CN104936942A

CN104936942A - 美金刚胺的制造工艺

Info

Publication number: CN104936942A
Application number: CN201480005882.9A
Authority: CN
Inventors: 下哲也
Original assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Current assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Priority date: 2013-01-23
Filing date: 2014-01-16
Publication date: 2015-09-23
Also published as: US20150368183A1; US9452971B2; EP2949643A1; JP6094837B2; WO2014115638A1; EP2949643A4; JPWO2014115638A1

Abstract

本发明提供一种3,5-二甲基-1-金刚烷胺的制造方法，其包含以下的工序(i)～(iii)。(i)使3,5-二甲基-1-金刚烷醇在有机溶剂中与酸及腈反应而得到反应液的工序。(ii)在上述工序(i)中得到的反应液中加入水，得到1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的工序。(iii)将上述工序(ii)中得到的1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷在含醇溶剂及无机碱的存在下水解的工序。

Description

美金刚胺的制造工艺

技术领域

本发明涉及一种3,5-二甲基-1-金刚烷胺的制造方法。

背景技术

3,5-二甲基-1-金刚烷胺(以下也记为“美金刚胺”(memantine)。)为N-甲基-D-天冬氨酸(以下也记为“NMDA”。)拮抗剂，被用作阿尔茨海默病治疗剂。本剂作为相对于NMDA受体的低亲和性的反竞争性电依赖性拮抗剂发挥作用。具体而言，本剂相对于由生理学的神经兴奋产生的短暂性的高浓度谷氨酸从NMDA受体中游离，不会对正常的神经传递或长时程增强(LTP)形成造成影响，但相对于持续的低浓度的谷氨酸刺激，会对其神经兴奋毒性保护性地发生作用。另外，本剂具有与乙酰胆碱酯酶抑制剂不同的作用机理，因此，也可与多奈哌齐并用。因此，本剂有可能扩大阿尔茨海默病治疗的范围。

作为合成本剂的方法，例如提出有如下所述的各种方法。

非专利文献1公开有一种通过使3,5-二甲基-1-金刚烷醇与乙腈以及三氟乙酸反应来合成1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的方法。

专利文献1公开有一种氨基金刚烷类的合成方法。本合成方法包含以下的工序。(a1)将金刚烷类溴化，合成溴代金刚烷类后，进行水解，合成金刚烷醇类并分离的工序。(a2)将金刚烷醇类转换为乙酰胺金刚烷类的工序。(a3)将乙酰胺金刚烷类脱乙酰化，获得氨基金刚烷类的工序。

专利文献2公开有一种使金刚烷类与有机腈化合物、浓硫酸及碳阳离子化合物在有机溶剂中反应并合成1-酰胺金刚烷类的方法。

专利文献3公开有一种通过在溶剂中使用有机酸从而改善了搅拌性的盐酸美金刚胺的合成方法。本合成方法包含以下的工序。(b1)使1-卤代-3,5-二甲基金刚烷与腈及浓硫酸在有机酸中反应的工序。(b2)在(b1)中得到的反应液中加入水，以结晶的形式得到1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的工序。(b3)使(b2)中得到的1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷与碱在醇中反应的工序。(b4)提取(b3)中得到的反应液后，加入盐酸，通过结晶化得到盐酸美金刚胺的工序。

专利文献4公开有一种盐酸美金刚胺的一锅煮合成法。本合成方法包含以下的工序。(c1)使1,3-二甲基金刚烷与乙腈及酸反应从而合成1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的工序。(c2)不分离在(c1)中合成的1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷，而在醇溶剂中使之与碱反应从而合成美金刚胺的工序。(c3)在(c2)中得到的美金刚胺中加入溶解于醇溶剂中的盐酸的工序。(c4)在(c3)的溶液中加入酯系溶剂而获得盐酸美金刚胺的工序。

专利文献5公开有一种盐酸美金刚胺的利用一锅的合成方法。本合成方法包含以下的工序。(d1)使1-卤代-3,5-二甲基金刚烷与磷酸及腈反应的工序。(d2)在不分离(d1)中得到的1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的情况下合成盐酸美金刚胺的工序。

专利文献6公开有一种美金刚胺的利用一锅煮合成法。本合成方法包含以下的工序。(e1)使1-溴代金刚烷类与乙酰胺及无机酸在溶剂中反应的工序。(e2)使用有机溶剂提取(e1)中得到的1-乙酰胺金刚烷类的工序。(e3)在(e2)中得到的溶液中加入碱以及二乙二醇使其反应并得到美金刚胺的工序。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2005/062724号

专利文献2：日本专利第4118555号公报

专利文献3：中国专利第102432473号说明书

专利文献4：国际公开第2009/057140号

专利文献5：国际公开第2006/076562号

专利文献6：国际公开第2008/062472号

非专利文献

非专利文献1：Plakhotnik,V.M.,Kovtun,V.Yu.,Yashunskii,V.G.,Zhurnal Organicheskoi Khimii(1982),18(5),1001-5.

发明内容

发明所要解决的技术问题

然而，上述现有技术文献中记载的方法中存在如下所述的技术问题。

非专利文献1中记载的方法中，相对于3,5-二甲基-1-金刚烷醇使用了5mol当量的乙腈及8mol当量的三氟乙酸，产生大量的废弃物。

专利文献1中记载的方法中，相对于金刚烷类使用了8mol当量的有害的溴。另外，相对于溴代金刚烷类使用了14mol当量的乙腈及28mol当量的浓硫酸，产生大量的废弃物。

专利文献2中记载的方法中，相对于金刚烷类使用了27mol当量的浓硫酸，产生大量的废弃物。

专利文献3中记载的方法中，在1-卤代-3,5-二甲基金刚烷的合成中使用了有害的卤素。另外，在(b1)中，相对于1-卤代-3,5-二甲基金刚烷使用了15mol当量的乙腈、13mol当量的浓硫酸及21mol当量的乙酸，产生大量的废弃物。

专利文献4中记载的方法中，在(c1)中相对于1,3-二甲基金刚烷使用了12mol当量的乙腈以及24mol当量的浓硫酸，产生大量的废弃物。另外，使用有机溶剂提取(c1)中得到的1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷后，将溶剂置换为醇溶剂，因此，工序增加，没效率。

专利文献5中记载的方法中，在1-卤代-3,5-二甲基金刚烷的合成中使用有害的卤素。另外，在(d1)中，相对于1-卤代-3,5-二甲基金刚烷使用5mol当量的乙腈及4mol当量的磷酸，产生大量的废弃物。使用1-丁醇提取(d1)中得到的1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷后，进行共沸脱水，因此，工序增加，没效率。

专利文献6中记载的方法中，在1-溴代金刚烷类的合成中使用了有害的卤素。另外，在(e1)中，相对于1-溴代金刚烷类使用了6mol当量的乙酰胺，产生大量的废弃物。使用甲苯提取(e1)中得到的1-乙酰胺金刚烷类后，进行减压蒸馏除去甲苯并将溶剂置换为二乙二醇，因此，工序增加，没效率。

如上所述，现有的美金刚胺的合成方法中存在以下1)～3)所示的技术问题。

1)由于在1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷合成时相对于金刚烷类使用过量的酸以及腈，因此，产生大量的来自酸以及腈的废弃物。

2)在进行1-卤代-3,5-二甲基金刚烷的合成的情况下，使用有害的卤素。

3)用有机溶剂提取1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷后，由于要将溶剂置换为醇溶剂，因此，工序数增加，没效率。

进而，在现有的美金刚胺的合成方法中，存在以下4)～6)所示的技术问题。

4)在1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷合成时，相对于金刚烷类使用过量的酸以及腈，因此，副产物增加，收率降低。

5)除1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷合成中的反应热以外，还由于存在腈以及浓硫酸的反应热、反应停止时的浓硫酸的水合热等的发热，因此，在工业性实施时在安全性上存在问题。

6)在1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷合成时反应液的搅拌性变得不好，由此反应速度降低，并且杂质增加，因此，收率降低。

因此，优选通过不包含使用有害的卤素的1-卤代-3,5-二甲基金刚烷的合成工序，另外，在1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的合成反应中减少酸以及腈相对于金刚烷类的使用量，从而可抑制副产物并提高收率，并且大幅度地降低来自酸以及腈的废弃物；通过使1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的合成反应中的反应液的搅拌性良好从而提高收率；在1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的合成反应后，在进行水解反应时不进行溶剂置换的工业上安全且经济、高效的美金刚胺的合成方法。

用于解决技术问题的技术方案

鉴于该实际状况，本发明人等进行了潜心研究，结果发现具有以下所示的特征的美金刚胺的制造方法。

1)在1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的合成反应中，通过将3,5-二甲基-1-金刚烷醇作为底物，可大幅度降低酸以及腈相对于金刚烷类的使用量，并抑制因使用过量的试剂所致的副产物的生成；在1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷合成反应时，反应停止时的除热变得容易，可大幅度减少来自酸以及腈的废弃物，降低成本，并降低对环境的负荷。

2)通过在有机溶剂中进行1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的合成反应，可不损害金刚烷类在反应液中的溶解性、反应性而使反应液的搅拌性提高。

3)在1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的合成反应结束后，加入水停止反应，在含有得到的1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的溶液中加入醇溶剂以及无机碱并进行1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的水解，从而可不进行溶剂置换而得到美金刚胺，可简化制造工序。

即，本发明如下所述。

[1]一种3,5-二甲基-1-金刚烷胺的制造方法，其包含以下的工序(i)～(iii)：

(i)使3,5-二甲基-1-金刚烷醇在有机溶剂中与酸以及腈反应从而得到反应液的工序；

(ii)在所述工序(i)中得到的反应液中加入水，得到1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的工序；

(iii)将所述工序(ii)中得到的1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷在含醇溶剂及无机碱的存在下水解的工序。

[2]如[1]所述的制造方法，其中，所述工序(i)中使用的有机溶剂为疏水性。

[3]如[1]或[2]所述的制造方法，其中，所述工序(i)中使用的有机溶剂含有选自脂肪族烃以及芳香族烃中的1种以上的有机溶剂。

[4]如[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，所述工序(iii)中使用的含醇溶剂含有选自一元的直链伯醇中的1种以上的醇。

[5]如[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，所述工序(iii)中使用的含醇溶剂含有选自1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇以及1-辛醇中的1种以上的醇。

[6]如[1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，在所述工序(i)中，酸相对于3,5-二甲基-1-金刚烷醇的摩尔比为1～10。

[7]如[1]～[6]中任一项所述的制造方法，其中，在所述工序(i)中，腈相对于3,5-二甲基-1-金刚烷醇的摩尔比为1～10。

[8]如[1]～[7]中任一项所述的制造方法，其中，所述工序(i)中使用的酸含有选自硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸及甲苯磺酸中的1种以上的酸。

[9]如[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，所述工序(i)中使用的酸含有浓硫酸。

[10]如[1]～[9]中任一项所述的制造方法，其中，所述工序(i)中使用的腈含有选自氰化氢、乙腈及丙腈中的1种以上的腈。

[11]如[1]～[10]中任一项所述的制造方法，其中，所述工序(iii)中使用的无机碱含有氢氧化钠或氢氧化钾。

发明效果

因此，根据本发明，可提供一种美金刚胺的合成方法，其通过不包含使用有害的卤素的1-卤代-3,5-二甲基金刚烷的合成工序，另外，在1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的合成反应中大幅减少酸及腈相对于金刚烷类的使用量，从而可抑制副产物并提高收率，并且大幅减少来自酸及腈的废弃物，通过使1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷合成时的反应液的搅拌性良好而提高收率；在1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的合成反应后，不进行溶剂置换而能够进行水解反应。

具体实施方式

以下，对本发明的实施方式(以下也记为“本实施方式”。)进行详细说明。另外，以下的实施方式是用于说明本发明的例示，本发明并不仅限定于该实施方式。

本实施方式例如如下述反应式(A)所示，是下述式3所示的3,5-二甲基-1-金刚烷胺的制造方法，其中包含以下工序：(i)使下述式1所示的3,5-二甲基-1-金刚烷醇(以下，有时简称为DMAO)在有机溶剂中与酸以及腈反应从而得到反应液的工序；(ii)在上述工序(i)中得到的反应液中加入水从而得到下述式2所示的1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷(以下，有时简称为AMDA)的工序；(iii)将上述工序(ii)中得到的1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷在含醇溶剂以及无机碱的存在下水解的工序。

<工序(i)>

在工序(i)中，优选使上述式1所示的3,5-二甲基-1-金刚烷醇以及腈溶解于有机溶剂中，在得到的溶液中添加酸进行反应从而得到反应液。接下来，通过在后述的工序(ii)中向工序(i)中得到的反应液中加入水，从而生成上述式2所示的1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷。

用作原料的3,5-二甲基-1-金刚烷醇可以使用从工业上或者以试剂的形式获得的物质而没有任何限制。作为其制法不特别限定，已知有例如1,3-二甲基金刚烷的空气氧化等。具体而言，不特别限定，例如3,5-二甲基-1-金刚烷醇可以举出以1,3-二甲基金刚烷作为原料并按照Journal of the American Chemical Society；vol.122；30；(2000)；p.7390-7391中记载的方法来获得的例子。通过使用本制法中得到的原料，可避免使用有害的卤化物，从安全方面、环境方面也优选。

如果具体地例示工序(i)中使用的酸，没有特别限定，例如可以列举：硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或三氟甲磺酸等。这些酸可以混合多种使用。作为工序(i)中使用的酸，特别优选含有选自硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸及甲苯磺酸中的1种以上，更优选含有浓硫酸。通过使用这样的酸，有反应速度提高的倾向，因而优选。

在工序(i)中，酸相对于3,5-二甲基-1-金刚烷醇的摩尔比优选为1～10，更优选为2～5，进一步优选为2～3。在工序(i)中，如果酸的使用量为上述上限值以下，则可抑制副产物并提高收率，并且可以大幅减少来自酸的废弃物，而且经济，另外，如果酸的使用量为上述下限值以上，则反应充分进行，有完成反应的倾向。

工序(i)中使用的腈(RCN)的R只要是氢、烷基、芳基或芳烷基中的任一种即可。具体而言，作为上述烷基，优选为甲基、乙基、丙基等碳原子数为1～6的烷基，作为上述芳基，优选为苯基等碳原子数为6～10的芳基，作为芳烷基，优选为苄基等碳原子数为7～12的芳烷基。

作为工序(i)中使用的腈的具体例子，没有特别限定，例如可以列举：氰化氢、乙腈、丙腈、苄腈、乙烯基乙腈等。工序(i)中使用的腈优选含有选自氰化氢、乙腈及丙腈中的1种以上的腈，更优选含有乙腈。通过使用这样的腈，可减少来自腈的废弃物的量，因而优选。

在工序(i)中，3,5-二甲基-1-金刚烷醇和腈的反应为化学计量反应，因此，作为腈的使用量，优选相对于1mol 3,5-二甲基-1-金刚烷醇为1mol当量以上。在工序(i)中，腈相对于3,5-二甲基-1-金刚烷醇的摩尔比优选为1～10，进一步优选为1～4，更加优选为1～2。在工序(i)中，若腈的使用量为上述上限值以下，则可抑制副产物并提高收率，并且可以减少来自腈的废弃物。

在工序(i)中，通过使用有机溶剂，可以防止反应液的粘性的增大或搅拌性变得不良，另外，可进行除热。作为该有机溶剂，可没有任何限制地使用能够与水分离，不阻碍反应，能够溶解3,5-二甲基-1-金刚烷醇及1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的有机溶剂。但是，作为工序(i)中使用的有机溶剂，排除参与工序(i)的反应的腈。

如果具体例示工序(i)中可使用的有机溶剂，则没有特别限定，例如可以列举：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代脂肪族烃类；己烷、庚烷等脂肪族烃类；氯苯等卤代芳香族烃类；苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃类；二异丙基醚、1,4-二噁烷等醚类；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯类；碳酸二甲酯等碳酸酯类等。作为工序(i)中使用的有机溶剂，优选为选自脂肪族烃、芳香族烃及醚类中的1种以上。作为工序(i)中使用的有机溶剂，更优选为是疏水性的，进一步优选含有选自脂肪族烃以及芳香族烃中的1种以上的有机溶剂。作为工序(i)中使用的有机溶剂，特别优选是高沸点的，容易作为在后述的工序(iii)的1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的水解反应时与醇溶剂的混合溶剂使用的甲苯、二甲苯等芳香族烃类。其中，若使用甲苯作为工序(i)中使用的有机溶剂，则1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的收率提高，进而，在后述的工序(iii)的水解反应之前无需进行溶剂置换，可简化制造工序。

另外，在工序(i)中，上述有机溶剂可单独使用1种，也可以并用2种以上。

在工序(i)中，有机溶剂的使用量没有特别限制，优选相对于3,5-二甲基-1-金刚烷醇为1～50重量倍，更优选为1～20重量倍，进一步优选为1～3重量倍。通过将有机溶剂的使用量设为上述范围，有机溶剂的量不会过多，1批次的每单位容积的收量充分而且经济，另外，有机溶剂的量不会过少，反应液的搅拌性、除热良好，因而优选。

作为工序(i)中的反应温度，没有特别限制，优选为0℃～100℃，更优选为0℃～70℃的范围。通过将工序(i)中的反应温度设在上述范围，温度不会过高，可抑制副产物，温度不会过低，反应速度合适。

工序(i)中的反应时间也没有特别限制，由于根据酸、腈、有机溶剂的使用量不同而不同，因此，不能一概而定，通常只要为2～24小时就足够。

<工序(ii)>

工序(ii)是在所述工序(i)中得到的反应液中加入水，得到1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的工序。工序(ii)中得到的1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷优选为上述式2所示的化合物。上述式2中，R与上述的腈(RCN)的R意义相同。

在工序(ii)中，加入的水的量优选相对于上述工序(i)中的酸的使用量为3～10重量倍，更优选为3～5重量倍，进一步优选为3～4重量倍。通过将加入的水的量设为上述范围，则水的量不会过多，1批次的每单位容积的收量合适而经济，另外，水的量不会过少，分液性良好，因而优选。

<工序(iii)>

工序(iii)是将所述工序(ii)中得到的1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷在含醇溶剂以及无机碱的存在下水解的工序。

具体而言，在(iii)工序中，例如在向上述工序(ii)中得到的反应液中添加醇溶剂后，分离水相，从而可得到1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的混合溶剂溶液。另外，作为其它的具体例子，例如可以通过在分离上述(ii)工序中得到的反应液的水相之后，在所得到的有机相中添加醇溶剂，从而可以得到1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的混合溶剂溶液。

之后，例如可以通过在上述得到的混合溶剂溶液中加入无机碱使1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷水解，从而可以得到上述式3所示的美金刚胺。另外，作为其它的具体例子，例如也可以通过将从上述得到的有机相中分离的上述式2所示的1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷在无机碱及醇溶剂存在下水解，从而得到上述式3所示的美金刚胺。在使用的含醇溶剂为低沸点的情况下，本水解反应也可通过使用高压釜在加压下进行来实施。

作为工序(iii)中使用的含醇溶剂，只要含有醇溶剂都不特别限定，优选为上述工序(i)中使用的有机溶剂和醇溶剂的混合溶剂。若为这样的含醇溶剂，则无需在工序(iii)的水解反应之前进行溶剂置换，可以简化制造工序。

若具体地例示工序(iii)中可使用的醇溶剂的种类，不特别限定，例如可以列举：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、环己醇、2-乙基-1-己醇等碳原子数为1～10的1元醇溶剂；乙二醇、丙二醇等碳原子数为2～10的2元醇溶剂等。工序(iii)中使用的醇溶剂优选为1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇等1元的直链伯醇。特别是在工序(iii)中使用的含醇溶剂为直链伯醇和甲苯的混合溶剂的情况下，通过工序(iii)的水解得到的美金刚胺的收率飞跃性地提高。

另外，在工序(iii)中，上述醇溶剂可单独使用1种，也可以并用2种以上。

在工序(iii)中，这些醇溶剂的使用量优选相对于上述工序(i)中使用的有机溶剂的使用量为0.5～10重量倍，更优选为1.0～5.0重量倍，进一步优选为1.0～2.0重量倍。在工序(iii)中，如果醇溶剂的使用量为上述上限值以下，则1批次的每单位容积的收量变大且经济，另外，若醇溶剂的使用量为上述下限值以上，则存在反应液的操作性变得良好的倾向。

在工序(iii)中，在进行分离有机相和水相的分液操作的情况下，分液操作的次数优选为2～5次，更优选为2～3次。通过将分液操作的次数设为上述范围，经济且能够充分地清洗酸，因而优选。

若具体地例示工序(iii)中使用的无机碱，则没有特别限定，例如可以列举：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等。工序(iii)中使用的无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

在工序(iii)中，该无机碱的使用量优选相对于1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷为4～20mol当量，更优选为4～10mol当量。通过将无机碱的使用量设为上述范围，则经济且反应速度变得合适，因而优选。

作为工序(iii)中的反应温度，优选为100℃～160℃的范围，更优选为120℃～140℃的范围。通过将工序(iii)中的反应温度设为上述范围，温度不会过高，可抑制副产物，温度不会过低，反应速度合适，因而优选。

工序(iii)中的反应时间根据无机碱、有机溶剂、醇溶剂的使用量不同而不同，因此，不能一概而定，但优选为18～30小时，更优选为18～24小时。

<其它工序>

接下来，本实施方式的制造方法优选包含工序(iv)：在上述工序(iii)的水解反应中得到的反应液中加入水后，通过分液操作分离水相从而得到美金刚胺溶液。

在工序(iv)中，上述工序(iii)的水解反应中得到的反应液中加入的水的量优选相对于该反应液为0.5～10重量倍，更优选为0.5～5.0重量倍，进一步优选为0.5～2.0重量倍。在工序(iv)中，通过将水的使用量设为上述范围，水的量不会过多，1批次的每单位容积的收量合适且经济，另外，水的量不会过少，分液性良好，因而优选。

在工序(iv)中，分液操作次数为2～5次，优选为2～3次。通过设为该范围，经济且可充分地清洗氢氧化钠，因而优选。

本实施方式的制造方法优选包含工序(v)：在上述工序(iv)中得到的美金刚胺溶液中添加盐酸并得到盐酸美金刚胺。作为上述工序(v)中得到的盐酸美金刚胺的分离精制方法，没有特别限制，可采用公知的方法。例如可以通过过滤或离心分离将含有上述工序(v)中得到的盐酸美金刚胺的溶液浓缩后所析出的结晶来分离精制盐酸美金刚胺。优选将含有上述工序(v)中得到的盐酸美金刚胺的溶液浓缩后，加入不良溶剂进行结晶化并过滤析出的结晶，由此分离精制盐酸美金刚胺。

实施例

接下来，通过实施例以及比较例具体地说明本发明。但是，本发明并不受这些例子限制。

反应跟踪、盐酸美金刚胺产品分析在以下所示的分析条件下进行。分析装置：SHIMADZU GC-2014；柱：TC-1701(30m×0.25mmI.D.,0.50μm膜)；载气：He，1.61mL/分钟；注入口：180℃(分流比1:50)；检测器：FID，280℃；烘箱：80℃(5分钟)-20℃/分-280℃(5分钟)，注入量：1.0μL。

[实施例1]

在300mL圆底烧瓶中加入3,5-二甲基-1-金刚烷醇：10.00g(55.5mmol)、乙腈：4.55g(110.9mmol)、及甲苯：25.00g，得到混合液。另外，3,5-二甲基-1-金刚烷醇按照Journal of the AmericanChemical Society(vol.122，30，2000)的p.7390-7391中记载的方法制造。接着，在上述烧瓶中的混合液中经23分钟滴加97％浓硫酸：11.00g(108.8mmol)，将得到的反应液在21℃下搅拌2小时，继续反应。在反应液中，通过气相色谱(GC)确认3,5-二甲基-1-金刚烷醇的消失后，在反应液中加入水：33.66g停止反应，得到含有1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的甲苯溶液(2相溶液)。在该2相溶液中加入1-己醇：25.01g，进行2次分液操作，从2相溶液中除去水相，得到含有1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的溶液。在得到的溶液中加入氢氧化钠：8.71g(217.75mmol)，将得到的反应液在126℃下搅拌18小时，进行1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的水解。在反应液中，通过GC确认1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷醇的消失和美金刚胺的生成后，在反应液中加入水：67.21g停止反应，得到含有美金刚胺的溶液。之后，进行3次所得到的溶液的分液操作，从该溶液中分离水相而得到含有美金刚胺的溶液。在含有得到的美金刚胺的溶液中加入37％盐酸：5.61g(56.93mmol)，形成盐酸美金刚胺。然后，进行含有盐酸美金刚胺的溶液的浓缩。在浓缩后的溶液：56.10g中加入乙酸乙酯：224.40g，在20℃下进行结晶化。将析出的结晶过滤后，利用40.00g乙酸乙酯清洗3次。清洗后，将得到的结晶在60℃下真空干燥6小时，以无色结晶的形式得到10.45g的盐酸美金刚胺(收率：87.3％，GC纯度：100.0％)。

[实施例2]

在外径30mm的试管中加入3,5-二甲基-1-金刚烷醇：1.00g(5.50mmol)、乙腈：0.46g(11.1mmol)、及均三甲苯：9.61g，得到混合液。然后，在上述试管中的混合液中滴加97％浓硫酸：1.12g(11.1mmol)，将得到的反应液在30℃下搅拌3小时，继续反应。然后，在反应液中加入水：6.09g停止反应，从反应液中清洗除去水相，由此得到含有1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的均三甲苯溶液(反应收率：80.4％)。然后，在得到的溶液中加入氢氧化钠(NaOH)：0.71g及1-己醇：9.61g，将得到的反应液在130℃下搅拌18小时，由此进行1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的水解。然后，在该反应液中，通过GC确认美金刚胺的生成(反应收率：96.2％)。

[实施例3]

在外径15mm试管中加入3,5-二甲基-1-金刚烷醇：0.09g(0.50mmol)、乙腈：0.25g(6.0mmol)、及甲苯：0.87g，得到混合液。然后，在上述试管中的混合液中加入对甲苯磺酸：0.19g(1.00mmol)，将得到的反应液在70℃下搅拌24小时，继续反应。然后，在反应液中加入水：1.00g停止反应，从反应液中清洗除去水相，由此得到含有1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的甲苯溶液(反应收率：64％)。然后，在得到的溶液中加入氢氧化钠(NaOH)：0.052g及1-己醇：0.82g，将得到的反应液在126℃下搅拌18小时，由此进行1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的水解。然后，在该反应液中，通过GC确认美金刚胺的生成(反应收率：96％)。

[实施例4～11]

使用水清洗通过与实施例1同样的方法得到的含有1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的甲苯溶液。然后，在外径15mm试验管中，从上述溶液中分取1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷(底物)：0.28g(1.3mmol)、及甲苯：0.69g，得到含有1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的甲苯溶液。在得到的溶液中分别加入氢氧化钠：0.20g(5.0mmol)及表1所示的各醇溶剂：0.69g，将得到的反应液在溶剂回流条件下搅拌24小时，由此进行1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的水解。然后，使用GC进行反应液的分析。将其结果示于表1。

[表1]

[实施例12～20]

从通过与实施例1同样的方法得到的含有1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷：0.28g(1.3mmol)的甲苯溶液中分离1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷。在外径15mm试管中，在得到的1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷中加入如表2所示的重量比的溶剂，得到溶液。在得到的溶液：(2.77g)中加入氢氧化钠：0.20g(5.00mmol)，将得到的反应液在如表2所示的液温下加热并搅拌24小时，由此进行1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的水解。然后，使用GC进行反应液的分析。反应收率通过使用有样本的绝对校准法求得。将其结果示于表2。

[表2]

[比较例1]

在外径15mm试管中加入3,5-二甲基-1-金刚烷醇：0.090g(0.50mmol)、乙腈：0.041g(1.00mmol)，得到混合液。然后，在上述试管中的混合液中加入97％硫酸：0.10g(1.00mmol)，将得到的反应液在70℃下搅拌3小时，结果反应物固化，搅拌困难。

[实施例21～42以及比较例2及3]

从通过与实施例1同样的方法得到的含有1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的甲苯溶液中除去水相，得到了有机相。接着，在外径15mm试管中，在含有得到的1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷(底物)的有机相中加入醇溶剂等以成为如表3所示的底物浓度，得到溶液。在所得到的溶液中按照表3所示添加无机碱，得到了反应液。将得到的反应液在如表3所示的反应温度下回流24小时，由此进行1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的水解。然后，使用GC进行反应液的分析。将其结果示于表3。

[表3]

[实施例43～54]

从通过与实施例1同样的方法得到的含有1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的甲苯溶液中除去水相，得到了有机相。接着，在外径15mm的试管中，向含有得到的1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷(底物)的有机相中加入醇溶剂以成为表4所示的底物浓度，从而得到溶液。在所得到的溶液中按表4所示添加无机碱，得到了反应液。将所得到的反应液在如表4所示的反应温度下加热24小时，由此进行了1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷的水解。然后，使用GC进行反应液的分析。将其结果示于表4。

[表4]

[参考例1～3]

在外径15mm试管中加入3,5-二甲基-1-金刚烷醇：0.09g(0.5mmol)、乙腈：0.04g(1mmol)及表5所示种类的有机溶剂：1.0mL，得到了混合液。另外，3,5-二甲基-1-金刚烷醇按照Journal of the AmericanChemical Society(vol.122，30，2000)的p.7390-7391中记载的方法制造。接着，在上述试管中的混合液中滴加97％浓硫酸：0.1g(1mmol)，将得到的反应液在70℃下搅拌24小时，继续反应。然后，使用GC进行反应液的分析。将其结果示于表5。

[表5]

目标产物：1-乙酰胺-3,5-二甲基金刚烷

原料：3,5-二甲基-1-金刚烷醇

[参考例4～33]

在外径15mm试管中，相对于3,5-二甲基-1-金刚烷醇按表6所示的摩尔当量加入乙腈，进而按表6所示的重量倍加入有机溶剂，得到了混合液。另外，3,5-二甲基-1-金刚烷醇按照Journal of the AmericanChemical Society(vol.122，30，2000)的p.7390-7391中记载的方法制造。接下来，在上述试管中的混合液中按表6所示滴加硫酸，将得到的反应液在如表6所示的反应温度及反应时间下进行搅拌，继续反应。之后，使用GC进行反应液的分析。将其结果示于表6。

[表6]

另外，表6中，DMA-tol表示下述化学式所示的化合物。

工业上的可利用性

本发明在医药品等领域中有效。

Claims

1.一种3,5-二甲基-1-金刚烷胺的制造方法，其中，

包含以下的工序(i)～(iii)：

(i)使3,5-二甲基-1-金刚烷醇在有机溶剂中与酸及腈反应，从而得到反应液的工序；

(ii)在所述工序(i)中得到的反应液中加入水，从而得到1-酰胺-3,5-二甲基金刚烷的工序；

2.如权利要求1所述的制造方法，其中，

所述工序(i)中使用的有机溶剂为疏水性溶剂。

3.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，

所述工序(i)中使用的有机溶剂含有选自脂肪族烃及芳香族烃中的1种以上的有机溶剂。

4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，

所述工序(iii)中使用的含醇溶剂含有选自一元的直链伯醇中的1种以上的醇。

5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，

所述工序(iii)中使用的含醇溶剂含有选自1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇及1-辛醇中的1种以上的醇。

6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，

所述工序(i)中，酸相对于3,5-二甲基-1-金刚烷醇的摩尔比为1～10。

7.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，

所述工序(i)中，腈相对于3,5-二甲基-1-金刚烷醇的摩尔比为1～10。

8.如权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，

所述工序(i)中使用的酸含有选自硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸及甲苯磺酸中的1种以上的酸。

9.如权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，

所述工序(i)中使用的酸含有浓硫酸。

10.如权利要求1～9中任一项所述的制造方法，其中，

所述工序(i)中使用的腈含有选自氰化氢、乙腈及丙腈中的1种以上的腈。

11.如权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其中，

所述工序(iii)中使用的无机碱含有氢氧化钠或氢氧化钾。