CN104936944B - 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的化合物，制备所述化合物的方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病的药物中的应用：其中环A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、a、b和n如说明书中所定义。

Description

作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病的药物中的应用。
2、背景技术
血管生成是新血管在组织或器官中的生成，在正常的生理条件下，人和动物仅在非常特定的、有限的情况下进行血管生成。例如，通常在伤口愈合、胎儿和胚胎发育以及黄体、子宫内膜和胎盘的形成中观察到血管生成。
毛细血管包含内皮细胞和周细胞，它们由基膜包围。血管生成始于由内皮细胞和白细胞分泌的酶对基膜的侵蚀。然后，内衬在血管内腔的内皮细胞通过基膜伸出。血管源性的刺激物诱导内皮细胞迁移通过侵蚀的基膜。迁移细胞在母体血管内皮细胞进行有丝***和增殖的地方之外形成“芽”。内皮芽相互合并，生成毛细血管袢，从而产生新血管。
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。例如，FGFR(Fibroblast growth factorreceptor，成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR(Vascular endothelial growth factorreceptor，血管内皮细胞生长因子受体)和PDGFR(Platelet-derived growth factorreceptor，血小板衍生生长因子受体)。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
不受控制的血管生成是癌症的标志。在1971年Dr.Judah Folkman提出，肿瘤生长取决于血管生成，参见Folkman，New England Journal of Medicine，285：1182-86(1971)。根据Dr.Folkman在不生长另外的血管以滋养肿瘤的情况下，肿瘤仅能生长到一定的尺寸。在其最简单的表述中，该提议指出，一旦发生了肿瘤“成活”，肿瘤细胞群的每次增加必须由在肿瘤上会聚的新毛细管的增加来进行。目前理解的肿瘤的“成活”是指肿瘤生长的血管前相，其中占几个立方毫米体积并且不超过几百万个细胞的肿瘤细胞群可以存活于现存的宿主微脉管上。
已经表明，可以通过抑制血管生成而不是抑制肿瘤细胞本身的增殖来***。血管生成已经与大量不同类型的癌症相关，所述的癌症包括实体瘤和血液运载的肿瘤。与血管生成相关的实体瘤包括但不限于：横纹肌肉瘤，视网膜母细胞瘤，尤因肉瘤，成神经细胞瘤和骨肉瘤。血管生成与乳腺癌、***癌、肺癌和结肠癌相关。血管生成还与血液运载的肿瘤相关，所述的血液运载的肿瘤如白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及各种急性或慢性骨髓肿瘤疾病中的任何一种，其中发生白血细胞不受限制的增殖，通常伴随有贫血、削弱的血液凝固以及***、肝和脾的增大。还认为，血管生成在骨髓异常中起一定的作用，所述的异常引起白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
血管生成在癌症的转移中起主要作用，如果能够抑制或消除血管源活性，那么尽管肿瘤存在也将不生长。在疾病状态下，防止血管生成可以减少由新微血管***的侵入而导致的损伤。针对血管源性过程的控制的疗法可能导致这些疾病的去除或减轻。
其中，FGFR(Fibroblast growth factor receptor，成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR(Vascular endothelial growth factor receptor，血管内皮细胞生长因子受体)和PDGFR(Platelet-derived growth factor receptor，血小板衍生生长因子受体)抑制剂抑制血管生成研究越来越成熟。
此外，大量文献研究发现，FGF(Fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子)、VEGF(Vascular endothelial growth factor，血管内皮细胞生长因子)和PDGF(Platelet-derived growth factor，血小板衍生生长因子)与纤维变性的诱导和持续有牵连(Levitzki，Cytokine&Growth Factor Rev，2004，15(4)：229-35；Strutz et al.，KidneyInt，2000，57：1521-38；Strutz et al.，2003，Springer Semin Immunopathol，24：459-76；Rice et al.，1999，Amer J Pathol，155(1)：213-221；Broekelmann et al.，1991，ProcNat Acad Sci，88：6642-6；Wynn，2004，Nat Rev Immunol，4(8)：583-94)。
FGF1/FGF2不足的小鼠在长期接触四氯化碳(CC14)之后表现出肝纤维变性的显著降低(Yu et al.，2003，Am J Pathol，163(4)：1653-62)。与间质瘢痕化强烈相关的FGF表达在人肾间质纤维变性中增加(Strutz et al.，2000，Kidney Intl，57：1521-38)，在实验性肺纤维变性模型中同样增加(Barrios et al.，1997，Am J Physiol，273(2Pt 1)：L451-8)，这再次证实不同组织中的纤维变性具有共同基础的观点。
VEGF/VEGFR的表达增加与大量微血管及肺纤维化相关(X.-M Ou etal.International Immunopharmacology 9(2009)：70-79)，VEGFR-2抑制剂SU5416减轻了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化纤维组织病理。
实验模型中，PDGF的抑制减弱肝纤维变性和肺纤维变性，暗示不同组织中的纤维变性可具有共同的起因(Borkham-Kamphorst et al.2004，Biochem Biophys Res Commun；Rice et al.，1999，Amer J Pathol，155(1)：213-221)。
最后，TGFβ刺激细胞外基质蛋白包括纤连蛋白和胶原的生产，并且据信其在很多组织的纤维变性中起重要的作用(Leask et al.，2004，FaSEB J 18(7)：816-27；Bartramet al.，2004，Chest 125(2)：754-65；Strutz et al.，2003，Springer SeminImmunopathol，24：459-76；Wynn，2004，Nat Rev Immunol，4(8)：583-94)。TGFβ生产和信号通道的抑制剂在很多纤维变性动物模型中是有效的(Wang et al.，2002，Exp Lung Res，28：405-17；Laping，2003，Curr Opin Pharmacol，3(2)：204-8)。
如上述所总结的，几种生长因子在纤维变性中是正调节的，而且在纤维变性模型中单个因子的抑制看起来降低纤维变性的严重度。
肺纤维化是呼吸病四大病种之一，由多种病因引起，是肺部疾患所致的最终的一种严重病理状况，其病因复杂，临床上缺乏有效的治疗手段，除Pirfenidone外，目前全世界无药可治。其中Pirfenidone(结构见下式)通过抑制TGFβ信号通路起到抗纤维化作用。
目前，尚未有小分子的酪氨酸激酶的抑制剂上市，用于肿瘤以及纤维化治疗。开发最快的化合物Intedanib处于临床三期研究，结构见上。
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及纤维化作用的药物为目标，发现了小分子的酪氨酸激酶抑制剂。
3、发明内容
本发明目的在于提供具有优良的抗肿瘤作用以及纤维化作用，易于合成的吲哚满酮衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体：
其中，X表示氧原子或硫原子；
R1表示氢原子或前药基；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3表示氢原子，羧基，未被取代或被1至3个Q1取代的C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-SC(O)-、3-14元环烷基-OC(O)-、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基，6-14元芳基-OC(O)-或6-14元芳基(C1-3烷基)-OC(O)-，
Q1表示卤素原子、羟基、氨基、6-14元芳基、3-14元环烷基、3-14元杂环基、羧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基或二(C1-3烷基)氨基甲酰基；
R6表示氢原子，未被取代或被1至3个Q2取代的C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、7-12元桥环基C0-3烷基，7-12元螺环C0-3烷基或3-14元杂环基C0-3烷基，
Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基或6-14元芳基C1-3烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子，未被取代或被1至3个Q3取代的C1-3烷基、3-14元环烷基或3-14元杂环基；
环A表示苯基或5-7元杂环基；
R8如式(IIa)所示，
其中，
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，苄氨基或N-(C1-3烷基)苄氨基，
Re表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，苄氨基，N-(C1-3烷基)苄氨基，苯基或3-8元单杂环基，
所述的3-8元单杂环上碳原子可以被1-3个相同或不同的S(O)m、C(O)替换，
所述的C1-3烷基、3-8元单杂环基可以被1-3个Q3取代，
Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基或C1-3烷羰基氨基；
R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基，硝基，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧羰基，乙酰氨基，C1-3烷基磺酰基氨基，氨基甲酰基，C1-3烷基氨基甲酰基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-3烷基氨磺酰基或二(C1-3烷基)氨磺酰基；
a和b分别独立的表示0，1，2或3；
n表示0，1或2，当n表示2时，R9表示的取代基可以相同也可以不同；
n1表示0，1，2或3；
n2表示0或1；
n3表示0，1，2或3；
m表示1或2。
本发明优选的另一技术方案为：
通式(I)所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体：
其中，X表示氧原子或硫原子；
R1表示氢原子或前药基；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示羧基，未被取代或被1至3个Q1取代的C1-3烷基-OC(O)-、3-8元单环环烷基OC(O)-、氨基甲酰基或苄基-OC(O)-，
Q1表示卤素原子、羟基、氨基、苯基、3-6元环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基或二(C1-3烷基)氨基；
R6表示未被取代或被1至3个Q2取代的以下基团：
(1)C1-3烷基、3-8元单环环烷基、芳基，所述环烷基、芳基上碳原子可以被1-3个相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，
且环上的碳原子可以被1-3个相同或不同的NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，
p表示0，1，2或3，
r表示0，1或2，
s表示0，1或2，
Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基或苯基C1-3烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子，未被取代或被1至3个Q3取代的C1-3烷基、3-6元单环环烷基或3-8元单环杂环基；
环A表示苯基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基；
R8如式(IIa)所示
其中，
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基或C1-3烷氨基，
Re表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，苄氨基，N-(C1-3烷基)苄氨基，苯基或5-7元单杂环基，
所述的5-7元单杂环上碳原子可以被1-3个相同或不同的S(O)m、C(O)替换，
所述的C1-3烷基、5-7元单杂环基可以被1-3个Q3取代，
Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基或C1-3烷基；
R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基，硝基，C1-3烷基，三氟甲基或C1-3烷氧基；
a和b分别独立的表示0，1或2；
n表示0，1或2，当n表示2时，R9表示的取代基可以相同也可以不同；
n1表示0，1或2；
n2表示0或1；
n3表示0，1或2；
m表示1或2。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：
X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示未被取代或被1至2个Q1取代的C1-3烷基OC(O)-或氨基甲酰基，
Q1表示卤素原子、羟基、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基或二(C1-3烷基)氨基；
R6表示未被取代或被1至3个Q2取代的以下基团：
(1)4-7元单环环烷基、苯基，所述苯基、环烷基上碳原子可以被1-3个相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换， 且环上的碳原子可以被1-3个相同或不同的NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，
p表示0，1，2或3，
r表示1，
s表示1，
Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基；
R7表示氢原子或者3-5元单环环烷基；
环A表示苯基或吡啶基；
R8如式(IIa)所示
其中，
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立的表示氢原子，甲基或乙基，
Re表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，苄氨基，N-(C1-3烷基)苄氨基，苯基或5-7元单杂环基，
所述的5-7元单杂环上碳原子可以被1-3个相同或不同的S(O)m、C(O)替换，
所述的C1-3烷基、5-7元单杂环基可以被1-3个Q3取代，
Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基或甲基；
R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基或甲基；
a和b分别独立的表示0，1或2；
n表示0或1；
n1表示0或1；
n2表示1；
n3表示0或1或2；
m表示1或2。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：
X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，(CH3)2CHOC(O)-或NH3C(O)-；
R6表示未被取代或被1至3个Q2取代的以下基团：
苯基，四氢呋喃，四氢吡喃，
Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基或甲氧基甲基；
R7表示氢原子或者环丙基；
R8如式(IIb)所示
其中，Re表示C1-3烷基，C1-3烷氧基，二(C1-3烷基)氨基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，苯氨基，苄氨基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，
所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以被1-3个Q3取代，
Q3表示卤素原子、羟基、氨基、三氟甲基或甲基；
R9表示氢原子；
a和b分别独立的表示0，1或2；
n表示0；
n3表示1或2。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：
X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示CH3OC(O)-或CH3CH2OC(O)-；
R6表示未被取代或被1至3个卤素原子、三氟甲基或甲氧基取代的以下基团：
苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基或
R7表示氢原子或者环丙基；
环A表示苯基；
R8如式(IIb)所示
其中Re表示二甲基氨基，二甲基氨基甲酰基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，
所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以被1-2个Q3取代，
Q3表示羟基，三氟甲基或甲基；
R9表示氢原子；
a表示0；
b表示2；
n表示0；
n3表示1或2。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：
X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示CH3OC(O)-或CH3CH2OC(O)-；
R6表示苯基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基或4-甲氧基苯基；
R7表示氢原子；
R8如式(IIb)所示
其中Re表示二甲基氨基，二甲基氨基甲酰基，吡唑基，三氮唑基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，N-甲基哌啶基，4-羟基哌啶基，N-甲基哌嗪基，吗啉基或3，5-二甲基吗啉基；
R9表示氢原子；
a表示0；
b表示2；
n表示0；
n3表示1或2。
本发明特别优选的化合物为：
本发明另外特别优选的化合物为：
发明详述
除非另有陈述，否则，应该了解，在本申请中使用的术语具有下列含义。
本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧羰基”指“C1-6烷基”通过氧原子后连接羰基再与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。术语“C1-4烷氧羰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-3烷氧基”指“C1-3烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
本发明所述的“3-14元环烷基”是指环原子全部为碳原子，去除一个氢原子衍生的环状烷基基团，包括3-8元单环环烷基和6-14元稠环环烷基。
3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。
本发明所述的“3-6元单环环烷基”，是指含有3-6个碳原子环烷基。
6-14元稠环环烷基，是指该稠环由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，包括6-14元饱和稠环环烷基和6-14元部分饱和稠环环烷基。6-14元饱和稠环环烷基，是指该稠环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和稠环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1，2，3，3A-四氢并环戊二烯基、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢化萘基、1，2，4a，5，6，8a-六氢化萘基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氢菲基等。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子全部为碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。
6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。
8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。本发明所述的“6-10元不饱和芳基”是指“6-14元芳基”中全部为不饱和的6-10个碳原子的单环芳基和稠环芳基。
本发明所述的“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。“7-12元桥环”包括7-12元饱和桥环、7-12元部分饱和桥环。
7-12元饱和桥环，是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-8元饱和桥环，具体实例包括但不限于： 等。
7-12元部分饱和桥环，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥环，具体实例包括但不限于： 等。
本发明所述的“7-12元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。7-12元螺环包括7-12元饱和螺环、7-12元部分饱和螺环。
7-12元饱和螺环，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 等。
7-12元部分饱和螺环，是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 等。
本发明所述的“3-14元杂环基”，是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)的环状基团，包括3-8元单杂环基、6-14元稠杂环基、4-10元杂环基、5-10元杂环基等，，所述的杂原子有氮、氧和硫等。
3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。优选5-6元单杂环基。3-8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，优选5-6元不饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键的含有杂原子的环状基团，优选5-6元部分饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于2，5-二氢噻吩基、4，5-二氢吡唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，优选5-6元饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
6-14元稠杂环基，是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括6-14元不饱和稠杂环基、6-14元部分饱和稠杂环基、6-14元饱和稠杂环基。
6-14元不饱和稠杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构，3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。
6-14元部分饱和稠杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯等。
6-14元饱和稠杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基等。
本发明所述的“4-10元杂环基”、“5-10元杂环基”，分别是指含有4-10个、5-10个环原子的单杂环基和稠杂环基。
本发明所述的“前药基”，是指内酰胺基氮原子上的保护基，具体实施例包括但不仅限于，酰基、酯基、磺酰基等。
本发明所述的“6-12元并环基C0-3烷基，7-12元螺环基C0-3烷基或6-12元桥环基C0-3烷基”指C0-3亚烷基通过连接“6-12元并环基、7-12元螺环基、6-12元桥环基”后再与其他结构相连接的基团，包括“6-9元并环基C0-3烷基、7-10元螺环基C0-3烷基或7-8元桥环基C0-3烷基”，具体实例包括但不仅限于： 等(且所述环上的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的N(H)m、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，p表示0，1，2或3)。
本发明上述化合物可以采用下述反应方案中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它方法来合成，但不仅限于以下方法。
反应步骤：
中间体4按照J.Med.Chem.2009，52，4466-4480合成
步骤1 中间体1的制备
将原料1和有机碱溶于DCM中，冰水浴下滴加原料2，升至室温反应半小时，加水，用DCM萃取，干燥，蒸干，固体真空干燥得中间体1。
步骤2 中间体2的制备
将中间体1和有机碱溶于DCM中，滴加原料3，室温下反应12h，用DCM萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得中间体2。
步骤3 中间体3的制备
将中间体2溶于DCM中，加入TFA，室温下反应结束后，浓缩得中间体3或者将中间体2溶于甲醇中，Pd/C氢化反应过夜，过滤，浓缩得中间体3，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
步骤4 式(I)化合物的制备
将中间体4和中间体3溶于DMF中，加热至80度反应5h，冷却至室温继续反应2h后，加水，过滤，固体真空干燥得式(I)化合物。
原料2为卤代物，参见具体实施例；原料3参见具体实施例。
反应方案：
反应方程式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X、n、a、b、和环A如前文所定义。
另外，上述化合物可以如下转化：
将原料溶于有机溶剂中(如甲醇、乙醇、THF、二氧六环等)，然后加入无机碱(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等)的水溶液，搅拌反应至结束，浓缩后加水用洗盐酸调至酸性，过滤，用水洗涤，干燥得产品。
其中，Rx为甲基、乙基，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、X、n、a、b、和环A如前文所定义。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。
本发明进一步涉及药物组合物，所述药物组合物含有上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，任选地和一种或多种药用载体。所述药物组合物还可包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗代谢物，包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨等；生长因子抑制剂，包括但不仅限于吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊马替尼等；抗体，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗等；有丝***抑制剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星等；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群等；烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、卡莫司汀等；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂等；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯等；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司等。
本发明进一步涉及含有上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体和一种或多种药用载体的药物制剂。
本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体在在制备用于预防或治疗纤维变性疾病的药物方面的应用，其中所述纤维变性疾病包括但不仅限于：慢性阻塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造，慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺纤维变性及具有纤维化成分的肺疾病，哮喘中纤维变性及重新塑造，类风湿性关节炎中纤维变性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纤维变性，血管成形术后再狭窄，慢性肾小球肾炎，接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造成的肾纤维变性，具有纤维化成分的皮肤疾病，及过度瘢痕形成。
所述疾病选自肺纤维变性和具有纤维变性成分的肺部疾病，包括但不仅限于特发性肺纤维化变性，巨细胞间质性肺炎，结节病，囊性纤维变性，呼吸窘迫综合症，药物引起的肺纤维变性，肉芽肿病，硅肺病，石棉沉滞症，全身性硬皮病，病毒引起的肝硬化(例如丙型肝炎引起的肝硬化)，及具有纤维变性成分的皮肤疾病(例如硬皮病，结节病和全身性红斑狼疮)。
本发明还提供了本发明上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体在制备用于治疗过度增生疾病、抗血管生成和/或降低血管渗透性的药物方面的应用，其中所述过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，包括但不仅限于：脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子***、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经***肿瘤(神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤)、***癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、***肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤等。非癌性疾病包括但不仅限于皮肤或***的良性增生等。
本发明涉及式(I)化合物的“立体异构体”，本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐由于存在不对称碳原子，可以以一种旋光异构体形式存在，因此，本发明还包括这些旋光异构体及其混合物。本文描述的结构也拟包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如，关于每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物都在本发明的范围内。除非另作规定，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。
本发明涉及式(I)化合物的“氘代物”，本发明化合物的结构也包括不同之处仅在于存在一个或一个以上同位素富集的原子的化合物。举例来说，具有本发明的结构但包括氢经氘或氚置换或碳经富集13C或14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物分析中的探针或本发明的治疗剂。在一些实施例中，式(I)中的包含一个或一个以上氘原子。
本发明的含有吲哚满酮类酪氨酸激酶抑制剂化合物有两个或者更多的手性中心。合成得到的是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法(像高压制备液相、超临界流体色谱)。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H，Chiralpak AD-H，Chiralpak IA，Chiralpak AS-H。
本发明还提供式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的制备方法，其特征在于，所述方法包括将式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应制备得到式(I)所示化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、a、b、n和环A如前文所定义。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物可作为小分子的酪氨酸激酶抑制剂，能够预防或治疗纤维变性疾病，抑制细胞增殖及血管生成，具有优良的抗肿瘤活性，对用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)纤维化疾病和/或肿瘤疾病有优良效果；
(2)本发明化合物毒性和副作用较低，安全窗口大；
(3)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例：1、本发明化合物的体外酶学抑制活性
试验材料：
本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法：
(1)试剂和化合物配制
①1倍不含MnCl2的激酶缓冲液(50mM HEPES，pH＝7.5，0.0015％Brij-35，10mMMgCl2，2mM DTT)；
②1倍含MnCl2的激酶缓冲液(50mM HEPES，pH＝7.5，0.0015％Brij-35，10mMMgCl2，10mM MnCl2，2mM DTT)；
③终止液(100mM HEPES，pH＝7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50mM EDTA)；
④2.5倍激酶溶液(1倍激酶缓冲液中加入相应的激酶配制2.5倍VEGFR2、FGFR1、FGFR3、PDGFRβ激酶溶液)；
⑤2.5倍底物溶液(1倍激酶缓冲液中加入FAM标记的肽和ATP配制肽溶液)；
⑥4倍稀释化合物溶液：准确称取化合物，加入DMSO溶解，充分混匀，配成10mM。然后DMSO稀释到500μM，再4倍稀释成10个浓度，最大浓度为50μM，备用。
(2)取5μL 5倍化合物溶液加入384孔板；
(3)加入10μL 2.5倍激酶溶液孵育10min；
(4)然后加入10μL 2.5倍底物溶液，28℃，反应1h；含有PGDFRβ激酶的，反应5h。
(5)最后加入25μL终止液终止反应，Caliper读取数据。
(6)曲线拟合得出IC50
计算抑制率(％)＝(最大转换率-样品转换率)/(最大转换率-最小转换率)×100
采用Xlfit软件进行曲线拟合，得出IC50值。
实验结果：
表1
本发明部分化合物的体外酶学抑制活性
“/”表示未检测出。
由表1可见，本发明化合物对FGFR1、FGFR3、VEGFR2、PDGFRβ激酶均有抑制活性。其中，对PDGFRβ激酶有较强的抑制活性。
2、本发明化合物的体外细胞学抑制活性
实验材料：
本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法：
(1)细胞复苏，生长。
(2)细胞铺板：用含10％胎牛血清的培养基重悬3T3细胞，细胞浓度为：5×104/ml，将细胞悬液加入96孔板每孔100μL；过夜孵育；用含10％热灭活胎牛血清的培养基重悬HUVEC细胞，细胞浓度为：7.5×104/ml，将细胞悬液加入96孔板每孔100μL。
(3)药物加入：将化合物稀释成不同浓度，加入60μLh-PDGF-BB(3T3细胞)，40ng/mlh-VEGF-A(HUVEC细胞)，孵育1h。
(4)将含有化合物和h-PDGF-BB(h-VEGF-A，对于HUVEC细胞)的溶液100μL加入到细胞培养板，h-PDGF-BB终浓度为10ng/ml，h-VEGF-A终浓度为10ng/ml，化合物终浓度为10、3.3333、1.1111、0.3704、0.1235、0.0412、0.0137、0.0046、0.0015μM。孵育40小时，HUVEC细胞孵育89小时。每孔加入20μL Promega Substrate，37℃孵育7.5小时，HUVEC细胞孵育11.5小时，放入酶标仪中读取490nm吸光。
(5)数据处理
Net OD＝化合物OD-MinOD，绘制化合物浓度与Net OD曲线，根据下列公式计算ED50：Conc.ED50(x)＝(y-b)/a，y＝对于IC50计算的净O.D.(Calculated Net O.D.forIC50)，a＝斜率(slope)，b＝截距(intercept)。
实验结果：
表2
本发明部分化合物对体外细胞学的抑制活性
表3本发明部分化合物对体外细胞学的抑制活性
由表2、表3可见，本发明化合物对HUVEC细胞、3T3细胞的增殖有抑制作用。
3、膜片钳方法检测本发明化合物的对hERG钾离子通道的抑制作用
实验材料：
本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
对照化合物：Intedanib(BIBF-1120)，自制，参照专利WO0127081A1合成。
实验方法：
l、溶液及化合物的配制
细胞外液(mM)：N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(N-2-hydroxyethylpiperazine-N′-2-ethanesulfonic acid)(HEPES)10、NaCl 145、KCl 4、CaCl2 2、MgCl2 1、Glucose 10，用1N氢氧化钠调节pH至7.4；渗透压调至290-300mOsm；过滤后4℃保存。
电极内液(in mM)：KCl 120、KOH 31.25、CaCl2 5.374、MgCl2 1.75、乙二醇-二(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(Ethylene glycol-bis(β-aminoethyl ether)-N，N，N′，N′-tetraacetic acid)(EGTA)10、HEPES 10、Na2-ATP 4，用1N氢氧化钾调节pH至7.2；渗透压调至280-290mOsm；过滤后-20℃保存。
化合物的配制：阳性对照药盐酸阿米替林和2个样本Intedanib和化合物先溶于100％DMSO(Merck，61850125001730)，配置成10或者30mM的储备溶液(见下表)。实验前用DMSO将上述储备溶液稀释为各个试验浓度333或者1000倍的溶液，然后再用细胞外液稀释333或者1000倍到所需浓度。细胞外液中DMSO最终浓度为0.3％或者0.1％。
2、电生理实验。采用全细胞膜片钳技术记录hERG电流。取细胞悬液加于35mm的培养皿中，置于倒置显微镜载物台上。待细胞贴壁后，用细胞外液灌流，流速为1-2mL/min。玻璃微电极由微电极拉制仪两步拉制，其入水电阻值为2-5MΩ。建立全细胞记录后，保持钳制电位为-80mV。给予电压刺激时去极化至+60mV，然后复极化至-50mV引出hERG尾电流。所有记录均在电流稳定后进行。胞外灌流给药从低浓度开始，每个浓度5-10min至电流稳定，再给下一个浓度。
3、此次试验包括以下几个方面：
利用手动膜片钳技术在稳定表达hERG通道的CHO-K1细胞株上记录hERG电流；根据hERG尾电流计算每个浓度的抑制率；每个化合物测试5个浓度，推算IC50值；每个浓度测试2个细胞；一个阳性对照药物。
4、数据采集和处理
通过Digidata 1440(Molecular Devices)和pCLAMP软件(10.2版，MolecularDevices)A/D-D/A数模转换，进行刺激发放及信号采集；膜片钳放大(Multiclamp 700B，Molecular Devices)放大信号，滤波为1KHz。使用Clampfit(10.2版，Molecular Devices)和Prism进一步进行数据分析和曲线拟合。数据均以均值±标准差表示。IC50数值由Logistic方程进行拟合所得：
y：抑制百分比；max：为100％；min：为0％；[drug]：测试物浓度；nH：斜率；IC50：测试物的最大半数抑制浓度。
实验结果：
表4在CHO-K1稳定细胞株上所记录到的化合物对hERG电流的IC50值
阳性对照药物阿米替林是使用最为广泛的阻断hERG电流工具药物之一，在本次研究中对hERG电流抑制的IC50为2.35μM，这一结果与文献报道的结果相符合。这表明本次试验的结果是可信的。本研究所检测的化合物7、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13和化合物14对hERG电流抑制在最高测试浓度(30.00μM)对hERG电流的抑制作用均远未达到IC50，从而说明了在本试验的检测浓度范围内本发明化合物对bERG通道没有明显的抑制作用。而对照药BIBF-1120对hERG电流的IC50值为4.90μM，对hERG通道有明显的抑制作用。因此，本发明化合物与对照药BIBF-1120相比，安全性更高。
参考文献：Blockade of the HERG human cardiac K+channel by theantidepressant drug amitriptyline.British Journal of Pharmacology，(2000)129：1474-1480.
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1(Z)-3-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)吲哚-5-基氨基)(苯基)亚甲 基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物1)的制备
(1)1-(2-氯乙酰基)-5-硝基吲哚啉的制备
5-硝基吲哚啉(16.4g，100mmol)溶于200ml乙酸乙酯中，在40℃时慢慢滴加氯乙酰氯(9.6ml 120mmol)，加热到80℃，反应半小时。冷却，抽滤，结晶得到1-(2-氯乙酰基)-5-硝基吲哚啉，灰色固体22g，产率：92％.
(2)2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(5-硝基吲哚-1-基)乙酮的制备
将2-氯-1-(5-硝基吲哚-1-基)乙酮(22g，92mmol)溶于200mL甲苯中，加热到70℃，慢慢滴加N-甲基哌嗪，反应过夜，旋干溶剂，柱层析分离得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(5-硝基吲哚-1-基)乙酮，白色絮状固体15.8g，产率56％。
(3)1-(5-氨基吲哚-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮的制备
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(5-硝基吲哚-1-基)乙酮(500mg，1.64mmol)加入到100mL甲醇中，然后小心加入50mg 10％钯碳，在室温下氢气还原4h。反应结束后，滤掉钯碳，滤液浓缩得到1-(5-氨基吲哚-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮300mg，产率66％。
(4)(Z)-3-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)吲哚-5-基氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯的制备
在50mL甲醇中加入1-(5-氨基吲哚-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(300mg，1.09mmol)，(Z)-甲基-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(338mg，1.09mmol)和KOH(30mg，0.54mmol)，搅拌溶解，回流反应7小时后，浓缩得粗品，柱层析(MeOH/DCM＝1∶30)纯化得(Z)-甲基-3-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)吲哚-5-基氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯150mg，产率24.8％。
分子式：C32H33N5O4 分子量：552 质谱(m/e)：552.3(M+1)
1H NMR(400M，DMSO-d6，δppm)：12.16(s，1H)，10.93(s，1H)，7.77(d，1H)，7.56(m，3H)，7.48(d，2H)，7.40(s，1H)，7.17(d，1H)，6.79(s，1H)，6.66(d，1H)，5.79(d，1H)，4.09(t，2H)，3.75(s，3H)，3.16(t，2H)，2.95(t，2H)，2.30(m，4H)，2.29(m，4H)，2.12(s，3H).
实施例2(Z)-3-((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)吲哚啉-5-基氨基)(苯基)亚甲基)-2 氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物2)及其盐酸盐的制备
(1)1-(2-(二甲氨基)乙酰基)5-硝基吲哚啉的制备
1-(2-氯乙酰基)-5-硝基吲哚啉(22g，92mmol)，二甲胺盐酸盐(22g，276mmol)，碳酸钾(32.5g 276mmol)分别加入到200ml甲苯，加热到70℃，反应过夜，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-1/10)分离得到1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-5-硝基吲哚啉，白色固体11.5g.收率：50％。
(2)1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-5-氨基吲哚啉的制备
将1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-5-硝基吲哚啉(5g，16.4mmol)和Pd/C(1g)，置于200ml甲醇中，通入氢气过夜。完毕后，旋蒸除去溶剂，得到1-(2-(二甲氨基)乙酰基)5-氨基吲哚啉，白色固体(5g，99％)。
(3)(Z)-3-((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)吲哚啉-5-基氨基)(苯基)亚甲基)-2氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯及其盐酸盐的制备
将1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-5-氨基吲哚啉(0.082g，0.3mmol)和(E)-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(0.086g，0.28mmol)置于2ml MeOH中，加热至70℃保持7小时。自然冷去，抽滤、干燥得到黄色固体61mg，收率35.4％。
向10ml甲醇中加入1ml浓盐酸，将所得产品加入该溶液中，室温搅拌2小时，抽滤，真空干燥得到黄色固体，为(Z)-3-((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)吲哚啉-5-基氨基)(苯基)亚甲基)-2氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯盐酸盐68mg。
分子式：C29H28N4O4 分子量：496.2 质谱(m/e)：497.3(M+1)
1H NMR(400MHz，，其盐酸盐核磁，DMSO-d6，δppm)：12.16(s，1H)，10.96(s，1H)，9.77(br.s.，1H)，7.79(d，J＝8.81H)，7.56(m，3H)，7.45(m，2H)，7.26(s，1H)，7.17(m，1H)，6.88(s，1H)，6.74(s，1H)，5.81(d，J＝8.4，1H)，4.25(m，2H)，3.96(m，2H)，3.76(s，3H)，3.04(m，2H)，2.83(m，6H).
实施例3(Z)-3-((4-氟苯基)(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)吲哚-5-基氨基) 亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物3)及其盐酸盐的制备
方法同实施例1及实施例2，产率24％。
分子式：C32H32FN5O4 质谱(m/e)：569.8(M+1)
1H NMR(其盐酸盐核磁，DMSO-d6，400MHz，δppm)：12.10(s，1H)，11.5(br s，1H)，10.97(s，1H)，7.80(d，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.36-7.42(m，3H)，7.22-7.25(m，1H)，6.89(s，1H)，6.73(d，1H)，5.89(d，1H)，4.39-4.05(m，2H)，3.76(s，3H)，3.25-3.27(m，10H)，3.04(t，2H)，2.79(s，3H).
实施例4(Z)-3-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)吲哚-5-基氨基)(苯基)亚甲 基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸乙酯(化合物4)及其盐酸盐的制备
方法同实施例1及实施例2，产率7％。
分子式：C33H35N5O4 质谱(m/e)：565.8(M+1)
1HNMR(其盐酸盐核磁，DMSO-d6，400MHz，δppm)：1.25(m，3H)，2.80(s，3H)，3.02(m，2H)，3.45(m，8H)，4.01(m，2H)，4.25(m，4H)，5.80(d，1H)，6.73(d，1H)，6.87(s，1H)，7.16(m，1H)，7.44(m，3H)，7.55(m，3H)，7.77(d，1H)，10.94(s，1H)，11.5(br s，1H)，12.13(s，1H).
实施例5(Z)-3-((1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰基)吲哚-5-基氨基)(苯基)亚甲 基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物5)及其盐酸盐的制备
方法同实施例1及实施例2，产率21.7％。
分子式：C33H34N4O4 质谱(m/e)：551.3(M+1)
1H NMR(其盐酸盐核磁，DMSO-d6，400MHz，δppm)：12.14(s，1H)，10.94(s，1H)，10.2(br m，1H)，7.79(d，1H)，7.51-7.66(m，3H)，7.40-7.45(m，3H)，7.16(d，1H)，6.80(s，1H)，6.65(d，1H)，5.79(d，1H)，3.98-4.05(m，2H)，3.75(s，3H)，2.86-2.97(m，4H)，2.67-2.71(m，4H)，2.34(d，2H)，1.84-2.01(m，4H)，1.44-1.51(m，2H).
实施例6(Z)-3-((1-(4-(二甲氨基)-4-氧代丁酰基)吲哚-5-基氨基)(苯基)亚甲 基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物6)及其盐酸盐的制备
方法同实施例1及实施例2，产率64％。
分子式：C31H30N4O5 质谱(m/e)：539.3(M+1)
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：12.15(s，1H)，10.91(s，1H)，7.76(d，1H)，7.53-7.55(m，3H)，7.40-7.46(m，3H)，7.17(d，1H)，6.80(s，1H)，6.64(d，1H)，5.80(d，1H)，4.06(t，2H)，3.75(s，3H)，2.97(m，5H)，2.78(s，3H)，2.56(s，4H).
实施例7(Z)-3-((1-(2-***啉乙酰基)吲哚-5-基氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲 哚啉-6-甲酸甲酯(化合物7)及其盐酸盐的制备
合成方法参照实施例1及实施例2，产率57.4％。
分子式：C31H30N4O5 质谱(m/e)：538.8(M+1)
1H NMR(其盐酸盐核磁，DMSO-d6，400MHz，δppm)：3.15(s，2H)，3.20(t，4H)，3.75(s，3H)，3.80(t，2H)，4.00(t，4H)，4.35(m，2H)，5.80(d，1H)，6.75(d，1H)，6.87(s，1H)，7.18(d，1H)，7.44(s，1H)，7.46(d，2H)，7.59(m，3H)，7.79(d，1H)，10.49(s，1H)，10.97(s，1H)，12.16(s，1H).
实施例8(Z)-3-((1-(2-(4-羟基哌啶)乙酰基)吲哚-5-基氨基)(苯基)亚甲基)-2- 氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物8)及其盐酸盐的制备
合成方法参照实施例1及实施例2，产率56％。
分子式：C32H32N4O5 质谱(m/e)：553.3(M+1)
1H NMR(其盐酸盐核磁，DMSO-d6，400MHz，δppm)：1.72(m，2H)，1.94(m，2H)，3.03(m，4H)，3.25(m，2H)，3.45(m，1H)，3.75(s，3H)，3.99(s，2H)，4.29(m，2H)，5.05(d，1H)，5.80(d，1H)，6.75(d，1H)，6.87(s，1H)，7.18(d，1H)，7.44(s，1H)，7.46(d，2H)，7.59(m，3H)，7.79(d，1H)，10.49(s，1H)，10.97(s，1H)，12.16(s，1H).
实施例9(Z)-3-((4-氟苯基)(1-(2-吗啉乙酰基)二氢吲哚-5-基氨基)亚甲基)-2- 氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物9)及其盐酸盐的制备
将(Z)-3-((4-氟苯基)(甲氧基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(500mg，1.53mmol)，氢氧化钾(43mg，0.76mmol)和1-(5-氨基二氢吲哚-1-基)-2-吗啉乙酮(400mg，1.53mmol)溶于10mL甲醇中，室温下反应10h，冷却至室温后，加水，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后经制备分离得产物100mg，产率12％。
分子式：C31H29FN4O5 分子量：556 质谱(m/e)：556.5(M+1).
1H NMR(400MHz，其盐酸盐核磁，DMSO-d6，δppm)：12.10(s，1H)，10.97(s，1H)，10.45(br s，1H)，7.81(d，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.39(t，3H)，7.22(d，1H)，6.90(s，1H)，6.75(d，1H)，5.89(d，1H)，4.37(s，2H)，3.93-4.02(m，5H)，3.76-3.83(m，5H)，3.15-3.19(m，3H)，3.07(t，2H).
实施例10(Z)-3-((1-(2-吗啉乙酰基)二氢吲哚-5-基氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧 代吲哚啉-6-甲酸乙酯(化合物10)及其盐酸盐的制备
合成方法参照实施例1及其实施例2，产率33％。
分子式：C32H32N4O5 分子量：552 质谱(m/e)：552.7(M+1).
1H NMR(400MHz，其盐酸盐核磁，DMSO-d6，δppm)：12.11(s，1H)，10.93(s，1H)，10.25(br s，1H)，7.78(d，1H)，7.51-7.57(m，3H)，7.41-7.45(m，3H)，7.17(d，1H)，6.87(s，1H)，6.72-6.75(m，1H)，5.79(d，1H)，4.35(s，2H)，4.17-4.23(m，2H)，3.96-4.00(m，2H)，3.76-3.79(br，6H)，3.14-3.19(br，2H)，3.03(t，2H)，1.24(t，3H).
实施例11(Z)-3-((1-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰基)二氢吲哚-5-基氨基)(苯基) 亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物11)及其盐酸盐的制备
(1)2-(2，6-二甲基吗啉)-1-(5-硝基二氢吲哚-1-基)乙酮的制备
将2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(1.0g，4.2mmol)，2，6-二甲基吗啉(1.15g，10mmol)和三乙胺(1mL，7mmol)溶于50mL DCM中，室温下搅拌反应1h，水洗，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后直接用于下一步反应。
(2)1-(5-氨基二氢吲哚-1-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酮的制备
将上述2-(2，6-二甲基吗啉)-1-(5-硝基二氢吲哚-1-基)乙酮粗品溶于50mL甲醇中，加入200mg 10％的钯炭，氢化还原反应2h后，过滤，滤液浓缩后直接用于下一步反应。
(3)(Z)-3-((1-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰基)二氢吲哚-5-基氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯及其盐酸盐的制备
将(Z)-3-((4-氟苯基)(甲氧基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(1.0g，3.2mmol)，氢氧化钾(57mg，1mmol)和上一步产物1-(5-氨基二氢吲哚-1-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酮溶于50mL甲醇中，60度下反应2h，冷却后，加水，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得产物，将产物溶于20mL二氯甲烷中加入1mL 2N盐酸，浓缩后得其盐酸盐130mg，产率7.2％。
分子式：C33H34N4O5 分子量：566 质谱(m/e)：567.1(M+H)+.
1HNMR(400MHz，DMSO，其盐酸盐核磁，δppm)：12.13(s，1H)，10.95(s 1H)，10.50(s，1H)，7.79(s，1H)，7.51(m，6H)，7.18(s，1H)，6.89(s，1H)，6.74(s，1H)，5.81(s，1H)，4.29(s，2H)，3.98(s，4H)，3.76(m，3H)，3.16(s，2H)，3.06(t，2H)，2.74(d，2H)，1.09(d，6H).
实施例12(Z)-3-((1-(2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酰基)二氢吲哚-5-基氨基)(苯基) 亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物12)及其盐酸盐的制备
合成方法参照实施例11，产率43％。
分子式：C31H28N4O5 分子量：536 质谱(m/e)：537(M+1).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：12.15(s，1H)，10.93(s，1H)，7.73(d，1H)，7.55(m，3H)，7.43-7.40(m，2H)，7.41(d，1H)，7.17(d，1H)，6.83(d，1H)，6.67(d，1H)，5.81(d，1H)，4.10(s，2H)，4.04(t，2H)，3.75(s，3H)，3.00(t，2H)，2.24(m，2H)，1.95(m，2H)，1.22(m，2H).
实施例13(Z)-3-((1-(2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙酰基)二氢吲哚-5-基氨基) (苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物13)及其盐酸盐的制备
合成方法参照实施例11，产率8％。
分子式：C29H24N6O4 分子量：520 质谱(m/e)：521(M+1).
1H NMR(400MHz，其盐酸盐核磁，DMSO-d6，δppm)：12.17(s，1H)，10.93(s，1H)，7.80(d，1H)，7.50(m，6H)，7.19(m，1H)，6.83(s，1H)，6.69(m，1H)，5.83(d，1H)，4.09(s，2H)，3.92(t，3H)，3.76(s，3H)，2.96(t，2H)(活泼氢都未出)。
实施例14(Z)-3-((1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙酰基)二氢吲哚-5-基氨基)(苯基)亚 甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物14)及其盐酸盐的制备
合成方法参照实施例11，产率65％。
分子式：C30H25N5O4 分子量：519 质谱(m/e)：520(M+1).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：12.09(s，1H)，10.93(s，1H)，7.69(d，1H)，7.64(d，1H)，7.52-7.54(m，3H)，7.42(d，4H)，7.14-7.18(m，1H)，6.83(s，1H)，6.65(d，1H)，6.26(t，1H)，5.80(d，1H)，5.14(s，2H)，4.09(t，2H)，3.74(s，3H)，3.01(t，2H).
还使用类似于制备上述化合物的方法制备了下列化合物：
酯水解为酸
可以使用常规方法将上面制得的化合物水解为其相应的游离酸形式。例如，将上述所得的化合物，溶于有机溶剂中(如甲醇、乙醇、THF、二氧六环等)，然后加入无机碱(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等)的水溶液，搅拌反应至结束，浓缩后加水用洗盐酸调至酸性，过滤，用水洗涤，干燥得下列酸：

Claims (23)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子或C1-6烷基；
R3表示未被取代的C1-6烷基-OC(O)-；
R6表示未被取代或被1-3个卤素原子取代的苯基；
R7表示氢原子或C1-3烷基；
环A表示苯基；
R8如式(IIa)所示，
其中，
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立的表示氢原子，
其中，Re表示二(C1-3烷基)氨基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，
所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以被1-3个Q3取代，
Q3表示卤素原子、羟基或C1-3烷基；
R9表示氢原子，卤素原子或羟基；
a表示0；
b表示2；
n表示0，1或2，当n表示2时，R9表示的取代基可以相同也可以不同；
n1表示0；
n2表示1；
n3表示1，2或3。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示未被取代的C1-3烷基-OC(O)-；
R6表示未被取代或被1-3个卤素原子取代的苯基
R7表示氢原子；
环A表示苯基；
R8如式(IIa)所示
其中，
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立的表示氢原子，Re表示二(C1-3烷基)氨基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，
所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以被1-3个Q3取代，
Q3表示卤素原子、羟基或C1-3烷基；
R9表示氢原子，卤素原子或羟基；
a表示0；
b表示2；
n表示0，1或2，当n表示2时，R9表示的取代基可以相同也可以不同；
n1表示0；
n2表示1；
n3表示1或2。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示未被取代的C1-3烷基OC(O)；
R6表示未被取代或被1-3个卤素原子取代的苯基；
R7表示氢原子；
环A表示苯基；
R8如式(IIa)所示
其中，
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立的表示氢原子，
Re表示二(C1-3烷基)氨基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，
所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以被1-3个Q3取代，
Q3表示卤素原子、羟基或甲基；
R9表示氢原子，卤素原子或羟基；
a表示0；
b表示2；
n表示0或1；
n1表示0；
n2表示1；
n3表示1或2。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下述通式(II)的结构：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，(CH3)2CHOC(O)-；
R6表示未被取代或被1-3个卤素原子取代的苯基；
R7表示氢原子；
R8如式(IIb)所示
其中，Re表示二(C1-3烷基)氨基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，
所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以被1-3个Q3取代，
Q3表示卤素原子、羟基或甲基；
R9表示氢原子；
a表示0；
b表示2；
n表示0；
n3表示1或2。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示CH3OC(O)-或CH3CH2OC(O)-；
R6表示未被取代或被1-3个卤素原子取代的
苯基；
R7表示氢原子；
R8如式(IIb)所示
其中Re表示二甲基氨基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，
所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以被1-2个Q3取代，
Q3表示羟基或甲基；
R9表示氢原子；
a表示0；
b表示2；
n表示0；
n3表示1或2。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示CH3OC(O)-或CH3CH2OC(O)-；
R6表示苯基，4-氟苯基；
R7表示氢原子；
R8如式(IIb)所示
其中Re表示二甲基氨基，吡唑基，三氮唑基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，N-甲基哌啶基，4-羟基哌啶基，N-甲基哌嗪基，吗啉基或3,5-二甲基吗啉基；
R9表示氢原子；
a表示0；
b表示2；
n表示0；
n3表示1或2。
7.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
8.制备权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法包括将式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应制备得到式(I)所示化合物，
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、环A、n、a和b如权利要求1所定义。
9.如权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐。
10.药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，任选地和一种或多种药用载体。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自：
卡培他滨、吉西他滨；
吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊马替尼；
赫赛汀、贝伐单抗；
紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；
来曲唑、他莫西芬、氟维司群；
环磷酰胺、卡莫司汀；
卡铂、顺铂、奥沙利铂；
拓扑特肯；
依维莫司、抗胆碱能药物、β胆碱模拟药、类固醇、PDE-IV抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、NK1拮抗剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂及内皮素拮抗剂。
13.药物制剂，所述药物制剂含有权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药用载体，所述药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
14.如权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病、抗血管生成和/或降低血管渗透性。
15.如权利要求14所述的应用，其中所述纤维变性疾病选自：慢性阻塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造；慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造；肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造；肺纤维变性及具有纤维化成分的肺疾病；哮喘中纤维变性及重新塑造；类风湿性关节炎中纤维变性，病毒引起的肝硬化；放射引起的纤维变性；血管成形术后再狭窄；慢性肾小球肾炎；接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造成的肾纤维变性；具有纤维化成分的皮肤疾病及过度瘢痕形成。
16.如权利要求14所述的应用，其中所述过度增生疾病选自癌症和非癌性疾病。
17.如权利要求16所述的应用，所述癌症和非癌性疾病选自：肺癌；鳞状上皮细胞；膀胱癌；胃癌；卵巢癌；腹膜癌；胰腺癌；乳腺癌；头颈癌；子***；子宫内膜癌；结直肠癌；肝癌；肾癌；食管腺癌；食管鳞状细胞癌；实体瘤；***癌和甲状腺癌。
18.如权利要求17所述的应用，其中，所述肺癌为非小细胞性肺癌。
19.如权利要求17所述的应用，其中，所述中枢神经***肿瘤选自神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤和胶质肉瘤。
20.如权利要求17所述的应用，其中，所述实体瘤为非霍奇金淋巴瘤或脑瘤。
21.如权利要求16所述的应用，其中，所述非癌性疾病选自皮肤或***的良性增生。
22.如权利要求16所述的应用，其中，所述非癌性疾病为中枢神经***肿瘤。
23.如权利要求15所述的应用，其中所述的肺纤维变性及和具有纤维变性化成分的肺部疾病选自特发性肺纤维化变性，巨细胞间质性肺炎，肺结节病，囊性纤维变性，呼吸窘迫综合症，药物引起的肺纤维变性，肉芽肿病，硅肺病，石棉沉滞症；病毒引起的肝硬化选自丙型肝炎引起的肝硬化；具有纤维变性成分的皮肤疾病选自硬皮病、结节病、全身性红斑狼疮。
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