JP4949581B2 - テトラヒドロ葉酸エステル塩およびテトラヒドロ葉酸の純粋異性体をテトラヒドロ葉酸エステル塩の分別結晶化によって製造する方法 - Google Patents
テトラヒドロ葉酸エステル塩およびテトラヒドロ葉酸の純粋異性体をテトラヒドロ葉酸エステル塩の分別結晶化によって製造する方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩のジアテレオマーの等モルのまたは濃縮された混合物を有機溶剤中で製造するかまたは溶解し、次いでそれを少なくとも１度結晶化処理し、次にその結晶を場合によっては（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸に加水分解し、これらを遊離の酸として結晶化するかまたは塩の状態で単離することによって、（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステル塩および−テトラヒドロ葉酸を製造および濃縮する方法に関する。（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステルの付加塩を相応するスルホン酸と一緒に母液から分離しそして相応するテトラヒドロ葉酸またはそれの塩を加水分解によって得ることができる。
【０００２】
葉酸は式Ｉ
【０００３】
【化２】
【０００４】
で表され、この場合グルタミン酸残基の不斉α−Ｃ原子がＳ−立体配置（αＳ）で存在するかまたはＲ−立体配置（αＲ）で存在し得る。葉酸のエナンチオマーは以下では（αＳ）−葉酸および（αＲ）−葉酸と称する。葉酸エステルおよびそれの誘導体についても同様なことが言える。これらは（αＳ）−葉酸エステルおよび（αＲ）−葉酸エステルと呼ぶ。天然に産する葉酸は（αＳ）−葉酸に相当する。
【０００５】
テトラヒドロ葉酸は式II
【０００６】
【化３】
【０００７】
で表され、この場合グルタミン酸残基の不斉α−炭素原子がＳ−立体配置（αＳ）で存在するかまたはＲ−立体配置（αＲ）で存在しそしてテトラヒドロプテリン残基中の不斉α−炭素原子６がＳ−立体配置（６Ｓ）で存在するかまたはＲ−立体配置（６Ｒ）で存在し得る。テトラヒドロ葉酸のジアステレオマーは以下では（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸と呼ぶ。テトラヒドロ葉酸エステルおよびそれの誘導体についても同様なことが言える。これらは（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステルと称する。天然に産するテトラヒドロ葉酸は（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸に相当する。
【０００８】
以下において葉酸、葉酸エステルおよび葉酸エステル塩という言葉は他に表示が無い限り、常に２種のエナンチオマー（αＳ）および（αＲ）を包含しそしてテトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸エステルおよびテトラヒドロ葉酸エステル塩は可能なあらゆるジアステレオマーを包含する。
【０００９】
テトラヒドロ葉酸は５−ホルミル−または５−メチル誘導体およびそれの生理学上親和性のある塩の状態で広く治療に使用されてきた。還元された葉酸塩および葉酸エステルの天然に産するジアステレオマー、例えば（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸の生物活性が一番強いことは久しい以前から公知である。それ故に最も活性のある状態でのみ含まれているかまたはこれが少なくとも高濃度で含まれる治療用製剤を提供することが合目的的である。
【００１０】
テトラヒドロ葉酸は工業的には一般に（αＳ）−葉酸のプテリン骨格の二つのイミン基を不均質水素化することによって製造され、その際に（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ、αＳ）−テトラヒドロ葉酸の当モル混合物が一般に得られる。当モル混合物は製薬製剤に使用することができる。しかしながら以前にはテトラヒドロ葉酸の所望の（６Ｓ、αＳ）−ジアステレオマーは分別結晶によって濃縮するかまたは純粋な状態で製造することが可能である。これのためには種々の方法が公知である。例えばヨーロッパ特許第０，４９５，２０４号明細書参照。
【００１１】
ヨーロッパ特許第０，４９５，２０４号明細書に記載の方法では、水に溶解されそして次いで結晶化される、テトラヒドロ葉酸スルホナートの（６Ｓ、αＳ）−および（６Ｒ、αＳ）−ジアステレオマーの当モル混合物が使用される。この方法は所望の（６Ｓ、αＳ）−ジアステレオマーを濃縮させ、その際に既に最初の結晶化段階で非常に高い濃度（約９５％まで）が達成されそして更に分別結晶化することによって純粋な（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸を得ることができる。この方法は中でも経済的観点から見て、塩形成に使用されるスルホン酸が水性母液から多大な努力を尽くして初めて分離できるので納得させ得るものではなく、それ故に大きな容量のスルホン酸含有母液を廃棄しなければならず、このことは経済的に不利である。
【００１２】
ヨーロッパ特許第０，６８２，０２６号明細書には安定な結晶質（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ、αＳ）−テトラヒドロ葉酸を水性媒体から一定のｐＨ値で結晶化処理することによって製造することが開示されている。しかしながら分別結晶の場合の濃縮は、所望のジアステレオマーを９９．５％以上に濃縮するために沢山の段階が必要とされる程、低効率である。従って沢山の物質を損失しそして化学的分解生成物を生じる危険を伴う。この方法を合成異性体の濃縮に使用することは特に困難である。
【００１３】
【発明の構成】
本発明者は驚くべきことに、（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ、αＳ）−ジアステレオマーの付加塩だけが有機溶剤から析出するので、テトラヒドロ葉酸エステルの芳香族スルホナート（付加塩）がテトラヒドロ葉酸の光学的に純粋なジアステレオマーを製造するのに卓越的に適していることを発見した。７０：３０の異性体混合物から出発して、既に最初の結晶化の際に（６Ｓ，αＳ）−あるいは（６Ｓ、αＲ）−ジアステレオマーまたはそれらの混合物の９９％以上であり得る著しく高濃度の濃縮物が結晶体で得られそして（６Ｒ，αＳ）−あるいは（６Ｒ、αＲ）−ジアステレオマーまたはそれらの混合物の９９％以上であり得る著しく高濃度の濃縮物が母液中に得られる。次いで更に結晶化処理すると殆ど光学的に純粋なジアステレオマーを得ることができる。
【００１４】
本発明の対象は、（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステル塩および−テトラヒドロ葉酸を製造および濃縮する方法において、テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩のジアテレオマーを等モルのまたは濃縮された混合物を有機溶剤中で製造するかまたは溶解し、次いで少なくとも１度結晶化処理し、次にその結晶を場合によっては（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸に加水分解し、これらを遊離の酸として結晶化するかまたは塩の状態で単離することを特徴とする、上記方法に関する。
【００１５】
少なくとも一度の結晶化処理は本発明においては所望の純度まで分別結晶することを意味する。この場合、結晶化段階の数は出発物質中の所望のジアステレオマーの含有量に依存している。
【００１６】
テトラヒドロ葉酸エステルの付加塩は式III
【００１７】
【化４】
【００１８】
［式中、Ｒ1 またはＲ2 が水素原子であり、そしてＲ1 またはＲ2 の一つまたは
Ｒ1 およびＲ2 の両方が互いに無関係に一価の炭化水素基、または−Ｏ−、−
Ｓ−および−Ｎ−の群から選択されるヘテロ原子を持つ、Ｃ−原子を介して結
合するヘテロ炭化水素残基であり、
ＨＡは芳香族スルホン酸であり、
そしてｘは１〜６の整数であるかまたは０〜６の分数を意味する。］
で表すことができそして（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーを含む。
【００１９】
Ｒ1 またはＲ2 は互いに無関係に選択することができ、特に互いに同じであるのが有利である。Ｒ1 またはＲ2 が炭化水素残基であるのが有利である。炭化水素残基としてのＲ1 またはＲ2 は炭素原子数１〜２０、好ましくは１〜１２、特に好ましくは１〜８の、中でも炭素原子数１〜４の脂肪族残基、環中炭素原子数３〜８個および脂肪族残基中炭素原子数１〜６の脂環式または脂環−脂肪族残基、炭素原子数６〜１４の、好ましくは６〜１０の芳香族炭化水素残基、または炭素原子数７〜１５、好ましくは７〜１０の芳香族脂肪族残基が適する。
【００２０】
ヘテロ炭化水素残基は炭素原子数２〜１６、好ましくは２〜１０、特に好ましくは２〜６のヘテロアルキル基、環員数３〜８、好ましくは５または６個のヘテロ脂環式残基、環員数３〜８、好ましくは５または６でそして脂肪族残基中炭素原子数１〜６、好ましくは１〜４のヘテロ脂環式−脂肪族残基、炭素原子数４〜１３、好ましくは４〜９でそして少なくとも１つのヘテロ原子を持つヘテロ芳香族残基、炭素原子数４〜１３、好ましくは４〜９でそして少なくとも１つのヘテロ原子および脂肪族残基中炭素原子数１〜６、好ましくは１〜４のヘテロ芳香族−脂肪族残基が適している。ただしヘテロ残基は−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−の群、好ましくは−Ｏ−および−Ｎ−の群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有している。
【００２１】
炭化水素残基は例えば直鎖状のまたは分岐したＣ1 〜Ｃ20−アルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −、好ましくはＣ4 〜Ｃ7 −シクロアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルおよび好ましくはＣ4 〜Ｃ7 −シクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ6 〜Ｃ10−アリールまたはＣ7 〜Ｃ12−アルアルキルより成る群から選択することができる。
【００２２】
ヘテロ炭化水素残基は例えばＣ2 〜Ｃ16−ヘテロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ7 −、好ましくはＣ4 〜Ｃ5 −ヘテロシクロアルキル、Ｃ4 〜Ｃ7 −、好ましくはＣ4 〜Ｃ5 −ヘテロシクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ4 〜Ｃ9 −、好ましくはＣ4 〜Ｃ5 −ヘテロアリール、およびＣ5 〜Ｃ12−、好ましくはＣ5 〜Ｃ10−ヘテロアルアルキルより成る群から選択することができる。ただしヘテロ残基は−Ｏ−および−Ｎ−の群から選択される１〜３、好ましくは１または２つのヘテロ原子を含有している。
【００２３】
Ｒ1 またはＲ2 は好ましくは炭素原子数１〜１２、特に好ましくは１〜８、特に好ましくは１〜４の直鎖状のまたは分岐したアルキル基であり得る。例えばメチル、エチル、およびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびエイコシルの各異性体がある。アルキルが直鎖状であるのが好ましく、アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルであるのが有利である。アルキルがメチルであるのが特に有利である。
【００２４】
Ｒ1 またはＲ2 はシクロアルキルとしては４〜７、好ましくは５または６の環員炭素原子を有しているのが有利である。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがある。シクロヘキシルが特に有利である。
【００２５】
Ｒ1 またはＲ2 はシクロアルキル−アルキルとしては４〜７、好ましくは５または６の環員炭素原子および１〜４、好ましくは１または２の脂肪族残基中炭素原子を有しているのが有利である。シクロアルキル−アルキルの例にはシクロプロピルメチルまたは−エチル、シクロブチルメチルまたは−プロピル、シクロペンチルメチルまたは−エチル、シクロヘキシルメチルまたは−エチル、シクロヘプチルメチルおよびシクロオクチルメチルがある。シクロヘキシルメチルまたは−エチルが特に有利である。
【００２６】
Ｒ1 またはＲ2 はアリールとしてはナフチル、特にフェニルがあり得る。Ｒ1 およびＲ2 はアルアルキルとしてはフェニルアルキル、特にアルキル基中炭素原子数１〜４のものが好ましい。例えばベンジルおよびβ−フェニルエチルがある。
【００２７】
Ｒ1 またはＲ2 はヘテロアルキルとして例えばＣ1 〜Ｃ4 −アルキル−Ｘ1 −Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルがあり、その際にＸ1 はＯまたはＮＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである。例にはメトキシエチルおよびエトキシエチルがある。
【００２８】
Ｒ1 またはＲ2 はヘテロシクロアルキルとしては例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルがある。
【００２９】
Ｒ1 またはＲ2 はヘテロシクロアルキル−アルキルとしては例えばピロリジニルメチルまたは−エチル、ピペリジニルメチルまたは−エチル、モルホリニルメチルまたは−エチル、テトラヒドロピラニルメチルまたは−エチルまたはピペラジニルメチルまたは−エチルがある。
【００３０】
Ｒ1 またはＲ2 はヘテロアリールとしては例えばチオフェニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、オクサゾリルまたはイソオクサゾリルがある。
【００３１】
Ｒ1 またはＲ2 はヘテロアルアルキルとしては例えばフラニルメチルまたは−エチル、ピラニルメチルまたは−エチル、ピロリイルメチルまたは−エチル、イミダゾリルメチルまたは−エチル、ピリジニルメチルまたは−エチル、ピリミヂニルメチルまたは−エチル、ピラジニルメチルまたは−エチル、インドリルメチルまたは−エチル、キノリニルメチルまたは−エチルがある。
【００３２】
式III の化合物の有利な群には、Ｒ1 またはＲ2 が互いに無関係にＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ5 −またはＣ6 −シクロアルキル、フェニル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルフェニル、ベンジルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキルベンジルであるものがある。Ｒ1 およびＲ2 が同じ残基であるのが特に有利である。中でもＲ1 およびＲ2 がＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであり、例えばメチルまたはエチルであるのが特に有利である。
【００３３】
式III 中、ｘは０．５〜４の整数または分数、特に０．５〜３の整数または分数、中でも０．５〜２の整数または分数であるのが有利である。
【００３４】
芳香族スルホン酸は３つまで、好ましくは１または２つ、特に好ましくは１つのスルホン酸基を有している。炭化水素芳香族化合物のスルホン酸が有利である。芳香族スルホン酸は非置換でもまたはハロゲン原子、直鎖状のまたは分岐したＣ1 〜Ｃ8 −アルキル、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、直鎖状のまたは分岐したＣ1 〜Ｃ8 −アルコキシ、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、および直鎖状のまたは分岐したＣ1 〜Ｃ8 −ハロゲン化アルキル、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 −ハロゲン化アルキルで置換されていてもよい。置換基の幾つかの例にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロ−またはトリクロロメチル、弗素および塩素原子がある。芳香族残基が一つの置換基を有しているのが有利である。芳香族残基の中でもフェニルおよびナフチルが特に有利である。
【００３５】
芳香族スルホン酸は式IV
Ｒ3 −ＳＯ3 Ｈ （IV）
［式中、Ｒ3 は非置換のフェニル基であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1 〜Ｃ
4 −アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −ハロゲン化アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 −アル
コキシ基で置換されたフェニル基である］
で表されるものが好ましい。Ｒ3 の幾つかの特別な例にはフェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリクロロメチルフェニルおよびトリフルオロメチルフェニルがある。
【００３６】
式III の特に有利な化合物は、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれメチル基であり、ｘが１または２の整数または０．５〜２の分数でありそしてＨＡがフェニル−、トルイル−、フルオロ−、クロロ−またはトリフルオロメチルフェニルスルホン酸を意味するものである。置換された残基はｐ−トルイル−、ｐ−フルオロ−、ｐ−クロロ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニルが有利である。
【００３７】
中でも有利な式III の化合物は、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれメチル基であり、ｘが１または２の整数または０．５〜２の分数でありそしてＨＡがフェニル−またはｐ−トルイルスルホン酸を意味するものである。
【００３８】
本発明で使用されるテトラヒドロ葉酸エステルの付加塩は新規であり、例えばテトラヒドロ葉酸をスルホン酸の存在下にエステル化することによってまたはテトラヒドロ葉酸塩を極性の有機溶剤中でエステル化することによって製造できる。
【００３９】
葉酸から出発して、これを公知の仕方で不均一または均一水素化触媒の存在下に水素で水素化してもよい。水素化は、極性の反応媒体、例えば水性またはアルコール性反応媒体中で反応媒体に可溶性のキラルな水素化触媒の存在下に水素で水素化した場合にはジアステレオ選択的に実施することができる。適する水素化触媒は公知である。Ｈ．ＢｒｕｎｎｅｒおよびＷ．Ｚｅｔｔｌｍｅｉｅｒ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，第II巻：Ｌｉｇａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ，ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ ワインハイム（１９９３）に記載されている様な、Ｒｈ、ＩｒまたはＲｕとジ第三(ditertiary)ジホスフィンとの金属錯塩が特に適している。得られるテトラヒドロ葉酸は次いで公知の様にエステル化することができる。溶剤としてのアルコール中でスルホン酸の存在下で水素化を葉酸のエステル化の反応条件のもとで行った場合には、相応するテトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩が直接的に得られる。
【００４０】
しかしながら葉酸エステルから出発することもでき、これを公知の様に不均一または均一水素化触媒の存在下に水素で水素化する。水素化は、極性反応媒体、例えばアルコール性反応媒体中で、該反応媒体に可溶性のキラルな水素化触媒の存在下で水素で水素化する場合にジアステレロ選択的に実施することができる。得られるテトラヒドロ葉酸エステルは次いでスルホン酸で付加塩に転化することができる。水素化は上述の様にＩｒ、ＲｈまたはＲｕとジ第三ジホスフィンとのアルコール可溶性金属錯塩を水素化触媒としえ用いて実施することができる。水素化を溶剤としてのアルコール中でスルホン酸の存在下に実施する場合には、相応するテトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩が直接的に得られる。水素化のために葉酸エステルとスルホン酸との付加塩を使用した場合にも同様にテトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩が直接的に得られる。
【００４１】
本発明において当モルのまたは濃縮された混合物は、同じ量の（６Ｓ）−および（６Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマーかまたは過剰量の（６Ｓ）−または（６Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマーを含有する混合物を意味する。（αＳ）−立体配置かまたは（αＲ）−立体配置を有しそして（６Ｓ）−および（６Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマーの混合物またはα−炭素原子の所に種々の立体配置を持ちかつ（６Ｓ）−および（６Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマー対の混合物も使用することができる。これらの混合物は（６Ｓ，αＳ）−あるいは（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーを少なくとも５％、好ましくは少なくとも２０％、特に好ましくは少なくとも３０％でそして約７５％までまたはそれ以上の割合で含有する。
【００４２】
適する有機溶剤は、１Ｌの溶剤に好ましくは少なくとも１ｇのテトラヒドロ葉酸エステル付加塩を沸点で溶解することを可能とする極性の有機溶剤である。溶剤の例にはハロゲン化炭化水素（メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化エタン、クロロベンゼン）；エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチル−または−ジエチルエーテル）；カルボン酸エステルおよびラクトン（醋酸メチルエステル、醋酸エチルエステル、プロピオン酸メチルエステル、バレロラクトン）；Ｎ，Ｎ−置換カルボン酸アミドおよびラクタム（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）；ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン）；スルホキシドおよびスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン）；およびアルコール（メタノール、エタノール、ｎ−およびイソプロパノール、ｎ−、イソ−または第三ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、ヒドロキシメチル−またはジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、エチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテル、およびジエチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテルがある。エタノールおよび中でもメタノールが特に有利である。少なくとも２種類の溶剤の混合物も使用することができる。
【００４３】
アルコールまたはアルコールと少なくとも１種類の他の溶剤との混合物を使用するのが有利である。アルコールの割合は好ましくは少なくとも３０容量％、特に好ましくは少なくとも５０容量％、中でも少なくとも７０容量％である。アルコールだけ、例えばメタノール、またはアルコールとアルコール混和性溶剤との混合物、例えばメタノールとエーテルとの混合物を使用するのが特に好ましい。
【００４４】
具体的に本発明の方法は例えば、テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩からの当モルのまたは濃縮されたジアステレオマー混合物を溶剤と混合し、次いでテトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩を溶解するためにこの混合物を加温する。この加温は溶剤の沸点までで行なうことができる。その後に溶液を最高でも溶剤の固化点まで冷却する。その際に（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーまたはそれら両方が自然に析出するかまたは所望のジアステレオマーをシード添加することによってまたは溶液を濃縮することによって析出させ、次いで通例の様に濾過によって分離することができる。
【００４５】
テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩を製造しまたは濃縮するために反応溶液を葉酸エステルの水素化または葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩の水素化に直接的に使用するのが特に有利である。
【００４６】
７０：３０の異性体混合物から出発して、最初の結晶化の際に既に例えば非常に驚くべきことに９９％以上までに達し得る極めて高濃度への濃縮が見られる。結果として、純粋な（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーを製造するためには、僅かな回数だけの、例えば３回までの、驚くべきことにしばしばたった一回の結晶化段階しか必要ない。
【００４７】
結晶体中の（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーの観察される濃縮度は、主として（６Ｒ，αＳ）−または（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーを含有する母液から（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーを単離するためにさえも本発明の方法を使用することができる程に高くそしてこれらの異性体の結晶性がそれ程に優れている。本発明の方法は工業的規模での分離法にも卓越的に適している。
【００４８】
分離後に得られる、（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩を次いで公知の方法で例えばＮａＯＨまたはＫＯＨの様な塩基を用いて水素化することができる。従って相応する（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸が得られる。これらのテトラヒドロ葉酸は例えばヨーロッパ特許出願公開（Ａ）第０，６８２，０２６号明細書に記載されている様に，安定な状態で遊離酸として結晶化によって単離できる。酸、例えばスルホン酸の添加によってテトラヒドロ葉酸の塩が結晶化しそして所望の場合には更に濃縮してもよい（ヨーロッパ特許第０４９５，２０４号明細書）。
【００４９】
以下の実施例は、一般的にまたは特別に説明する反応成分および／または本発明の反応条件を以下の実施例に記載するものに交換することによって実施することができる。同様に以下の特別な実施態様は全くの例示であり、本発明の開示する内容をいかようにも制限するものではない。
【００５０】
本願明細書で引用されている全ての特許出願、特許および公開明細書の全部の開示内容はここに全部記載されたものとする。
【００５１】
上記説明に基づいてこの分野の当業者は本発明の重要な構成要件を容易に誘導し、そして本発明の基礎をなす思想および範囲から逸脱することなく変更および補充しそしてそれによって本発明を種々の要求および条件に適合させることが可能である。
【００５２】
以下の略語を使用する：
【００５３】
【化５】
ＣＯＤはシクロオクタジエンである。
【００５４】
光学的収率または（６Ｓ，αＳ）−と（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマーあるいは（６Ｓ，αＲ）−と（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーとの比は，以下の様に高圧液体クロマトグラフィーを用いて結晶体においてまたは母液において直接的に測定する：
０．５ｍｇの結晶または１５ｍｇの母液を、６．８ｇのβ−シクロデキストリンおよび２７０ｍＬの３７％濃度ホルムアルデヒドから１０００ｍＬの水中で製造される１ｍＬの溶剤に溶解する。分離はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社の５ｍｍ、２４０×４ｍｍのカラムＮｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−８および以下の様に製造された移動溶媒によって行なった：６．８ｇのβ−シクロデキストリンを８．５ｍＬのトリエチルアミン、８５０ｍＬの水および１５０ｍＬのアセトニトリルよりなる混合物に溶解する。この溶液のｐＨ値を醋酸の添加によって７．５のｐＨに調整し、更に２７０ｍＬの３７％濃度ホルムアルデヒドを添加する。ジアステレオマーの検出は３００ｎｍの波長で行なった。
【００５５】
溶液および懸濁液の製造および濃縮並びに運搬は保護ガス、例えば窒素ガスまたは希ガスの使用下に酸素の排除下に行なった。
【００５６】
【実施例】
Ａ テトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩の溶液の製造
実施例Ａ１：
ａ （αＳ）葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの製造
８００ｇの（αＳ）−葉酸二水和物（１．６８ｍｍｏｌ）を、５３０ｇのベンゼンスルホン酸（３．３５ｍｍｏｌ）および２０Ｌの水不含メタノールよりなる溶液に４０℃で窒素ガス雰囲気で最初に導入する。この混合物を３０分間還流下に加熱し、冷却しそして５Ｌの容量に濃縮する。析出する生成物を吸引濾過によって濾別し、１Ｌのメタノールで洗浄しそして乾燥室で４０℃、２０ｍｂａｒで乾燥する。９６６ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（１．４５ｍｍｏｌ、理論収量の８６％）が得られる。この生成物は２６．２％のベンゼンスルホン酸、１．６７％の水および２．２６％のメタノールを含有している。
【００５７】
この物質は１５０℃以上で分解する。
【００５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．４６（２Ｈ，ｂｓ）、８．３２（１Ｈ，ｄ）、７．６４−７．６８（ｍ）、７．３５−７．４０（ｍ）、６．６６（２Ｈ，ｄ）、０．８（２Ｈ，ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ、ｓ），２．４２（２Ｈ，ｍ）、１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ）。
【００５９】
ｂ （αＳ）葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを水素化すること
によるテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの（６
Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマー混合物の溶液の製造
６．７２ｍｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１０μｍｏｌ）および１５．５７ｍｇ（２５μｍｏｌ）のＲ−ＢＩＮＡＰを秤量し、脱気しそしてジクロロメタンに溶解する。ジクロロメタンを高減圧下に凝縮除去しそして残りを５ｍＬのメタノールにとる。実施例Ａ１ａに従う１．２５ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに懸濁させそして触媒に添加する。この懸濁液を窒素ガス向流中で１００ｍＬのオートクレーブに添加しそして、水素の吸収がもはやなくなるまでの間水素化する。ＣＯＤはシクロオクタジエンである。テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。ジアステレオマー（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ、αＳ）の比は７４：２６である。
【００６０】
ｃ （αＳ）葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを水素化すること
による（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマー過剰のテトラヒドロ葉酸ジメチ
ルエステル−ベンゼンスルホナートの（６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）−
ジアステレオマー混合物の溶液の製造
６．７２ｍｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１０μｍｏｌ）および１３．８４ｍｇ（２５μｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−ＢＰＰＭを秤量し、脱気しそしてジクロロメタンに溶解する。ジクロロメタンを高減圧下に凝縮除去しそして残りを５ｍＬのメタノールにとる。実施例Ａ１ａに従う１．２５ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに懸濁させそしてこれに触媒を添加する。この懸濁液を窒素ガス向流中で１００ｍＬのオートクレーブに添加しそして１７時間の間水素化する。テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。ジアステレオマー（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ、αＳ）の比は３４：６６である。
【００６１】
実施例Ａ２：
テトラヒドロ葉酸をエステル化することによってテトラヒドロ葉酸ジメチル
エステル−ベンゼンスルホナートの等モルの（６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ
）−ジアステレオマー混合物の溶液の製造
（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸の等モル混合物２０ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）を９００ｍＬのメタノール中で１０．６５ｇのベンゼンスルホン酸（６７．３５ｍｍｏｌ）と混合しそして還流下に７時間加熱する。（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの溶液が生じる。
【００６２】
実施例Ａ３：
（６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマー比７０：３０のテトラ
ヒドロ葉酸をエステル化することによってテトラヒドロ葉酸ジメチルエステ
ル−ベンゼンスルホナートの（６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）７０：３０の
ジアステレオマー混合物の溶液の製造
（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝７０：３０のジアステレオマー比を持つ５．３１ｇのテトラヒドロ葉酸（１１．９２ｍｍｏｌ）（ヨーロッパ特許Ｂ１第０，４９５，２０４号明細書に従って製造した）を２３０ｍＬのメタノール中で２．８３ｇのベンゼンスルホン酸（１７．８８ｍｍｏｌ）と一緒に還流下に７時間加熱する。（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝７０：３０のジアステレオマー比を有するテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの溶液が得られる。
【００６３】
実施例Ａ４：
（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステ
ル−トルエンスルホナートのジアステレオマーの等モル溶液の製造
（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸の１０ｇの当モル混合物（２２．４５ｍｍｏｌ）を４５０ｍＬのメタノール中で６．４１ｇのトルエンスルホン酸１水和物（３３．６７ｍｍｏｌ）と混合しそして還流下に７時間加熱する。（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝１：１のジアステレオマー比を持つテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートの溶液が得られる。
【００６４】
実施例Ａ５：
（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステ
ル−ナフタリン−１−スルホナートのジアステレオマーの等モル溶液の製造
（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸の３ｇの当モル混合物（６．７３ｍｍｏｌ）を１３０ｍＬのメタノール中で２．３３ｇのナフタリン−１−スルホン酸ナトリウム塩（１０．１ｍｍｏｌ）および４．７ｍＬの２Ｍ濃度ＨＣｌと混合しそして還流下に７時間加熱する。（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝１：１のジアステレオマー比を持つテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ナフタリン−１−スルホナートの溶液が得られる。
【００６５】
Ｂ 単離法および濃縮法
実施例Ｂ１：
（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナー
トの単離および濃縮
ａ： 実施例Ａ１ｂに従って得られる７４％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマーのジアステレオマー割合を有するテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの溶液を酸素排除下に１／６の容量に濃縮する。こうして得られる懸濁液を窒素ガス雰囲気で４℃で２時間保存し、沈殿する生成物を吸引濾過し、僅かの冷たいメタノールで洗浄しそして４０℃、２０ｍｂａｒで乾燥する。０．５５ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（０．８７ｍｍｏｌ、理論収率の４４％）が得られる。テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートのジアステレオマー（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）の比は９９：１である。［α］589 ＝−６９．８°（ｃ＝１、ジメリルスルホキシド中）。
【００６６】
この物質は１５０℃以上で分解する。
【００６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６１（１Ｈ，ｂｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ）、７．６−７．７４（ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３０−７．３７（ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，２Ｈ，ｂｓ）、４．４２（２Ｈ，ｍ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．１３（２Ｈ，ｍ）。
【００６８】
ｂ： 実施例Ａ１ｃに従う溶液からの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメ
チルエステル−ベンゼンスルホナートの単離および濃縮
３４％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する実施例Ａ１ｃに従って得られるテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの溶液を酸素の排除下に窒素ガス雰囲気で２時間４℃で貯蔵する。その後に沈殿した生成物を吸引濾過し、僅かの冷たいメタノールで洗浄し、次いで４０℃、２０ｍｂａｒで吸引濾過する。９６．６％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する０．２ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。
【００６９】
ｃ： 実施例Ａ２に従う溶液からの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチ
ルエステル−ベンゼンスルホナートの単離および濃縮
実施例Ａ２からの透明な溶液を室温に冷しそして夜通し攪拌する。析出する固体を吸引濾過し、メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄しそして３０℃、１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する９．６２ｇの無色の結晶質テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（１５．４２ｍｍｏｌ）が得られる。（母液Ｂ１ｃから実施例Ｂ５におけるのと同様に（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを製造することができる。）
９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する得られた４ｇ（６．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを２２０ｍＬの沸騰するメタノールに溶解する。室温に冷し、夜通し放置しそして沈殿する固体を吸引濾過する。メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄し、３５℃で１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．５％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する無色の３．０８ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）の結晶質テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。
【００７０】
ｄ： 実施例Ａ３に従う溶液からの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチ
ルエステル−ベンゼンスルホナートの単離および濃縮
実施例Ａ３に従って得られる溶液を室温に冷しそしてこの溶液にジアステレオマーの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを６０℃でシード添加する。夜通し放置した後に、析出する固体を吸引濾過し、メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄しそして３５℃、１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．９％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する３．４６ｇ（５．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。
【００７１】
実施例Ｂ２：
（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナー
トの単離および濃縮
実施例Ａ４で得られたテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートの等モル混合物を室温に冷しそして夜通し攪拌する。析出する固体を吸引濾過し、メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄しそして３０℃、１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する５．５３ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）の無色の結晶質テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートが得られる。
【００７２】
こうして得られた９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する５．２ｇ（８．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートを１８２ｍＬの沸騰メタノールに溶解する。室温に冷し、室温で３時間攪拌しそして沈殿する固体を吸引濾過する。メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄し、３５℃で１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．８％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する無色の４．４３ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）の結晶質テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートが得られる。
【００７３】
実施例Ｂ３：
（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ナフタリン−１−
スルホナートの単離および濃縮
実施例Ａ５の所で得られた溶液を室温に冷しそして夜通し攪拌する。析出する固体を吸引濾過し、そして３０℃、１０ｍｂａｒで乾燥する。６２．７％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する０．３４ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ナフタリン−１−スルホナートが得られる。
【００７４】
実施例Ｂ４：
テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを加水分解す
ることによって（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナー
トの製造
実施例Ｂ１ａに従って得られる０．５５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートおよび０．３２ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを酸素の排除下に４ｍＬの水に溶解する。８５℃に加熱し、３０分後にｐＨ値を３７％濃度塩酸でｐＨ＝７．５に調整する。７５℃で０．２ｇのベンゼンスルホン酸を０．６ｍＬの水に添加し、次いでｐＨ値を３７％濃度塩酸でｐＨ＝０．８に調整する。この溶液を室温に冷し、更に３時間攪拌する。生成物を吸引濾過し、そして乾燥室で３０℃、２０ｍｂａｒで４日に渡って乾燥する。８．４ｇのテトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナート（１３．９２ｍｍｏｌ、理論値の８８％）が得られる。
【００７５】
テトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナートのジアステレオマー比（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）は９９：１である。
【００７６】
このテトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナートの性質はヨーロッパ特許（Ｂ１）第０，４９５，２０４号明細書に記載された生成物のそれと一致する。
【００７７】
実施例Ｂ５
濃縮された（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの単離
実施例Ｂ１ｃからの母液を１／４の容量に濃縮する。０℃に冷却し、ジアステレオマー純粋の（６Ｓ，αＳ）テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートをシード添加しそして（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝９７：３のジアステレオマー比を有する１．５ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを吸引濾過により濾別する。母液を乾燥するまで濃縮する。油状残留物を２００ｍＬのジエチルエーテルと混合しそして０℃で２時間攪拌する。沈殿する固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして３０℃で２０ｍｂａｒで乾燥する。８０：２０の（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマー比を有する１４．８ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。
【産業上の利用分野】
本発明は、テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩のジアテレオマーの等モルのまたは濃縮された混合物を有機溶剤中で製造するかまたは溶解し、次いでそれを少なくとも１度結晶化処理し、次にその結晶を場合によっては（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸に加水分解し、これらを遊離の酸として結晶化するかまたは塩の状態で単離することによって、（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステル塩および−テトラヒドロ葉酸を製造および濃縮する方法に関する。（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステルの付加塩を相応するスルホン酸と一緒に母液から分離しそして相応するテトラヒドロ葉酸またはそれの塩を加水分解によって得ることができる。
【０００２】
葉酸は式Ｉ
【０００３】
【化２】
で表され、この場合グルタミン酸残基の不斉α−Ｃ原子がＳ−立体配置（αＳ）で存在するかまたはＲ−立体配置（αＲ）で存在し得る。葉酸のエナンチオマーは以下では（αＳ）−葉酸および（αＲ）−葉酸と称する。葉酸エステルおよびそれの誘導体についても同様なことが言える。これらは（αＳ）−葉酸エステルおよび（αＲ）−葉酸エステルと呼ぶ。天然に産する葉酸は（αＳ）−葉酸に相当する。
【０００５】
テトラヒドロ葉酸は式II
【０００６】
【化３】
で表され、この場合グルタミン酸残基の不斉α−炭素原子がＳ−立体配置（αＳ）で存在するかまたはＲ−立体配置（αＲ）で存在しそしてテトラヒドロプテリン残基中の不斉α−炭素原子６がＳ−立体配置（６Ｓ）で存在するかまたはＲ−立体配置（６Ｒ）で存在し得る。テトラヒドロ葉酸のジアステレオマーは以下では（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸と呼ぶ。テトラヒドロ葉酸エステルおよびそれの誘導体についても同様なことが言える。これらは（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステルと称する。天然に産するテトラヒドロ葉酸は（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸に相当する。
【０００８】
以下において葉酸、葉酸エステルおよび葉酸エステル塩という言葉は他に表示が無い限り、常に２種のエナンチオマー（αＳ）および（αＲ）を包含しそしてテトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸エステルおよびテトラヒドロ葉酸エステル塩は可能なあらゆるジアステレオマーを包含する。
【０００９】
テトラヒドロ葉酸は５−ホルミル−または５−メチル誘導体およびそれの生理学上親和性のある塩の状態で広く治療に使用されてきた。還元された葉酸塩および葉酸エステルの天然に産するジアステレオマー、例えば（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸の生物活性が一番強いことは久しい以前から公知である。それ故に最も活性のある状態でのみ含まれているかまたはこれが少なくとも高濃度で含まれる治療用製剤を提供することが合目的的である。
【００１０】
テトラヒドロ葉酸は工業的には一般に（αＳ）−葉酸のプテリン骨格の二つのイミン基を不均質水素化することによって製造され、その際に（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ、αＳ）−テトラヒドロ葉酸の当モル混合物が一般に得られる。当モル混合物は製薬製剤に使用することができる。しかしながら以前にはテトラヒドロ葉酸の所望の（６Ｓ、αＳ）−ジアステレオマーは分別結晶によって濃縮するかまたは純粋な状態で製造することが可能である。これのためには種々の方法が公知である。例えばヨーロッパ特許第０，４９５，２０４号明細書参照。
【００１１】
ヨーロッパ特許第０，４９５，２０４号明細書に記載の方法では、水に溶解されそして次いで結晶化される、テトラヒドロ葉酸スルホナートの（６Ｓ、αＳ）−および（６Ｒ、αＳ）−ジアステレオマーの当モル混合物が使用される。この方法は所望の（６Ｓ、αＳ）−ジアステレオマーを濃縮させ、その際に既に最初の結晶化段階で非常に高い濃度（約９５％まで）が達成されそして更に分別結晶化することによって純粋な（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸を得ることができる。この方法は中でも経済的観点から見て、塩形成に使用されるスルホン酸が水性母液から多大な努力を尽くして初めて分離できるので納得させ得るものではなく、それ故に大きな容量のスルホン酸含有母液を廃棄しなければならず、このことは経済的に不利である。
【００１２】
ヨーロッパ特許第０，６８２，０２６号明細書には安定な結晶質（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ、αＳ）−テトラヒドロ葉酸を水性媒体から一定のｐＨ値で結晶化処理することによって製造することが開示されている。しかしながら分別結晶の場合の濃縮は、所望のジアステレオマーを９９．５％以上に濃縮するために沢山の段階が必要とされる程、低効率である。従って沢山の物質を損失しそして化学的分解生成物を生じる危険を伴う。この方法を合成異性体の濃縮に使用することは特に困難である。
【００１３】
【発明の構成】
本発明者は驚くべきことに、（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ、αＳ）−ジアステレオマーの付加塩だけが有機溶剤から析出するので、テトラヒドロ葉酸エステルの芳香族スルホナート（付加塩）がテトラヒドロ葉酸の光学的に純粋なジアステレオマーを製造するのに卓越的に適していることを発見した。７０：３０の異性体混合物から出発して、既に最初の結晶化の際に（６Ｓ，αＳ）−あるいは（６Ｓ、αＲ）−ジアステレオマーまたはそれらの混合物の９９％以上であり得る著しく高濃度の濃縮物が結晶体で得られそして（６Ｒ，αＳ）−あるいは（６Ｒ、αＲ）−ジアステレオマーまたはそれらの混合物の９９％以上であり得る著しく高濃度の濃縮物が母液中に得られる。次いで更に結晶化処理すると殆ど光学的に純粋なジアステレオマーを得ることができる。
【００１４】
本発明の対象は、（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステル塩および−テトラヒドロ葉酸を製造および濃縮する方法において、テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩のジアテレオマーを等モルのまたは濃縮された混合物を有機溶剤中で製造するかまたは溶解し、次いで少なくとも１度結晶化処理し、次にその結晶を場合によっては（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸に加水分解し、これらを遊離の酸として結晶化するかまたは塩の状態で単離することを特徴とする、上記方法に関する。
【００１５】
少なくとも一度の結晶化処理は本発明においては所望の純度まで分別結晶することを意味する。この場合、結晶化段階の数は出発物質中の所望のジアステレオマーの含有量に依存している。
【００１６】
テトラヒドロ葉酸エステルの付加塩は式III
【００１７】
【化４】
［式中、Ｒ1 またはＲ2 が水素原子であり、そしてＲ1 またはＲ2 の一つまたは
Ｒ1 およびＲ2 の両方が互いに無関係に一価の炭化水素基、または−Ｏ−、−
Ｓ−および−Ｎ−の群から選択されるヘテロ原子を持つ、Ｃ−原子を介して結
合するヘテロ炭化水素残基であり、
ＨＡは芳香族スルホン酸であり、
そしてｘは１〜６の整数であるかまたは０〜６の分数を意味する。］
で表すことができそして（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーを含む。
【００１９】
Ｒ1 またはＲ2 は互いに無関係に選択することができ、特に互いに同じであるのが有利である。Ｒ1 またはＲ2 が炭化水素残基であるのが有利である。炭化水素残基としてのＲ1 またはＲ2 は炭素原子数１〜２０、好ましくは１〜１２、特に好ましくは１〜８の、中でも炭素原子数１〜４の脂肪族残基、環中炭素原子数３〜８個および脂肪族残基中炭素原子数１〜６の脂環式または脂環−脂肪族残基、炭素原子数６〜１４の、好ましくは６〜１０の芳香族炭化水素残基、または炭素原子数７〜１５、好ましくは７〜１０の芳香族脂肪族残基が適する。
【００２０】
ヘテロ炭化水素残基は炭素原子数２〜１６、好ましくは２〜１０、特に好ましくは２〜６のヘテロアルキル基、環員数３〜８、好ましくは５または６個のヘテロ脂環式残基、環員数３〜８、好ましくは５または６でそして脂肪族残基中炭素原子数１〜６、好ましくは１〜４のヘテロ脂環式−脂肪族残基、炭素原子数４〜１３、好ましくは４〜９でそして少なくとも１つのヘテロ原子を持つヘテロ芳香族残基、炭素原子数４〜１３、好ましくは４〜９でそして少なくとも１つのヘテロ原子および脂肪族残基中炭素原子数１〜６、好ましくは１〜４のヘテロ芳香族−脂肪族残基が適している。ただしヘテロ残基は−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−の群、好ましくは−Ｏ−および−Ｎ−の群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有している。
【００２１】
炭化水素残基は例えば直鎖状のまたは分岐したＣ1 〜Ｃ20−アルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −、好ましくはＣ4 〜Ｃ7 −シクロアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルおよび好ましくはＣ4 〜Ｃ7 −シクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ6 〜Ｃ10−アリールまたはＣ7 〜Ｃ12−アルアルキルより成る群から選択することができる。
【００２２】
ヘテロ炭化水素残基は例えばＣ2 〜Ｃ16−ヘテロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ7 −、好ましくはＣ4 〜Ｃ5 −ヘテロシクロアルキル、Ｃ4 〜Ｃ7 −、好ましくはＣ4 〜Ｃ5 −ヘテロシクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ4 〜Ｃ9 −、好ましくはＣ4 〜Ｃ5 −ヘテロアリール、およびＣ5 〜Ｃ12−、好ましくはＣ5 〜Ｃ10−ヘテロアルアルキルより成る群から選択することができる。ただしヘテロ残基は−Ｏ−および−Ｎ−の群から選択される１〜３、好ましくは１または２つのヘテロ原子を含有している。
【００２３】
Ｒ1 またはＲ2 は好ましくは炭素原子数１〜１２、特に好ましくは１〜８、特に好ましくは１〜４の直鎖状のまたは分岐したアルキル基であり得る。例えばメチル、エチル、およびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびエイコシルの各異性体がある。アルキルが直鎖状であるのが好ましく、アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルであるのが有利である。アルキルがメチルであるのが特に有利である。
【００２４】
Ｒ1 またはＲ2 はシクロアルキルとしては４〜７、好ましくは５または６の環員炭素原子を有しているのが有利である。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがある。シクロヘキシルが特に有利である。
【００２５】
Ｒ1 またはＲ2 はシクロアルキル−アルキルとしては４〜７、好ましくは５または６の環員炭素原子および１〜４、好ましくは１または２の脂肪族残基中炭素原子を有しているのが有利である。シクロアルキル−アルキルの例にはシクロプロピルメチルまたは−エチル、シクロブチルメチルまたは−プロピル、シクロペンチルメチルまたは−エチル、シクロヘキシルメチルまたは−エチル、シクロヘプチルメチルおよびシクロオクチルメチルがある。シクロヘキシルメチルまたは−エチルが特に有利である。
【００２６】
Ｒ1 またはＲ2 はアリールとしてはナフチル、特にフェニルがあり得る。Ｒ1 およびＲ2 はアルアルキルとしてはフェニルアルキル、特にアルキル基中炭素原子数１〜４のものが好ましい。例えばベンジルおよびβ−フェニルエチルがある。
【００２７】
Ｒ1 またはＲ2 はヘテロアルキルとして例えばＣ1 〜Ｃ4 −アルキル−Ｘ1 −Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルがあり、その際にＸ1 はＯまたはＮＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである。例にはメトキシエチルおよびエトキシエチルがある。
【００２８】
Ｒ1 またはＲ2 はヘテロシクロアルキルとしては例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルがある。
【００２９】
Ｒ1 またはＲ2 はヘテロシクロアルキル−アルキルとしては例えばピロリジニルメチルまたは−エチル、ピペリジニルメチルまたは−エチル、モルホリニルメチルまたは−エチル、テトラヒドロピラニルメチルまたは−エチルまたはピペラジニルメチルまたは−エチルがある。
【００３０】
Ｒ1 またはＲ2 はヘテロアリールとしては例えばチオフェニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、オクサゾリルまたはイソオクサゾリルがある。
【００３１】
Ｒ1 またはＲ2 はヘテロアルアルキルとしては例えばフラニルメチルまたは−エチル、ピラニルメチルまたは−エチル、ピロリイルメチルまたは−エチル、イミダゾリルメチルまたは−エチル、ピリジニルメチルまたは−エチル、ピリミヂニルメチルまたは−エチル、ピラジニルメチルまたは−エチル、インドリルメチルまたは−エチル、キノリニルメチルまたは−エチルがある。
【００３２】
式III の化合物の有利な群には、Ｒ1 またはＲ2 が互いに無関係にＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ5 −またはＣ6 −シクロアルキル、フェニル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルフェニル、ベンジルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキルベンジルであるものがある。Ｒ1 およびＲ2 が同じ残基であるのが特に有利である。中でもＲ1 およびＲ2 がＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであり、例えばメチルまたはエチルであるのが特に有利である。
【００３３】
式III 中、ｘは０．５〜４の整数または分数、特に０．５〜３の整数または分数、中でも０．５〜２の整数または分数であるのが有利である。
【００３４】
芳香族スルホン酸は３つまで、好ましくは１または２つ、特に好ましくは１つのスルホン酸基を有している。炭化水素芳香族化合物のスルホン酸が有利である。芳香族スルホン酸は非置換でもまたはハロゲン原子、直鎖状のまたは分岐したＣ1 〜Ｃ8 −アルキル、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、直鎖状のまたは分岐したＣ1 〜Ｃ8 −アルコキシ、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、および直鎖状のまたは分岐したＣ1 〜Ｃ8 −ハロゲン化アルキル、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 −ハロゲン化アルキルで置換されていてもよい。置換基の幾つかの例にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロ−またはトリクロロメチル、弗素および塩素原子がある。芳香族残基が一つの置換基を有しているのが有利である。芳香族残基の中でもフェニルおよびナフチルが特に有利である。
【００３５】
芳香族スルホン酸は式IV
Ｒ3 −ＳＯ3 Ｈ （IV）
［式中、Ｒ3 は非置換のフェニル基であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1 〜Ｃ
4 −アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −ハロゲン化アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 −アル
コキシ基で置換されたフェニル基である］
で表されるものが好ましい。Ｒ3 の幾つかの特別な例にはフェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリクロロメチルフェニルおよびトリフルオロメチルフェニルがある。
【００３６】
式III の特に有利な化合物は、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれメチル基であり、ｘが１または２の整数または０．５〜２の分数でありそしてＨＡがフェニル−、トルイル−、フルオロ−、クロロ−またはトリフルオロメチルフェニルスルホン酸を意味するものである。置換された残基はｐ−トルイル−、ｐ−フルオロ−、ｐ−クロロ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニルが有利である。
【００３７】
中でも有利な式III の化合物は、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれメチル基であり、ｘが１または２の整数または０．５〜２の分数でありそしてＨＡがフェニル−またはｐ−トルイルスルホン酸を意味するものである。
【００３８】
本発明で使用されるテトラヒドロ葉酸エステルの付加塩は新規であり、例えばテトラヒドロ葉酸をスルホン酸の存在下にエステル化することによってまたはテトラヒドロ葉酸塩を極性の有機溶剤中でエステル化することによって製造できる。
【００３９】
葉酸から出発して、これを公知の仕方で不均一または均一水素化触媒の存在下に水素で水素化してもよい。水素化は、極性の反応媒体、例えば水性またはアルコール性反応媒体中で反応媒体に可溶性のキラルな水素化触媒の存在下に水素で水素化した場合にはジアステレオ選択的に実施することができる。適する水素化触媒は公知である。Ｈ．ＢｒｕｎｎｅｒおよびＷ．Ｚｅｔｔｌｍｅｉｅｒ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，第II巻：Ｌｉｇａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ，ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ ワインハイム（１９９３）に記載されている様な、Ｒｈ、ＩｒまたはＲｕとジ第三(ditertiary)ジホスフィンとの金属錯塩が特に適している。得られるテトラヒドロ葉酸は次いで公知の様にエステル化することができる。溶剤としてのアルコール中でスルホン酸の存在下で水素化を葉酸のエステル化の反応条件のもとで行った場合には、相応するテトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩が直接的に得られる。
【００４０】
しかしながら葉酸エステルから出発することもでき、これを公知の様に不均一または均一水素化触媒の存在下に水素で水素化する。水素化は、極性反応媒体、例えばアルコール性反応媒体中で、該反応媒体に可溶性のキラルな水素化触媒の存在下で水素で水素化する場合にジアステレロ選択的に実施することができる。得られるテトラヒドロ葉酸エステルは次いでスルホン酸で付加塩に転化することができる。水素化は上述の様にＩｒ、ＲｈまたはＲｕとジ第三ジホスフィンとのアルコール可溶性金属錯塩を水素化触媒としえ用いて実施することができる。水素化を溶剤としてのアルコール中でスルホン酸の存在下に実施する場合には、相応するテトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩が直接的に得られる。水素化のために葉酸エステルとスルホン酸との付加塩を使用した場合にも同様にテトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩が直接的に得られる。
【００４１】
本発明において当モルのまたは濃縮された混合物は、同じ量の（６Ｓ）−および（６Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマーかまたは過剰量の（６Ｓ）−または（６Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマーを含有する混合物を意味する。（αＳ）−立体配置かまたは（αＲ）−立体配置を有しそして（６Ｓ）−および（６Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマーの混合物またはα−炭素原子の所に種々の立体配置を持ちかつ（６Ｓ）−および（６Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマー対の混合物も使用することができる。これらの混合物は（６Ｓ，αＳ）−あるいは（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーを少なくとも５％、好ましくは少なくとも２０％、特に好ましくは少なくとも３０％でそして約７５％までまたはそれ以上の割合で含有する。
【００４２】
適する有機溶剤は、１Ｌの溶剤に好ましくは少なくとも１ｇのテトラヒドロ葉酸エステル付加塩を沸点で溶解することを可能とする極性の有機溶剤である。溶剤の例にはハロゲン化炭化水素（メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化エタン、クロロベンゼン）；エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチル−または−ジエチルエーテル）；カルボン酸エステルおよびラクトン（醋酸メチルエステル、醋酸エチルエステル、プロピオン酸メチルエステル、バレロラクトン）；Ｎ，Ｎ−置換カルボン酸アミドおよびラクタム（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）；ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン）；スルホキシドおよびスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン）；およびアルコール（メタノール、エタノール、ｎ−およびイソプロパノール、ｎ−、イソ−または第三ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、ヒドロキシメチル−またはジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、エチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテル、およびジエチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテルがある。エタノールおよび中でもメタノールが特に有利である。少なくとも２種類の溶剤の混合物も使用することができる。
【００４３】
アルコールまたはアルコールと少なくとも１種類の他の溶剤との混合物を使用するのが有利である。アルコールの割合は好ましくは少なくとも３０容量％、特に好ましくは少なくとも５０容量％、中でも少なくとも７０容量％である。アルコールだけ、例えばメタノール、またはアルコールとアルコール混和性溶剤との混合物、例えばメタノールとエーテルとの混合物を使用するのが特に好ましい。
【００４４】
具体的に本発明の方法は例えば、テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩からの当モルのまたは濃縮されたジアステレオマー混合物を溶剤と混合し、次いでテトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩を溶解するためにこの混合物を加温する。この加温は溶剤の沸点までで行なうことができる。その後に溶液を最高でも溶剤の固化点まで冷却する。その際に（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーまたはそれら両方が自然に析出するかまたは所望のジアステレオマーをシード添加することによってまたは溶液を濃縮することによって析出させ、次いで通例の様に濾過によって分離することができる。
【００４５】
テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩を製造しまたは濃縮するために反応溶液を葉酸エステルの水素化または葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩の水素化に直接的に使用するのが特に有利である。
【００４６】
７０：３０の異性体混合物から出発して、最初の結晶化の際に既に例えば非常に驚くべきことに９９％以上までに達し得る極めて高濃度への濃縮が見られる。結果として、純粋な（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーを製造するためには、僅かな回数だけの、例えば３回までの、驚くべきことにしばしばたった一回の結晶化段階しか必要ない。
【００４７】
結晶体中の（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーの観察される濃縮度は、主として（６Ｒ，αＳ）−または（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーを含有する母液から（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーを単離するためにさえも本発明の方法を使用することができる程に高くそしてこれらの異性体の結晶性がそれ程に優れている。本発明の方法は工業的規模での分離法にも卓越的に適している。
【００４８】
分離後に得られる、（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩を次いで公知の方法で例えばＮａＯＨまたはＫＯＨの様な塩基を用いて水素化することができる。従って相応する（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸が得られる。これらのテトラヒドロ葉酸は例えばヨーロッパ特許出願公開（Ａ）第０，６８２，０２６号明細書に記載されている様に，安定な状態で遊離酸として結晶化によって単離できる。酸、例えばスルホン酸の添加によってテトラヒドロ葉酸の塩が結晶化しそして所望の場合には更に濃縮してもよい（ヨーロッパ特許第０４９５，２０４号明細書）。
【００４９】
以下の実施例は、一般的にまたは特別に説明する反応成分および／または本発明の反応条件を以下の実施例に記載するものに交換することによって実施することができる。同様に以下の特別な実施態様は全くの例示であり、本発明の開示する内容をいかようにも制限するものではない。
【００５０】
本願明細書で引用されている全ての特許出願、特許および公開明細書の全部の開示内容はここに全部記載されたものとする。
【００５１】
上記説明に基づいてこの分野の当業者は本発明の重要な構成要件を容易に誘導し、そして本発明の基礎をなす思想および範囲から逸脱することなく変更および補充しそしてそれによって本発明を種々の要求および条件に適合させることが可能である。
【００５２】
以下の略語を使用する：
【００５３】
【化５】
【００５４】
光学的収率または（６Ｓ，αＳ）−と（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマーあるいは（６Ｓ，αＲ）−と（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーとの比は，以下の様に高圧液体クロマトグラフィーを用いて結晶体においてまたは母液において直接的に測定する：
０．５ｍｇの結晶または１５ｍｇの母液を、６．８ｇのβ−シクロデキストリンおよび２７０ｍＬの３７％濃度ホルムアルデヒドから１０００ｍＬの水中で製造される１ｍＬの溶剤に溶解する。分離はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社の５ｍｍ、２４０×４ｍｍのカラムＮｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−８および以下の様に製造された移動溶媒によって行なった：６．８ｇのβ−シクロデキストリンを８．５ｍＬのトリエチルアミン、８５０ｍＬの水および１５０ｍＬのアセトニトリルよりなる混合物に溶解する。この溶液のｐＨ値を醋酸の添加によって７．５のｐＨに調整し、更に２７０ｍＬの３７％濃度ホルムアルデヒドを添加する。ジアステレオマーの検出は３００ｎｍの波長で行なった。
【００５５】
溶液および懸濁液の製造および濃縮並びに運搬は保護ガス、例えば窒素ガスまたは希ガスの使用下に酸素の排除下に行なった。
【００５６】
【実施例】
Ａ テトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩の溶液の製造
実施例Ａ１：
ａ （αＳ）葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの製造
８００ｇの（αＳ）−葉酸二水和物（１．６８ｍｍｏｌ）を、５３０ｇのベンゼンスルホン酸（３．３５ｍｍｏｌ）および２０Ｌの水不含メタノールよりなる溶液に４０℃で窒素ガス雰囲気で最初に導入する。この混合物を３０分間還流下に加熱し、冷却しそして５Ｌの容量に濃縮する。析出する生成物を吸引濾過によって濾別し、１Ｌのメタノールで洗浄しそして乾燥室で４０℃、２０ｍｂａｒで乾燥する。９６６ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（１．４５ｍｍｏｌ、理論収量の８６％）が得られる。この生成物は２６．２％のベンゼンスルホン酸、１．６７％の水および２．２６％のメタノールを含有している。
【００５７】
この物質は１５０℃以上で分解する。
【００５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．４６（２Ｈ，ｂｓ）、８．３２（１Ｈ，ｄ）、７．６４−７．６８（ｍ）、７．３５−７．４０（ｍ）、６．６６（２Ｈ，ｄ）、０．８（２Ｈ，ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ、ｓ），２．４２（２Ｈ，ｍ）、１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ）。
【００５９】
ｂ （αＳ）葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを水素化すること
によるテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの（６
Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマー混合物の溶液の製造
６．７２ｍｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１０μｍｏｌ）および１５．５７ｍｇ（２５μｍｏｌ）のＲ−ＢＩＮＡＰを秤量し、脱気しそしてジクロロメタンに溶解する。ジクロロメタンを高減圧下に凝縮除去しそして残りを５ｍＬのメタノールにとる。実施例Ａ１ａに従う１．２５ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに懸濁させそして触媒に添加する。この懸濁液を窒素ガス向流中で１００ｍＬのオートクレーブに添加しそして、水素の吸収がもはやなくなるまでの間水素化する。ＣＯＤはシクロオクタジエンである。テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。ジアステレオマー（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ、αＳ）の比は７４：２６である。
【００６０】
ｃ （αＳ）葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを水素化すること
による（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマー過剰のテトラヒドロ葉酸ジメチ
ルエステル−ベンゼンスルホナートの（６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）−
ジアステレオマー混合物の溶液の製造
６．７２ｍｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１０μｍｏｌ）および１３．８４ｍｇ（２５μｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−ＢＰＰＭを秤量し、脱気しそしてジクロロメタンに溶解する。ジクロロメタンを高減圧下に凝縮除去しそして残りを５ｍＬのメタノールにとる。実施例Ａ１ａに従う１．２５ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに懸濁させそしてこれに触媒を添加する。この懸濁液を窒素ガス向流中で１００ｍＬのオートクレーブに添加しそして１７時間の間水素化する。テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。ジアステレオマー（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ、αＳ）の比は３４：６６である。
【００６１】
実施例Ａ２：
テトラヒドロ葉酸をエステル化することによってテトラヒドロ葉酸ジメチル
エステル−ベンゼンスルホナートの等モルの（６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ
）−ジアステレオマー混合物の溶液の製造
（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸の等モル混合物２０ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）を９００ｍＬのメタノール中で１０．６５ｇのベンゼンスルホン酸（６７．３５ｍｍｏｌ）と混合しそして還流下に７時間加熱する。（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの溶液が生じる。
【００６２】
実施例Ａ３：
（６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマー比７０：３０のテトラ
ヒドロ葉酸をエステル化することによってテトラヒドロ葉酸ジメチルエステ
ル−ベンゼンスルホナートの（６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）７０：３０の
ジアステレオマー混合物の溶液の製造
（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝７０：３０のジアステレオマー比を持つ５．３１ｇのテトラヒドロ葉酸（１１．９２ｍｍｏｌ）（ヨーロッパ特許Ｂ１第０，４９５，２０４号明細書に従って製造した）を２３０ｍＬのメタノール中で２．８３ｇのベンゼンスルホン酸（１７．８８ｍｍｏｌ）と一緒に還流下に７時間加熱する。（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝７０：３０のジアステレオマー比を有するテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの溶液が得られる。
【００６３】
実施例Ａ４：
（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステ
ル−トルエンスルホナートのジアステレオマーの等モル溶液の製造
（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸の１０ｇの当モル混合物（２２．４５ｍｍｏｌ）を４５０ｍＬのメタノール中で６．４１ｇのトルエンスルホン酸１水和物（３３．６７ｍｍｏｌ）と混合しそして還流下に７時間加熱する。（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝１：１のジアステレオマー比を持つテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートの溶液が得られる。
【００６４】
実施例Ａ５：
（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステ
ル−ナフタリン−１−スルホナートのジアステレオマーの等モル溶液の製造
（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸の３ｇの当モル混合物（６．７３ｍｍｏｌ）を１３０ｍＬのメタノール中で２．３３ｇのナフタリン−１−スルホン酸ナトリウム塩（１０．１ｍｍｏｌ）および４．７ｍＬの２Ｍ濃度ＨＣｌと混合しそして還流下に７時間加熱する。（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝１：１のジアステレオマー比を持つテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ナフタリン−１−スルホナートの溶液が得られる。
【００６５】
Ｂ 単離法および濃縮法
実施例Ｂ１：
（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナー
トの単離および濃縮
ａ： 実施例Ａ１ｂに従って得られる７４％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマーのジアステレオマー割合を有するテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの溶液を酸素排除下に１／６の容量に濃縮する。こうして得られる懸濁液を窒素ガス雰囲気で４℃で２時間保存し、沈殿する生成物を吸引濾過し、僅かの冷たいメタノールで洗浄しそして４０℃、２０ｍｂａｒで乾燥する。０．５５ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（０．８７ｍｍｏｌ、理論収率の４４％）が得られる。テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートのジアステレオマー（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）の比は９９：１である。［α］589 ＝−６９．８°（ｃ＝１、ジメリルスルホキシド中）。
【００６６】
この物質は１５０℃以上で分解する。
【００６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６１（１Ｈ，ｂｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ）、７．６−７．７４（ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３０−７．３７（ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，２Ｈ，ｂｓ）、４．４２（２Ｈ，ｍ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．１３（２Ｈ，ｍ）。
【００６８】
ｂ： 実施例Ａ１ｃに従う溶液からの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメ
チルエステル−ベンゼンスルホナートの単離および濃縮
３４％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する実施例Ａ１ｃに従って得られるテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの溶液を酸素の排除下に窒素ガス雰囲気で２時間４℃で貯蔵する。その後に沈殿した生成物を吸引濾過し、僅かの冷たいメタノールで洗浄し、次いで４０℃、２０ｍｂａｒで吸引濾過する。９６．６％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する０．２ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。
【００６９】
ｃ： 実施例Ａ２に従う溶液からの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチ
ルエステル−ベンゼンスルホナートの単離および濃縮
実施例Ａ２からの透明な溶液を室温に冷しそして夜通し攪拌する。析出する固体を吸引濾過し、メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄しそして３０℃、１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する９．６２ｇの無色の結晶質テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（１５．４２ｍｍｏｌ）が得られる。（母液Ｂ１ｃから実施例Ｂ５におけるのと同様に（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを製造することができる。）
９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する得られた４ｇ（６．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを２２０ｍＬの沸騰するメタノールに溶解する。室温に冷し、夜通し放置しそして沈殿する固体を吸引濾過する。メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄し、３５℃で１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．５％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する無色の３．０８ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）の結晶質テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。
【００７０】
ｄ： 実施例Ａ３に従う溶液からの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチ
ルエステル−ベンゼンスルホナートの単離および濃縮
実施例Ａ３に従って得られる溶液を室温に冷しそしてこの溶液にジアステレオマーの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを６０℃でシード添加する。夜通し放置した後に、析出する固体を吸引濾過し、メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄しそして３５℃、１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．９％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する３．４６ｇ（５．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。
【００７１】
実施例Ｂ２：
（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナー
トの単離および濃縮
実施例Ａ４で得られたテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートの等モル混合物を室温に冷しそして夜通し攪拌する。析出する固体を吸引濾過し、メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄しそして３０℃、１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する５．５３ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）の無色の結晶質テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートが得られる。
【００７２】
こうして得られた９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する５．２ｇ（８．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートを１８２ｍＬの沸騰メタノールに溶解する。室温に冷し、室温で３時間攪拌しそして沈殿する固体を吸引濾過する。メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄し、３５℃で１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．８％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する無色の４．４３ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）の結晶質テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートが得られる。
【００７３】
実施例Ｂ３：
（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ナフタリン−１−
スルホナートの単離および濃縮
実施例Ａ５の所で得られた溶液を室温に冷しそして夜通し攪拌する。析出する固体を吸引濾過し、そして３０℃、１０ｍｂａｒで乾燥する。６２．７％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する０．３４ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ナフタリン−１−スルホナートが得られる。
【００７４】
実施例Ｂ４：
テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを加水分解す
ることによって（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナー
トの製造
実施例Ｂ１ａに従って得られる０．５５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートおよび０．３２ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを酸素の排除下に４ｍＬの水に溶解する。８５℃に加熱し、３０分後にｐＨ値を３７％濃度塩酸でｐＨ＝７．５に調整する。７５℃で０．２ｇのベンゼンスルホン酸を０．６ｍＬの水に添加し、次いでｐＨ値を３７％濃度塩酸でｐＨ＝０．８に調整する。この溶液を室温に冷し、更に３時間攪拌する。生成物を吸引濾過し、そして乾燥室で３０℃、２０ｍｂａｒで４日に渡って乾燥する。８．４ｇのテトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナート（１３．９２ｍｍｏｌ、理論値の８８％）が得られる。
【００７５】
テトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナートのジアステレオマー比（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）は９９：１である。
【００７６】
このテトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナートの性質はヨーロッパ特許（Ｂ１）第０，４９５，２０４号明細書に記載された生成物のそれと一致する。
【００７７】
実施例Ｂ５
濃縮された（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの単離
実施例Ｂ１ｃからの母液を１／４の容量に濃縮する。０℃に冷却し、ジアステレオマー純粋の（６Ｓ，αＳ）テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートをシード添加しそして（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝９７：３のジアステレオマー比を有する１．５ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを吸引濾過により濾別する。母液を乾燥するまで濃縮する。油状残留物を２００ｍＬのジエチルエーテルと混合しそして０℃で２時間攪拌する。沈殿する固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして３０℃で２０ｍｂａｒで乾燥する。８０：２０の（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマー比を有する１４．８ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。
Claims (15)
- （６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステル塩および−テトラヒドロ葉酸を製造および濃縮する方法であって、テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩のジアステレオマーの等モルのまたは濃縮された混合物を有機溶剤としてのアルコール又はアルコールと少なくとも１種類の他の溶剤との混合物中で製造するかまたは溶解し、次いで少なくとも１度結晶化処理し、次にその結晶を場合によっては（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸に加水分解し、これらを遊離の酸として結晶化するかまたは塩の状態で単離する上記方法において、テトラヒドロ葉酸エステルの付加塩が、（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーを含む式ＩＩＩ
ＨＡは芳香族スルホン酸であり、
そしてｘは１〜６の整数であるかまたは０〜６の分数を意味する。］
で表されることを特徴とする、上記方法。 - （６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステル塩および−テトラヒドロ葉酸を製造および濃縮する方法であって、テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩のジアステレオマーの等モルのまたは濃縮された混合物を有機溶剤としてのアルコール又はアルコールと少なくとも１種類の他の溶剤との混合物中で製造するかまたは溶解し、次いで少なくとも１度結晶化処理し、次にその結晶を場合によっては（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸に加水分解し、これらを遊離の酸として結晶化するかまたは塩の状態で単離する上記方法において、テトラヒドロ葉酸エステルの付加塩が、（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーを含む式ＩＩＩ
ＨＡは芳香族スルホン酸であり、
そしてｘは１〜６の整数であるかまたは０〜６の分数を意味する。］
で表されることを特徴とする、上記方法。 - Ｒ１およびＲ２がＣ１〜Ｃ４−アルキル基を意味する請求項２に記載の方法。
- Ｒ１およびＲ２がメチル基である請求項３に記載の方法。
- 式ＩＩＩ中のｘが１または２の整数または０．５〜２の分数である請求項２に記載の方法。
- 芳香族スルホン酸が式ＩＶ
Ｒ３−ＳＯ３Ｈ （ＩＶ）
［式中、Ｒ３は非置換のフェニル基であるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲン化アルキル基またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基で置換されたフェニル基である］
で表される請求項１に記載の方法。 - 芳香族スルホン酸がベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である請求項６に記載の方法。
- 式ＩＩＩの化合物においてＲ１およびＲ２がそれぞれメチル基であり、ｘが１または２であるかまたは０．５〜２の分数でありそしてＨＡがフェニルスルホン酸、トルイルスルホン酸、フッ化−、塩化−またはトリフルオロメチルフェニルスルホン酸を意味する請求項２に記載の方法。
- 式ＩＩＩの化合物においてＲ１およびＲ２がそれぞれメチル基であり、ｘが１または２であるかまたは０．５〜２の分数でありそしてＨＡがフェニル−またはｐ−トルイルスルホン酸を意味する請求項８に記載の方法。
- 混合物が（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーをそれぞれ少なくとも５重量％の割合で含有する請求項１に記載の方法。
- 有機溶剤が極性有機溶剤であり、１Ｌの溶剤当り少なくとも１ｇのテトラヒドロ葉酸エステルの付加塩を沸点で溶解する請求項１に記載の方法。
- アルコールまたはアルコールと少なくとも１種類の他の溶剤との混合物を使用する請求項１１に記載の方法。
- テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩のジアテレオマーの等モルのまたは濃縮混合物を溶剤中で混合し、次いでこの混合物をテトラヒドロ葉酸と芳香族スルホン酸との付加塩を溶解するために加熱し、その後にその溶液を冷却し、その際に（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーを結晶化するかまたは両方のジアステレオマーを結晶化し、そしてこれらを濾過によって分離する、請求項１に記載の方法。
- 葉酸エステルの水素化または葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩の水素化またはエステル化条件下でスルホン酸の存在下での葉酸の水素化で得られる反応溶液を使用する、請求項１に記載の方法。
- （６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステルスルホナートを塩基の使用によって（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸に加水分解する請求項１に記載の方法。
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