CN107011220B - 甲砜霉素四氟丙酸酯及其制备方法和应用 - Google Patents

甲砜霉素四氟丙酸酯及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种甲砜霉素四氟丙酸酯及其制备方法和应用，明确了甲砜霉素四氟丙酸酯为氟苯尼考所含未知杂质，其制备方法为：将(4R,5R)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑甲砜基苯基)‑4‑噁唑甲醇与N,N‑二乙基‑1,1,2,3,3,3‑六氟丙胺进行反应得[(4R,5R)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑甲砜基苯基)噁唑‑4‑基]甲醇‑2,3,3,3‑四氟丙酸酯后，经水解开环而得，合成的产物与分离所得杂质具有相同的质谱和1H‑NMR谱。本发明设计的甲砜霉素四氟丙酸酯合成工艺具有原料易得、反应条件温和、反应过程容易控制等优点，为氟苯尼考质量控制提供了符合要求的对照品，可以大大提高用药安全性。

Description

甲砜霉素四氟丙酸酯及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药及药物分析技术领域，具体地说是涉及一种氟苯尼考中的未知杂质甲砜霉素四氟丙酸酯及其制备方法和应用。
背景技术
氟苯尼考具有广谱抗菌活性，可用于治疗动物的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和立克次体等引起的感染，且对甲砜霉素、氯霉素的耐药性细菌具有较强抑制作用，在体内残留较低，现已被广泛使用。其主要生产工艺流程如下：
即甲砜胺(I)与二氯乙腈进行成环缩合得到环合物(II)，用N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺对环合物(II)进行氟化得到氟化物(III)，氟化物(III)水解得产物氟苯尼考。
按照《中华人民共和国兽药典》(2010年版)采用HPLC法分析氟苯尼考有关物质时，色谱记录时间为主峰保留时间的2.5倍，而《中华人民共和国兽药典》(2015年版)则将色谱记录时间延长至主峰保留时间的5倍，保持其它条件与2010年版兽药典相同。色谱记录时间延长后，在相对保留时间RRT3.1处出现一较大未知杂质，按照2010年版兽药典检测则无法检出该杂质。
氟苯尼考应用范围广泛，且用量大，因此对其所含杂质进行详细研究并加以控制，将大大提高用药安全性。对于采用2015年版中国兽药典分析氟苯尼考新出现的相对保留时间RRT3.1未知杂质，各国兽药典以及文献、专利等均无该杂质的结构及制备等相关信息。
发明内容
为了更好地控制氟苯尼考的质量，本发明通过对氟苯尼考中的未知杂质进行了分离、结构确证，提供了一种甲砜霉素四氟丙酸酯及其制备方法和应用。
本发明采用如下技术方案：
结构式如(IV)所示的甲砜霉素四氟丙酸酯：
上述结构式如(IV)所示的甲砜霉素四氟丙酸酯的结构通过下述方法判定得到：
取含有相对保留时间RRT3.1未知杂质的氟苯尼考样品粉末与硅胶混合均匀，以石油醚-乙酸乙酯-氨水为淋洗剂，用硅胶层析柱过柱分离，收集含有目标未知杂质的洗脱液。
用2015版中国兽药典中HPLC法检测上述洗脱液，其出峰时间与检测氟苯尼考样品时未知杂质的出峰时间吻合，说明收集的洗脱液所含物质为目标杂质。
经多次过柱富集，合并含目标杂质的洗脱液，减压浓缩去除溶剂，剩余物料减压干燥，得类白色固体。
将所得固体用甲醇溶解，利用Esquire-LC型电喷雾离子阱质谱仪进行质谱分析。在正离子模式下通常可检测到[M+H]+、[M+Na]+、[M+K]+等离子峰，样品在正离子模式下检测到的m/z＝483.9、506.2、522.1等离子峰符合该规律，说明该杂质的分子质量为483。
将样品溶于DMSO-d6，然后进行1H-NMR、13C-NMR、DEPT-135°、碳氢相关(HMQC)和氢氢相关(H-H Cosy)分析。
在1H-NMR图谱中，除了溶剂未氘代和水质子之外，共观测到10组15质子信号，其中5质子化学位移在芳烃或不饱和质子区域，其余10质子的化学位移值在3～6.5ppm之间，指示该10质子附近均存在去屏蔽效应大(电负性大)的基团或原子。
在13C-NMR图谱中观测到13组碳信号(不计溶剂碳信号)，其中芳烃区域有两组强度大的碳信号。碳氢相关谱显示芳烃区域两组强度大的碳信号各与两质子相关，同时DEPT-135°谱指示该两碳不为2°碳，所以该两组碳信号均由两等价芳次甲基碳所贡献，因此该杂质分子由15个碳组成。
结合氟苯尼考的制备工艺，根据杂质的ESI+-MS、1H-NMR、13C-NMR、DEPT-135°图谱、碳氢相关图谱(HMQC)、氢氢相关图谱(H-H Cosy)，推测该杂质为甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)，即2,3,3,3-四氟丙酸-[(2S,3R)-2-二氯乙酰氨基-3-羟基-3-(4-甲砜基苯基)]-丙酯，其分子式为C15H15Cl2F4NO5S，准确分子量为482.99，结构式如下：
本发明还提供了一种甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)的制备方法，包括如下步骤：
(1)将(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-噁唑甲醇(II)与N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺进行反应，得到化合物[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯，其结构式如(V)所示：
(2)[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯(V)水解开环得到甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)。
作为优选，步骤(1)中，反应所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、甲苯、苯中的一种，反应温度为-15～70℃，反应时间为3～24小时。
作为优选，步骤(1)中，反应所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、甲苯中的一种，反应温度为-5～40℃，反应时间为5～12小时。
作为优选，步骤(2)中，水解反应溶剂为水、乙醇-水、甲醇-水、异丙醇-水、正丁醇-水、乙腈-水、四氢呋喃-水中的一种，反应温度为5～80℃，反应时间为1～8小时。
作为优选，步骤(2)中，水解反应溶剂为水、乙醇-水、异丙醇-水、乙腈-水、四氢呋喃-水中的一种，反应温度为15～50℃，反应时间为2～5小时。
作为优选，甲砜霉素四氟丙酸酯的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)反应瓶中投入16.9g(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-噁唑甲醇及200g二氯甲烷，降温至-5℃，然后缓慢滴加15g N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺，滴加过程中控制物料温度低于10℃，加完后于5～10℃搅拌反应8小时；反应结束，减压蒸馏除去二氯甲烷，然后向剩余物中加入100ml冷水，搅拌，体系中原来的油状物逐渐固化，过滤，并用冷水洗涤；所得湿品用50g甲醇溶解，降至-5～0℃搅拌结晶，过滤干燥，得[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯；
(2)反应瓶中加入上述制得的[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯15g，再加入100g水及30g乙醇，于40℃搅拌反应3小时；降温至0℃结晶，过滤得湿品；所得湿品用80ml乙醇-水重结晶，真空干燥，得甲砜霉素四氟丙酸酯。
本发明用柱层析法对氟苯尼考中的未知杂质进行了分离，根据所分离杂质的MS-ESI+、1H-NMR、13C-NMR、DEPT-135°图谱、碳氢相关图谱(HMQC)、氢氢相关图谱(H-H Cosy)，判定该杂质为2,3,3,3-四氟丙酸-[(2S,3R)-2-二氯乙酰氨基-3-羟基-3-(4-甲砜基苯基)]-丙酯，即甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)。
为了验证结构的准确性，本发明根据氟苯尼考中的未知杂质的结构信息设计了合成路线，并成功制得了甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)。产品经高效液相色谱法分析，其出峰时间与氟苯尼考样品中未知杂质保留时间一致，经ESI+-MS、1H-NMR分析，确证所得产物为氟苯尼考中的未知杂质甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)。
本发明还提供了一种甲砜霉素四氟丙酸酯在氟苯尼考质量控制中的应用。在药物研发和质量控制的过程当中，未知杂质的发现和制备往往对于该药物品种的质量研究具有不容忽视的重要作用，可以将其应用于氟苯尼考生产工艺中的杂质定性及定量分析，从而可以提高并完善氟苯尼考的质量标准，可以大大提高其用药安全性，为氟苯尼考的安全用药提供重要指导意义。
本发明的有益效果在于：
本发明对氟苯尼考中未知杂质进行分离并通过ESI+-MS、1H-NMR、13C-NMR、DEPT-135°图谱、碳氢相关图谱(HMQC)、氢氢相关图谱(H-H COSY)等信息，确证了氟苯尼考中未知杂质为甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)，可以将该新杂质应用于检测氟苯尼考原料药或其制剂样品的质量，完善氟苯尼考原料药或其制剂的质量标准，可以大大提高用药安全性。另外，本发明设计的甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)合成工艺所用原料易得、反应条件温和、反应过程容易控制、产品纯度高。
附图说明
图1是本发明实施例2分离杂质的MS-ESI+图谱；
图2是本发明实施例2分离杂质的1H-NMR图谱；
图3是本发明实施例2分离杂质的13C-NMR图谱；
图4是本发明实施例2分离杂质的DEPT-135°图谱；
图5是本发明实施例2分离杂质的HMQC图谱；
图6是本发明实施例2分离杂质的H-H COSY图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
取含有相对保留时间RRT3.1未知杂质0.83％的氟苯尼考样品5g溶于甲醇，然后加入12g硅胶混合均匀，混合物于旋转蒸发仪上减压蒸出甲醇，得粉状固体。将含有氟苯尼考样品的粉状固体均匀铺于硅胶柱上端，以石油醚-乙酸乙酯-氨水(90:60:0.1)为淋洗剂进行过柱分离，用TLC监测不同馏分，收集含有相对保留时间RRT3.1杂质的馏分。
用2015版中国兽药典中HPLC法检测该馏分，其主物质出峰时间与检测氟苯尼考样品时未知杂质的出峰时间吻合，说明此馏分所含物质为目标杂质。
重复上述操作，将得到的含有相对保留时间RRT3.1杂质的馏分合并，于50℃水浴中减压浓缩去除溶剂，残留物于45℃真空干燥，得类白色固体48mg。
实施例2
取少量实施例1所得固体用甲醇溶解，利用Esquire-LC型电喷雾离子阱质谱仪进行质谱分析。样品在正离子模式下检测到的m/z＝483.9、506.2、522.1等离子峰，分别为[M+H]+、[M+Na]+、[M+K]+，因此该杂质的分子质量为483。
将样品溶于DMSO-d6，然后进行1H-NMR、13C-NMR、DEPT-135°、碳氢相关(HMQC)和氢氢相关(H-H COSY)分析，其结果如图1～6所示。
在1H-NMR图谱中，除了溶剂DMSO未氘代和水质子之外，共观测到10组15质子信号：1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δH：8.62(d,J＝7Hz,1H)，7.86(d,J＝8Hz,2H)，7.60(dd,J＝8.0,3.5Hz,2H)，6.41(d,J＝13Hz,1H)，6.24(q,J＝4.5Hz,1H)，6.09～6.19(m,1H)，5.0(s,1H)，4.35～4.55(m,2H)，4.31～4.33(m,1H)，3.16(s,3H)。上述质子有5质子化学位移在芳烃或不饱和质子区域，其余10质子的化学位移值在3～6.5ppm之间，指示该10质子附近均存在去屏蔽效应大(电负性大)的基团或原子。
在13C-NMR图谱中观测到13组碳信号(不计溶剂碳信号)，13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)δC：44.1，53.7(d，J＝8.9Hz)，66.1(d,J＝35Hz)，66.7，70.2(d,J＝13Hz)，84.1(m，J＝Hz)，121.1(m，J＝Hz)，127.0(强)，127.6(强)，140.1，148.2(d,J＝4.8Hz)，162.3(d,J＝22.8Hz)，164.2(d,J＝3.3Hz)，其中127.0ppm及127.6ppm处的碳信号轻度大。碳氢相关谱(HMQC)显示芳烃区域两组强度大的碳信号各与两质子相关，同时DEPT-135°图谱指示该两碳不为2°碳，所以该两组碳信号均由两等价芳次甲基碳所贡献，因此该杂质分子由15个碳组成。
在DEPT-135°图谱中，分子结构中的季碳不出峰，而仲碳则表现为倒峰，根据样品的DEPT-135°图谱信息，可以明确杂质分子中各碳原子的属性。在氢氢相关谱(H-H COSY)中，可以确定质子化学位移和质子之间的偶合关系、连接顺序。在碳氢相关谱(HMQC)图谱中，可以明确各质子与连接碳的关系。从核磁共振谱中可以得到的信息如表1所示：
表1
结合氟苯尼考的制备工艺，根据杂质的ESI+-MS、1H-NMR、13C-NMR、DEPT-135图谱、碳氢相关图谱(HMQC)、氢氢相关图谱(H-H COSY)，尤其是13C-NMR中δC121.1ppm、δC84.1pp处碳的裂分信息，推测该杂质为2,3,3,3-四氟丙酸-[(2S,3R)-2-二氯乙酰氨基-3-羟基-3-(4-甲砜基苯基)]-丙酯，即甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)，其分子式为C15H15Cl2F4NO5S，准确分子量为482.99，结构式为：
按照相关图谱信息，各质子与碳信号的归属如表2所示：
表2
实施例3
制备甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)工艺路线为：
(1)[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯(V)的制备
反应瓶中投入16.9g(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-噁唑甲醇(II)及200g二氯甲烷，降温至-5℃，然后缓慢滴加15g N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺，滴加过程中控制物料温度低于10℃，加完后于5～10℃搅拌反应8小时。反应结束，减压蒸馏除去二氯甲烷，然后向剩余物中加入100ml冷水，搅拌，体系中原来的油状物逐渐固化，过滤，并用冷水洗涤。所得湿品用50g甲醇溶解，降至-5～0℃搅拌结晶，过滤干燥，得淡黄色固体18.5g，即[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯(V)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δH：8.9(d,J＝6.4Hz，2H)，7.64,(d,J＝7.2Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.13～6.23(m，1H)，5.78～5.84(m，1H)4,45～4,57(m，3H)3.23(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δC：43.9，67.1(d，J＝7Hz)，73.0，82.5，83.9(dt，J＝193Hz，34Hz)，121.1(dd，J＝280Hz，26Hz)，126.8(强)，128.1(强)，141.5，145.4，162.2(d，J＝25Hz)，162.6。MS(ESI+)：m/z 465.9[M+H]+。
(2)甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)的制备
反应瓶中加入上述过程制得的[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯(V)15g，再加入100g水及30g乙醇，于40℃搅拌反应3小时。降温至0℃结晶2小时，过滤得湿品。所得湿品用80ml乙醇-水(4:1)重结晶，真空干燥，得类白色固体10.5g，即甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δH：8.61(d,J＝7Hz,1H)，7.85(d,J＝8.4Hz,2H)，7.59(dd,J＝8.0,3.5Hz,2H)，6.40(d,J＝13Hz,1H)，6.23(q,J＝4.5Hz,1H)，6.08～6.19(m,1H)，4.98(s,1H)，4.34～4.54(m,2H)，4.29～4.33(m,1H)，3.15(s,3H)。MS(ESI+)：m/z 483.9[M+H]+。
实施例4
一种甲砜霉素四氟丙酸酯的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯(V)的制备
反应瓶中投入16.9g(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-噁唑甲醇(II)及200g二氯甲烷，降温至-5℃，然后缓慢滴加20g N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺，滴加过程中控制物料温度低于15℃，加完后于5～25℃搅拌反应8小时。反应结束，减压蒸馏除去二氯甲烷，然后向剩余物中加入100ml冷水，搅拌，体系中原来的油状物逐渐固化，过滤，并用冷水洗涤。所得湿品用50g甲醇溶解，降至-5～0℃搅拌结晶，过滤干燥，得淡黄色固体19.1g，[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯(V)。
(2)甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)的制备
反应瓶中加入[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯(V)15g，再加入100g水及35g异丙醇，于45℃搅拌反应3小时。降温至5℃结晶2小时，过滤得湿品。所得湿品用80ml异丙醇-水(4:1)重结晶，真空干燥，得类白色固体9.8g，即甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)。
实施例5
甲砜霉素四氟丙酸酯在氟苯尼考质量控制中的应用
取氟苯尼考20mg，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每1ml中含氟苯尼考20μg的溶液作为对照溶液；精密称取杂质甲砜霉素四氟丙酸酯适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含甲砜霉素四氟丙酸酯20μg的溶液作为对照品溶液。按照《中华人民共和国兽药典》(2015年版)中，采用HPLC法检测。杂质甲砜霉素四氟丙酸酯和氟苯尼考的分离度应符合规定。精密量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使杂质峰的峰高为满量程的10％～20％。再精密量取供试品溶液、对照溶液及对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
限度要求：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，其中杂质甲砜霉素四氟丙酸酯(IV)的量按外标法以峰面积计算，不得超过0.15％；其余单个杂质峰(梯度溶剂峰不计)的面积不得超过对照溶液主峰面积的0.3倍(0.3％)，总杂质不得过1.0％(供试品溶液中小于对照溶液主峰面积0.05倍的色谱峰可以忽略不计)。
药物杂质检查分析方法应灵敏、专属，通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。本发明的优点是：操作简便，测定结果准确可靠，专属性强。
本方法同样适用氟苯尼考制剂的有关物质分析。

Claims (8)

1.结构式如(IV)所示的甲砜霉素四氟丙酸酯：
2.一种权利要求1所述甲砜霉素四氟丙酸酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-噁唑甲醇与N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺进行反应，得到化合物[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯，其结构式如(V)所示：
(2)[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯水解开环得到甲砜霉素四氟丙酸酯。
3.根据权利要求2所述的甲砜霉素四氟丙酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、甲苯、苯中的一种，反应温度为-15～70℃，反应时间为3～24小时。
4.根据权利要求3所述的甲砜霉素四氟丙酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、甲苯中的一种，反应温度为-5～40℃，反应时间为5～12小时。
5.根据权利要求2所述的甲砜霉素四氟丙酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，水解反应溶剂为水、乙醇-水、甲醇-水、异丙醇-水、正丁醇-水、乙腈-水、四氢呋喃-水中的一种，反应温度为5～80℃，反应时间为1～8小时。
6.根据权利要求5所述的甲砜霉素四氟丙酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，水解反应溶剂为水、乙醇-水、异丙醇-水、乙腈-水、四氢呋喃-水中的一种，反应温度为15～50℃，反应时间为2～5小时。
7.根据权利要求2所述的甲砜霉素四氟丙酸酯的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
(1)反应瓶中投入16.9g(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-噁唑甲醇及200g二氯甲烷，降温至-5℃，然后缓慢滴加15g N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺，滴加过程中控制物料温度低于10℃，加完后于5～10℃搅拌反应8小时；反应结束，减压蒸馏除去二氯甲烷，然后向剩余物中加入100ml冷水，搅拌，体系中原来的油状物逐渐固化，过滤，并用冷水洗涤；所得湿品用50g甲醇溶解，降至-5～0℃搅拌结晶，过滤干燥，得[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯；
(2)反应瓶中加入上述制得的[(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)噁唑-4-基]甲醇-2,3,3,3-四氟丙酸酯15g，再加入100g水及30g乙醇，于40℃搅拌反应3小时；降温至0℃结晶，过滤得湿品；所得湿品用80ml乙醇-水重结晶，真空干燥，得甲砜霉素四氟丙酸酯。
8.权利要求1所述甲砜霉素四氟丙酸酯在氟苯尼考质量控制中的应用。
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