CN104927044A - 高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)将PEG的端羟基转变为活性更高的基团得到PEG活性中间体，然后用PEG活性中间体与具有α‐羟基酸、β‐氨基醇或α‐氨基酮结构的小分子化合物反应获得聚乙二醇中间体；(2)使用离子交换树脂分离纯化聚乙二醇中间体；(3)将聚乙二醇中间体用氧化剂将其氧化获得聚乙二醇醛类衍生物。该制备方法利用离子交换树脂分离纯化获得较纯的聚乙二醇中间体，再经由氧化剂定量氧化即可获得高纯度的聚乙二醇醛类衍生物，这里的高纯度指的是聚乙二醇醛类衍生物的含量为98.0％以上。本发明的制备方法是一种适合于商业化生产的经济型方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法。
背景技术
聚乙二醇(PEG)是一种用途极其广泛的人工合成高分子化合物，主要应用于生物医药、化工、食品、材料科学等众多领域。PEG易溶于水和有机溶剂，具有很好的理化特性和生物相容性。在生物医药中，PEG因具有两亲性和良好的安全性、生物相容性，且无活性、也无毒副作用，故作为辅料被广泛应用于药物制剂以及药物的缓释、靶向研究，还可以通过共价连接于蛋白质或多肽以改善蛋白、多肽类药物的生物化学特性和药动学性质，甚至用于小分子药物的修饰。大量研究表明，经过PEG修饰的多肽与蛋白类药物抗原性明显降低或消除，稳定性增加，药物半衰期大为延长，疗效更好。
为了将聚乙二醇与药物相连接，需要在PEG链的末端连接各种具有活性的官能基团。其中，聚乙二醇醛类衍生物(PEG醛)对蛋白质N端氨基的定点修饰由于条件温和、修饰位点均一等优势而获得了广泛的应用，且可用于大多数N端为非活性位点的蛋白多肽类药物的修饰，是目前最常用的PEG修饰剂之一。
已有报道的制备PEG醛的方法主要有氧化法和缩醛法。氧化法是通过直接氧化PEG链的末端羟基而获得，例如将氧气加入至PEG和催化剂的混合物中氧化PEG链末端的羟基为醛基，或者以MnO2等作为氧化剂直接氧化末端羟基，但是在大多数情况下，这些氧化条件容易导致PEG链的分解，而且PEG链的端基转化率并不高，多数在80％以下。缩醛法是通过在PEG链末端引入缩醛基团随后水解而获得，但是这种方法所用的反应物原料较为昂贵而不适于商业化，且由于PEG链的末端官能团未经中间纯化步骤而转化，因此，所得产物纯度仍然有限。由于制备的PEG醛不纯，会含有很多副产物，给药物的修饰带来风险，并且影响到PEG对蛋白多肽类药物的修饰效率。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术的不足而提供一种能提高聚乙二醇醛类衍生物纯度的制备方法。
为了实现上述目的，本发明所设计的高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将PEG的端羟基转变为活性更高的基团得到PEG活性中间体，然后用PEG活性中间体与具有α-羟基酸、β-氨基醇或α-氨基酮结构的小分子化合物反应获得聚乙二醇中间体，所述聚乙二醇中间体的结构式①或②如下：
其中，n为10～3000的整数，m为0～5的整数；k为2～8的整数，表示聚乙二醇链的数目；
R为羟基、烷氧基、芳烷氧基，或者是氨基、羧基、氰基、卤素、环氧化物、马来酰亚胺、吡啶基二硫化物、对甲苯磺酸酯、甲基磺酸酯、对硝基苯碳酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、N-琥珀酰亚胺基氧、磺基-N-琥珀酰亚胺基氧、马来酰亚胺基、1-苯并***基氧、1-咪唑基氧或对硝基苯基氧的一种或多种；
X为醚键、硫醚键、氨基键、酰胺键、酯键、硫代酯键、碳酸酯键、氨基甲酸酯键、硫脲键的一种或多种组成的连接基团，或者是具有双功能官能团的连接基团；
Y为聚乙二醇中间体的末端基团，具有α-羟基酸、β-氨基醇或α-氨基酮的结构；
Z为连接多个聚乙二醇链的小分子连接基团，具有多个活性基团，包括苹果酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、寡聚氨基酸的一种或多种；
(2)使用离子交换树脂分离纯化聚乙二醇中间体，聚乙二醇中间体的结构中因引入了氨基或者羧基，因此可以分别用阳离子或者阴离子交换树脂分离纯化获得较纯的中间体以除去原料中的杂质或反应过程中产生的副产物；
(3)将聚乙二醇中间体用氧化剂将其氧化获得聚乙二醇醛类衍生物，其结构式③或④如下：
其中，n、m、k、R、X、Z与上述聚乙二醇中间体所述一致。
所述的氧化剂为四乙酸铅、高碘酸或其盐中的一种。若选用高碘酸或其盐为氧化剂，氧化反应中所用溶剂为水；若选用四乙酸铅为氧化剂，氧化反应中所用溶剂为有机溶剂。所述氧化剂优选高碘酸或其盐，最优选高碘酸钠(NaIO4)。高碘酸或其盐可以氧化PEG末端引入的α-羟基酸、β-氨基醇或α-氨基酮等结构而获得相应结构的聚乙二醇醛类衍生物，该氧化条件温和，不会导致PEG链的分解，且该反应可以定量完成。所得聚乙二醇醛类衍生物的纯度可以通过最后一步反应所消耗的氧化剂进行滴定分析，也可以利用核磁共振图谱进行分析。
在合成聚乙二醇中间体时，所述PEG活性中间体与小分子之间的连接键是醚键、硫醚键、氨基键、酰胺键、酯键、硫代酯键、碳酸酯键、氨基甲酸酯键或硫脲键的一种或多种。
所述PEG活性中间体上的活性基团包括氨基、羧基、对硝基苯碳酸酯、磺酸酯(优选甲基磺酸酯和对甲基苯磺酸酯)、膦酸酯(三苯基膦酸酯)、氰基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硝酸酯、亚硝酸酯、卤素(优选氯和溴)、硫酸酯、卤代硫酸酯、硝酸酯、卤代亚硫酸酯、N-琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基的一种或多种。所述PEG活性中间体是两端具有相同或不同功能基团的PEG活性中间体，或是单端封闭的PEG活性中间体。这里优选为单甲氧基聚乙二醇(mPEG)。
所述小分子化合物包括丝氨酸、苏氨酸、异丝氨酸、3-氨基-2-羟基己酸、2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸、4-氨基-3-羟基丁酸、1,4-二胺-2-丁醇、4-氨基-2-羟基丁酸、3-氨基-4-羟基丁酸、酒石酸的一种或多种。
上述聚乙二醇中间体可以是直链、双链、多链或者星形、树形、分叉形结构的聚乙二醇衍生物，因此，氧化所得的聚乙二醇醛类衍生物也可以是直链、双链、多链或者星形、树形、分叉形结构。
本发明得到的一种高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，利用离子交换树脂分离纯化获得较纯的聚乙二醇中间体，再经由氧化剂定量氧化即可获得高纯度的聚乙二醇醛类衍生物，这里的高纯度指的是聚乙二醇醛类衍生物的含量为98.0％以上。本发明的制备方法是一种适合于商业化生产的经济型方法，因为反应物均是可以购买得到的化合物，并且所涉及的大多数反应无需高温、高压等特殊的制备装置。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
实施例1：单甲氧基聚乙二醇20000-醛(mPEG20000-醛)的制备
高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将PEG的端羟基转变为活性更高的基团得到PEG活性中间体，然后用PEG活性中间体与具有α-羟基酸、β-氨基醇或α-氨基酮结构的小分子化合物反应获得聚乙二醇中间体；具体本实施例中采用的PEG活性中间体由单端封闭的PEG的端羟基转变为活性更高的基团而制得。本实施例中选为单甲氧基聚乙二醇(mPEG)。将单甲氧基聚乙二醇20000(mPEG20000，平均相对分子质量为20000)的端羟基转变为氨基获得PEG活性中间体，然后与小分子化合物N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(Boc-Ser-OH)进行反应随后脱去Boc基团，得到聚乙二醇中间体mPEG20000-Ser，其结构式为其中n平均为454，m为0，R为甲氧基，X为酰胺键，Y为β-氨基醇结构。
(2)使用阳离子交换树脂分离纯化聚乙二醇中间体；
(3)将聚乙二醇中间体用高碘酸钠(NaIO4)将其氧化获得聚乙二醇醛类衍生物。
整个制备过程中的反应式如下：
1.1 单甲氧基聚乙二醇20000-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(mPEG20000-Ser-Boc)的合成
取51mg N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(Boc-Ser-OH)、49mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和30mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)于100mL烧瓶中，加入20mL无水二氯甲烷(CH2Cl2)，冰浴搅拌15min后加入0.5g单甲氧基聚乙二醇20000-氨基盐酸盐(mPEG20000-NH2·HCl)和42μL三乙胺，冰浴继续搅拌30min后升至室温继续反应12h。所得反应液用饱和氯化钠溶液洗涤多次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，然后过滤并将滤液旋转蒸发浓缩至小体积，用冷却无水***沉淀，沉淀收集后真空干燥，无水乙醇重结晶，得白色固体粉末0.416g，收率83.2％。
1.2 单甲氧基聚乙二醇20000-L-丝氨酸(mPEG20000-Ser)的合成与纯化
取0.4g单甲氧基聚乙二醇20000-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(mPEG20000-Ser-Boc)溶于2.5mL无水二氯甲烷中，加入2.5mL三氟乙酸(TFA)，混匀后室温搅拌2h。将20mL饱和碳酸氢钠溶液加入至反应液中，然后用二氯甲烷萃取(10mL×3)，再用10mL饱和碳酸氢钠溶液和饱和10mL氯化钠溶液各洗涤一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，然后过滤并将滤液浓缩，用冷却无水***沉淀，抽滤收集沉淀后真空干燥，白色固体粉末0.35g，收率87.5％。再用阳离子交换树脂柱层析纯化，得到白色粉末0.32g。
1.3 单甲氧基聚乙二醇20000-醛(mPEG20000-醛)的合成
取0.3g上述纯化过的产物溶于10ml水中，加入16mg高碘酸钠(NaIO4)，室温搅拌4h。然后向反应液中加入100μl乙二醇，搅拌片刻后，用二氯甲烷萃取(10ml×3)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用冷却无水***沉淀，抽滤后真空干燥，得白色粉末0.27g，收率90.0％，纯度99.3％。
实施例2：单甲氧基聚乙二醇5000-丙醛(mPEG5000-丙醛)的制备
高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将单甲氧基聚乙二醇5000(mPEG5000，平均相对分子质量为5000)的端羟基转变为对甲苯磺酸酯得到单甲氧基聚乙二醇5000-对甲苯磺酸酯(mPEG5000-OTs)，然后与α-羟基-γ-氨基丁酸反应获得聚乙二醇中间体单甲氧基聚乙二醇5000-羟基酸(mPEG5000-羟基酸)，其结构式为其中n平均为113，m为2，R为甲氧基，X为氨基键，Y为α-羟基酸结构。
(2)使用阴离子交换树脂分离纯化聚乙二醇中间体；
(3)将聚乙二醇中间体用高碘酸钠(NaIO4)将其氧化获得聚乙二醇醛类衍生物，即单甲氧基聚乙二醇5000-丙醛。
整个制备过程中的反应式如下：
2.1 单甲氧基聚乙二醇5000-对甲苯磺酸酯(mPEG5000-OTs)的合成
取10g单甲氧基聚乙二醇5000(mPEG5000)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入20mL三乙胺，然后搅拌下滴加含2g对甲苯磺酰氯(p-TsCl)的二氯甲烷溶液(20mL)，1h滴完，室温反应过夜。反应结束后，1mol/L的盐酸洗涤反应液(25mL×3)，再用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用冷却无水***沉淀，抽滤后真空干燥，得白色粉末9.16g，收率91.6％。
2.2单甲氧基聚乙二醇5000-羟基酸(mPEG5000-羟基酸)的合成与纯化
取4g单甲氧基聚乙二醇5000-对甲苯磺酸酯(mPEG5000-OTs)溶于20mL无水N,N-二甲氨基甲酰胺(DMF)中，加入0.5gα-羟基-γ-氨基丁酸的甲酰胺溶液(5mL)和2mL三乙胺，于80℃反应过夜。然后向反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用冷却无水***沉淀，抽滤后真空干燥，得白色粉末3.48g，收率87.0％。再用阴离子交换树脂柱层析纯化，得到白色粉末3.12g。
2.3 单甲氧基聚乙二醇5000-丙醛(mPEG5000-丙醛)的合成
取3.0g上述纯化过的产物溶于20mL水中，加入0.64g高碘酸钠，室温搅拌4h。随后向反应液中加入1mL乙二醇，搅拌片刻后，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用冷却无水***沉淀，抽滤后真空干燥，得白色粉末2.66g，收率88.7％，纯度99.6％。
2.4 单甲氧基聚乙二醇5000-丙醛(mPEG5000-丙醛)末端醛基转化率的测定
取第二步的反应产物(mPEG5000-羟基酸)0.25g，溶于10ml水中，加入53.6mg高碘酸钠，室温搅拌4h，然后加入至25ml pH7.0的磷酸缓冲液(0.01mol/L)中，再加入5ml新配制的KI溶液(足量)，混匀后用0.01mol/L的Na2S2O3滴定液滴定至淡黄色，加入0.5ml淀粉指示液，继续滴定至蓝色恰好消失，记录Na2S2O3滴定液的消耗量，并做空白试验。测得mPEG5000-丙醛的末端醛基转化率(即纯度)为99.6％。
实施例3：双链单甲氧基聚乙二醇5000-赖氨酸-乙醛(2mPEG5000-Lys-乙醛)的制备
高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)本实施例中选的PEG活性中间体为双链单甲氧基聚乙二醇5000-赖氨酸-琥珀酰亚胺酯(2mPEG5000-Lys-NHS，每条聚乙二醇链的平均相对分子质量为5000)，将其与小分子化合物3-氨基-2-羟基丙酸进行反应得到聚乙二醇中间体2mPEG5000-Lys-羟基酸，其结构式为其中n平均为113，m为1，k为2，R为甲氧基，X为酰胺键，Y为α-羟基酸结构，Z为赖氨酸(Lys)。
(2)使用阴离子交换树脂分离纯化聚乙二醇中间体；
(3)将聚乙二醇中间体用高碘酸钠(NaIO4)将其氧化获得聚乙二醇醛类衍生物，即双链单甲氧基聚乙二醇5000-赖氨酸-乙醛。
整个制备过程中的反应式如下：
3.1 双链单甲氧基聚乙二醇5000-赖氨酸-羟基酸(2mPEG5000-Lys-羟基酸)的合成和纯化
取4.0g双链单甲氧基聚乙二醇5000-赖氨酸-琥珀酰亚胺酯(2mPEG5000-Lys-NHS)溶于20ml水中，加入0.23g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.21g 3-氨基-2-羟基丙酸，室温反应12h。所得反应液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，再用饱和氯化钠溶液洗涤多次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，然后过滤并将滤液旋转蒸发浓缩至小体积，用冷却无水***沉淀，沉淀收集后真空干燥，得白色粉末3.53g，收率88.3％。再用阴离子交换树脂柱层析纯化，得到白色粉末3.05g。
3.2 双链单甲氧基聚乙二醇5000-赖氨酸-乙醛(2mPEG5000-Lys-乙醛)的合成
取2.0g上述纯化过的产物溶于15mL水中，加入0.214g高碘酸钠，室温搅拌4h。随后向反应液中加入0.5mL乙二醇，搅拌片刻后，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用冷却无水***沉淀，抽滤后真空干燥，得白色粉末1.71g，收率85.5％，纯度99.0％。
实施例4：单甲氧基聚乙二醇10000-乙醛(mPEG10000-乙醛)的制备
高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将单甲氧基聚乙二醇10000(mPEG10000，平均相对分子质量为10000)的端羟基转变为对硝基苯碳酸酯得到单甲氧基聚乙二醇5000-对硝基苯碳酸酯，然后与3-氨基-2-羟基丙酸反应获得聚乙二醇中间体单甲氧基聚乙二醇10000-羟基酸(mPEG10000-羟基酸)，其结构式为其中n平均为226，m为1，R为甲氧基，X为氨基甲酸酯键，Y为α-羟基酸结构。
(2)使用阴离子交换树脂分离纯化聚乙二醇中间体；
(3)将聚乙二醇中间体用高碘酸钠(NaIO4)将其氧化获得聚乙二醇醛类衍生物，即单甲氧基聚乙二醇10000-乙醛。
整个制备过程中的反应式如下：
4.1 单甲氧基聚乙二醇10000-羟基酸(mPEG10000-羟基酸)的合成与纯化
取0.205g氯甲酸对硝基苯酯溶于10mL无水二氯甲烷中，加入0.123g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)搅拌，然后1h内滴加10g单甲氧基聚乙二醇10000(mPEG10000)的二氯甲烷溶液(15mL)，室温反应至溶液完全澄清。然后加入0.526g 3-氨基-2-羟基丙酸，室温反应20h。反应结束后，用1mol/L盐酸洗涤有机相3次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用冷却无水***沉淀，抽滤后真空干燥，得白色粉末8.35g，收率83.5％。再用阴离子交换树脂柱层析纯化，得到白色粉末7.72g。
4.2 单甲氧基聚乙二醇10000-乙醛(mPEG10000-乙醛)的合成
取3.0g上述纯化过的产物溶于20mL水中，加入0.32g高碘酸钠，室温搅拌4h。随后向反应液中加入1mL乙二醇，搅拌片刻后，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用冷却无水***沉淀，抽滤后真空干燥，得白色粉末2.47g，收率82.3％，纯度99.5％。
Claims (6)
1.一种高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将PEG的端羟基转变为活性更高的基团得到PEG活性中间体，然后用PEG活性中间体与具有α-羟基酸、β-氨基醇或α-氨基酮结构的小分子化合物反应获得聚乙二醇中间体，所述聚乙二醇中间体的结构式①或②如下：
R-(CH2CH2O)n-CH2CH2-X-(CH2)m-Y……①
或
其中，n为10～3000的整数，m为0～5的整数；k为2～8的整数，表示聚乙二醇链的数目；
R为羟基、烷氧基、芳烷氧基，或者是氨基、羧基、氰基、卤素、环氧化物、马来酰亚胺、吡啶基二硫化物、对甲苯磺酸酯、甲基磺酸酯、对硝基苯碳酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、N-琥珀酰亚胺基氧、磺基-N-琥珀酰亚胺基氧、马来酰亚胺基、1-苯并***基氧、1-咪唑基氧或对硝基苯基氧中的一种或多种；
X为醚键、硫醚键、氨基键、酰胺键、酯键、硫代酯键、碳酸酯键、氨基甲酸酯键或硫脲键的一种或多种组成的连接基团，或者是具有双功能官能团的连接基团；
Y为聚乙二醇中间体的末端基团，具有α-羟基酸、β-氨基醇或α-氨基酮的结构；
Z为连接多个聚乙二醇链的小分子连接基团，具有多个活性基团，包括苹果酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、寡聚氨基酸的一种或多种；
(2)使用离子交换树脂分离纯化聚乙二醇中间体；
(3)将聚乙二醇中间体用氧化剂将其氧化获得聚乙二醇醛类衍生物，其结构式③或④如下：
R-(CH2CH2O)n-CH2CH2-X-(CH2)m-CHO ……③
或
其中，n、m、k、R、X、Z与上述聚乙二醇中间体所述一致。
2.根据权利要求1所述的高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂为四乙酸铅、高碘酸或其盐中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，其特征在于：在合成聚乙二醇中间体时，所述PEG活性中间体与小分子之间的连接键是醚键、硫醚键、氨基键、酰胺键、酯键、硫代酯键、碳酸酯键、氨基甲酸酯键或硫脲键的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，其特征在于：所述PEG活性中间体上的活性基团包括氨基、羧基、对硝基苯碳酸酯、磺酸酯、膦酸酯、氰基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硝酸酯、亚硝酸酯、卤素、硫酸酯、卤代硫酸酯、硝酸酯、卤代亚硫酸酯、N-琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，其特征在于：所述PEG活性中间体是两端具有相同或不同功能基团的PEG活性中间体，或是单端封闭的PEG活性中间体。
6.根据权利要求1或2所述的高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法，其特征在于：所述小分子化合物包括丝氨酸、苏氨酸、异丝氨酸、3-氨基-2-羟基己酸、2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸、4-氨基-3-羟基丁酸、1,4-二胺-2-丁醇、4-氨基-2-羟基丁酸、3-氨基-4-羟基丁酸、酒石酸的一种或多种。
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