结晶。

4、本发明获取的重结晶经自然挥发干燥后既为1,2丙二醇溶剂化的阿托伐他汀钙制剂原料，不需要其他干燥条件，操作简便。

5、本发明给出了最佳的有机助溶剂为乙酸丁酯和乙酸异戊酯，其中乙酸丁酯的挥发能力较强，刺激性强，乙酸异戊酯味道好，同时反应后回收率高，更加符合实际生产的需要，因此本发明重点推荐乙酸异戊酯。在使用乙酸丁酯和乙酸异戊酯混合物时，乙酸丁酯：乙酸异戊酯＝1:1～7的比例都可以完成结晶，结晶率以及纯度差别不明显。

附图说明

图1为本发明由溶剂乙酸丁酯制备的阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物晶体的X射线粉沫衍射(XRD)图谱，实施例1；

图2为本发明由溶剂乙酸丁酯制备的阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物晶体的差示热量扫描(DSC)光谱，实施例1；

图3为本发明由溶剂乙酸异戊酯制备的阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物晶体红外(IR)光谱，实施例1；

图4为本发明由溶剂乙酸异戊酯制备的阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物晶体的X射线粉沫衍射图谱，实施例2；

图5为本发明由溶剂乙酸异戊酯制备的阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物晶体的差示热量扫描光谱，实施例2；

图6为本发明由乙酸丁酯和乙酸异戊酯任意比例混合溶剂制备的阿托伐他汀钙1，2丙二醇溶剂化物晶体红外光谱，实施例2；

图7为本发明由乙酸丁酯和乙酸异戊酯任意比例混合溶剂制备的阿托伐他汀钙1，2丙二醇溶剂化物晶体的X射线粉沫衍射图谱，实施例3；

图8为本发明由乙酸丁酯和乙酸异戊酯任意比例混合溶剂制备的阿托伐他汀钙1，2丙二醇溶剂化物晶体的差示热量扫描光谱，实施例3；

图9为本发明由溶剂乙酸丁酯制备的阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物晶体红外光谱，实施例3；

图10为本发明阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物晶体核磁共振(NMR)氢谱，实施例1；

图11为本发明阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物晶体核磁共振(NMR)碳谱，实施例1；

图12为本发明阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物晶体质谱(MS)图谱，实施例1。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。

本发明提供了一种阿托伐他汀钙溶剂化物晶体(式I所示)，阿托伐他汀钙溶剂化物1,2丙二醇，分子式:C₆₆H₆₈CaF₂N₄0₁₀·C₃H₈O₂,分子量1231.45，结构式如下：

结晶中阿托伐他汀钙与溶剂分子的比率是1:1，阿托伐他汀钙溶剂化物既可以以绝对优势的左旋形式也可以以绝对优势的右旋形式存在，间或以任何比例的左旋和右旋的溶剂化形式依1:1的溶剂分子比例存在。

本发明中阿托伐他汀钙溶剂化合物晶体采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件:CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)。见图1、图4和图7。本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明提供一种阿托伐他汀钙溶剂化物的制备方法，步骤如下：

⑴将阿托伐他汀钙先溶于混合溶剂：二甲基亚砜(DMSO)：丙酮或甲醇体积比1～2：100，混合溶剂中缓慢溶解，溶解浓度为重量百分比1～3％；

⑵再加入1,2丙二醇溶剂，相对于阿托伐他汀钙(g)，1,2丙二醇(ml)溶剂的加入量为0.2～0.4g/ml；所述1，2丙二醇为左旋或右旋或混旋；

⑶随后加入有机助溶剂，相对于阿托伐他汀钙(g)有机助溶剂的计入量为0.1～0.2g/ml，有机助溶剂为乙酸丁酯和乙酸异戊酯。

⑷分离和干燥获得纯品，明确了溶剂化形式的阿托伐他汀钙的纯化、脱溶剂及回收方法与操作。

本发明提供了三种阿托伐他汀钙溶剂化合物稳定结晶的制备方法，具体操作步骤如实施例1～3所述。

实施例1

一种阿托伐他汀钙溶剂化物晶体的制备方法，步骤如下：

⑴各种晶型及无定形等单独或混合物的阿托伐他汀钙在45℃～55℃条件下以重量百分比3％的浓度溶解在混合溶剂中，50～100rpm下搅拌缓慢溶解；混合溶剂的配比为：二甲基亚砜:(丙酮或甲醇)体积比＝1:100，取溶液50ml；

⑵在溶解液中加入5ml的1,2丙二醇溶液中，加热65℃～72℃并在120rpm下搅拌30～60分钟，然后过滤；所述1,2丙二醇为左旋或右旋或混旋均可；

⑶滤液冷却至55℃～68℃后加入10ml的乙酸丁酯溶剂，搅匀，保温15～24小时；

⑷将上述获得的混合液静止冷却至10℃～15℃，并静止6～10小时，析出结晶，过滤，经自然挥发干燥得到化学纯度高达99.9％，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.9％ee以上，化学性质稳定，易于药物制剂加工的阿托伐他汀钙溶剂化物。产物的XRD、DSC和IR参见图1、图2和图3。

实施例2

一种阿托伐他汀钙溶剂化物晶体的制备方法，步骤如下：

⑴各种晶型及无定形等单独或混合物的阿托伐他汀钙在45℃～55℃条件下以重量百分比3％的浓度溶解在混合溶剂中，50～100rpm下搅拌缓慢溶解；混合溶剂的配比为：二甲基亚砜:(丙酮或甲醇)体积比＝2:100，取溶液50ml；

⑵在溶解液中加入3ml的左旋或右旋或混旋的1,2丙二醇溶液中，加热65℃～72℃并在120rpm下搅拌30～60分钟过滤；

⑶滤液冷却至55℃～68℃后加入10ml的乙酸异戊酯溶剂，保温15～24小时；

⑷将上述获得的混合液静止冷却至10℃～15℃，并静止6～10小时，析出结晶，过滤，经自然挥发干燥得到化学纯度高达99.9％，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.9％ee以上，化学性质稳定，易于药物制剂加工的阿托伐他汀钙溶剂化物。产物的XRD、DSC和IR参见图4、图5和图6。

实施例3

一种阿托伐他汀钙溶剂化物晶体的制备方法，步骤如下：

⑴将各种晶型及无定形等单独或混合物的阿托伐他汀钙在45℃～55℃条件下以重量百分比3％的浓度溶解在混合溶剂中，50～100rpm下搅拌缓慢溶解；混合溶剂的配比为：二甲基亚砜:(丙酮或甲醇)体积比＝1:100，取溶液100ml；

⑵在溶解液中加入10ml的左旋或右旋或混旋的1,2丙二醇溶液中，加热65℃～72℃并在120rpm下搅拌30～60分钟过滤；

⑶滤液冷却至55℃～68℃后加入25ml的乙酸丁酯和乙酸异戊酯任意比例的混合溶剂，保温15～24小时；

⑷将上述获得的混合液静止冷却至10℃～15℃，并静止6～10小时，析出结晶，过滤，经自然挥发干燥得到化学纯度高达99.9％，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.9％ee以上，化学性质稳定，易于药物制剂加工的阿托伐他汀钙溶剂化物晶体。产物的XRD、DSC和IR参见图7、图8和图9。

上述制备方法中，阿托伐他汀钙溶剂化物结晶稳定性好，能保证药物制剂的质量。所用阿托伐他汀钙的化学结构经结构及元素分析测定，已证明化学结构是正确的。

本发明的又一个目的，提供了包含阿托伐他汀钙溶剂化物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的阿托伐他汀钙化合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成颗粒，并可用于用于制备各种规格与含量的薄膜衣片剂制剂。

实施例4

规格10mg阿托伐他汀钙薄膜衣片剂制备

配方：依2000薄膜衣片所需原料和辅料应称取阿托伐他汀钙溶剂化稳定结晶化合物21.32g，碳酸钙50.50g，乳糖80.86g，微晶纤维素35.16g，羧甲基纤维素11.99g，硬质酸镁1.25g。每片重为100mg。

加工工艺：将上述物料除硬酯酸镁外充分均匀混合后挤压干粉成粒，经20目筛网过滤后与硬质酸镁混匀并压片成型，初始裸片经薄膜包衣后，最终制备成每片重为100mg±3.0mg阿托伐他汀钙含量为10mg薄膜衣片。

实施例5

规格20mg阿托伐他汀钙薄膜衣片剂制备

配方：依2000薄膜衣片所需原料和辅料应称取阿托伐他汀钙溶剂化稳定结晶化合物42.64g，碳酸钙101.00g，乳糖161.72g，微晶纤维素70.32g，羧甲基纤维素23.98g，硬质酸镁2.50g。每片重为200mg。

加工工艺：将上述物料除硬酯酸镁外充分均匀混合后挤压干粉成粒，经20目筛网过滤后与硬质酸镁混匀并压片成型，初始裸片经薄膜包衣后，最终制备成每片重为200mg±6.0mg阿托伐他汀钙含量为20mg薄膜衣片。

稳定性试验：对本发明的晶型的稳定性进行了研究，考察条件为高温(72℃±1℃)、强光照射(4500Lx±500Lx)，高湿(75％和92.5％,RH)检测指标为外观、含量及有效物质。

结果表明:在高温、强光、高湿条件下从0～30天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在72℃和强光照射(5000Lx)条件下，阿托伐他汀钙溶剂化物晶体阿托伐他汀钙的含量的测定:

结果表明强光照和高温环境条件下阿托伐他汀钙溶剂化物晶体未见降解。

在37℃下，不同相对湿度(RH)条件(75％，92.5％)下，测定阿托伐他汀钙溶剂化物晶体中水份含量。

结果表明:溶剂化物晶体自然条件下不能结合水分子。

结果表明:在37℃下，不同相对湿度(RH)条件(75％，92.5％)下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

阿托伐他汀钙溶剂化物晶体的XRD衍射分析：由本发明方法制备的阿托伐他汀钙1,2丙二醇可以通过X-射线衍射(XRD)进行分析，CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。

结果表明：X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值为：4.80，5.32，7.05，7.94，9.42，10.30，12.10，13.66，14.32，16.92，17.40，19.30，19.82，21.42，22.6，23.54，24.92，26.20，26.68，27.24，28.84，30.10，31.06。阿托伐他汀钙1,2丙二醇晶体的X射线衍射图如图1所示，结果分析见表1。

阿托伐他汀钙溶剂化物晶体的DSC特征分析:由本发明方法制备的阿托伐他汀钙1,2丙二醇可以通过差示扫描量热法(DSC)进行分析，氮气下50mL/min，升温速度10℃/min，升温范围50～350℃，样品加入量5mg。

结果显示一个主要的吸热峰在194.4℃，峰宽为17.1℃(由184.5～201.6℃)。阿托伐他汀钙1,2丙二醇的DSC谱图如图2所示。

阿托伐他汀钙溶剂化物晶体的红外特征分析:由本发明方法制备的阿托伐他汀钙1,2丙二醇可以通过红外光谱法(2％溴化钾)进行分析。结果显示其主要特征吸收峰在3381，2970，1652，1511，1436，1315，1222，1157，844，753和693cm^-1处。阿托伐他汀钙1,2丙二醇的IR谱图如图3。

阿托伐他汀钙溶剂化物晶体NMR分析：由本发明方法制备的阿托伐他汀钙1,2丙二醇可以通过核磁共振法(NMR)进行分析，使用氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)作为溶剂，对产品分别进行氢谱和碳谱测定。

根据图10所示，NMR实测值(计算值)氢谱结果分析：¹HNMR：δ1.000(1.5H，d)，1.202～1.236(1H，m)，1.359～1.492(7H，m)，1.492～1.606(2H，m)，1.880～1.938(1H，m)，2.025～2.074(1H，m)，3.151～3.248(2H，m)，3.530～3.556(1.5H，m)，3.717～3.765(2H，m)，3.911～3.974(1H，m)，4.402～4.485(1H，m)，4.743(1H，s)，6.246(1H，s)，6.978～7.521(14H，m)9.819(1H，s)。阿托伐他汀钙1,2丙二醇的核磁共振氢谱谱图如图10所示。

根据图11所示，NMR实测值碳谱结果分析：¹³CNMR：δ19.99，22.31，25.66，40.89，43.60，43.97，66.29，67.21，67.29，115.28～139.46(17C)，160.37，162.81，166.18，178.43。阿托伐他汀钙1,2丙二醇的核磁共振碳谱谱图如图11所示。

阿托伐他汀钙溶剂化物晶体MS分析：由本发明方法制备的阿托伐他汀钙1,2丙二醇可以通过质谱(MS)进行分析。

根据图12所示，MS最后分子离子峰(M+H)为557.4，其离子峰的失去部分为阿托伐他汀钙半钙盐部分基团。

元素分析结果:

实测值(计算值)：C:67.35(67.30)，H:6.21(6.22)，Ca:3.21(3.25)，F：3.11(3.09)，N:4.53(4.55),0:15.66(15.59)。

综上所述，本发明检测分析结果证明本化合物化学结构是阿托伐他汀钙1，2丙二醇溶剂化物晶体。

表1.阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶X射线衍射分析

Claims (8)

1.一种阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶，其特征在于：结构式如下：

2.据权利要求1所述的阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶，其特征在于：所述结晶中阿托伐他汀钙与溶剂分子的比率是1:1，摩尔比。

3.一种阿托伐他汀钙溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤如下：

⑴将阿托伐他汀钙先溶于混合溶剂，溶解浓度为重量百分比1～3％，所述混合溶剂为二甲基亚砜：(丙酮或甲醇)体积比＝1～2:100；

⑵再加入1,2丙二醇溶剂，相对于阿托伐他汀钙，1,2丙二醇溶剂的加入量为0.2～0.4g/ml；

⑶随后加入有机助溶剂，相对于阿托伐他汀钙(g)有机助溶剂的计入量为0.1～0.2g/ml，所述有机助溶剂为乙酸丁酯、乙酸异戊酯之一或任意比例混合物。

⑷静止冷却，分离和干燥获得纯品，得阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶。

4.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙溶剂化物的制备方法，其特征在于：所述步骤⑵的反应条件为65℃～72℃在120rpm下搅拌45～60分钟。

5.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙溶剂化物的制备方法，其特征在于：所述步骤⑶的反应条件为55℃～68℃保温15～24小时。

6.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙溶剂化物的制备方法，其特征在于：所述步骤⑷静止冷却的反应条件为10℃～15℃，并静止6～10小时。

7.一种包含如权利要求1所述的阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶的制剂。

8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于：所述制剂为片剂、丸剂、胶囊和分散剂制剂。