CN104926633A - 一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法,包括:(1)将3-溴苯烷基醚溶于溶剂中,在引发剂作用下与镁生成格氏试剂(3-烷氧基)苯基溴化镁;(2)将N,N-二甲基甲酰胺在0-25℃下滴加到上述格氏试剂中,生成取代产物;(3)最后将上述取代产物进行酸性水解,即得3-烷氧基苯甲醛。本发明采用的原料价格较低,制备方法反应条件温和,三步反应只需要最后一次后处理,操作时间短。本发明得到的3-烷氧基苯甲醛的纯度高,完全符合作为药物中间体使用的要求。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的制备领域,具体涉及一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法。
背景技术
3-烷氧基苯甲醛是一种广泛使用的医药中间体,其中3-甲氧基苯甲醛主要用于合成盐酸沙格雷酯、去氧孕烯和淡紫醌霉等等。
Amini,Mojtaba等人(Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,394,303-308;2014)采用3-甲氧基苯甲醇经氧化反应得到3-甲氧基苯甲醛。Nagarapu,Lingaiah等人(Tetrahedron:Asymmetry,25(6-7),578-582;2014)和方向阳等人(CN102690175A)采用3-羟基苯甲醛经硫酸二甲酯甲基化反应得到3-甲氧基苯甲醛。Zhang,Lin等人(Angewandte Chemie,InternationalEdition,52(43),11303-11307;2013)采用3-甲氧基苯乙酮经碘化铜催化空气氧化反应得到3-甲氧基苯甲醛。Han,Xiaoqiang等人(Synthesis,45(5),615-620;2013)采用3-甲基苯甲醚经钴催化,以过氧丁醇氧化反应得到3-甲氧基苯甲醛。Neumann,Helfried等人(Chemistry-An Asian Journal,7(10),2213-2216;2012)以间溴苯甲醚为原料,与四甲基乙二胺、醋酸钯、氢气、一氧化碳,高压下反应生成3-甲氧基苯甲醛。Walvoord,Ryan R.等人(Organic Letters,14(16),4086-4089;2012)以间溴苯甲醚和硝基甲烷为原料,经钯催化、氧化等5步反应生成3-甲氧基苯甲醛。
上述的3-甲氧基苯甲醛的制备方法或多或少都存在原料价高及来源少、催化剂昂贵、反应复杂、原料有剧毒、成本高昂等缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法,该方法合成简便,环境友好,经济性较高。
本发明的一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法,其通过以下反应实现:
上述结构式中R为包含4个碳以内的烷基;
具体步骤为:
(1)将3-溴苯烷基醚溶于溶剂中,在引发剂作用下与镁生成格氏试剂(3-烷氧
基)苯基溴化镁;
(2)将N,N-二甲基甲酰胺在0-25℃下滴加到上述格氏试剂中,生成取代产物;
(3)最后将上述取代产物进行酸性水解,即得3-烷氧基苯甲醛。
步骤(1)的具体操作为将3-溴苯烷基醚溶解到溶剂中,得到3-溴苯烷基醚溶液备用;在反应容器中加入镁、溶剂和引发剂,然后加入少量的上述3-溴苯烷基醚溶液,加热待引发成功后再滴加剩余的3-溴苯烷基醚溶液,滴加完毕后保温至完全反应,得到格氏试剂(3-烷氧基)苯基溴化镁;所述的少量为3-溴苯烷基醚溶液总质量的0.01-0.05;所述加热为加热至50-90℃,保温温度为50-90℃。
步骤(1)中所述的溶剂为***、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、苯甲醚中的一种或几种。
步骤(1)中所述的溶剂为四氢呋喃和甲苯。
步骤(1)中所述的引发剂选自碘、二溴乙烷、活性镁,优选碘。
步骤(1)中所述的3-溴苯烷基醚与镁的摩尔比为1:1.05-1.3,优选为1:1.08-1.2。
步骤(2)的反应温度为5-10℃。
步骤(2)中所述的N,N-二甲基甲酰胺与3-溴苯烷基醚的摩尔比为0.95-1.2:1,优选为1.05-1.1:1。
步骤(3)中所述的酸性水解所需的pH值为1-3,优选pH值为2。
步骤(3)中所述的酸性水解所用的酸为醋酸、硫酸、盐酸,优选为30%浓度的盐酸。
步骤(3)中所述的酸性水解是在10-40℃下进行的,优选为20-30℃。
本发明以3-溴苯烷基醚为原料经格氏反应,取代反应,再进行水解处理得到3-烷氧基苯甲醛。
有益效果:
(1)本发明采用的原料价格较低,制备方法反应条件温和,三步反应只需要最后一次后处理,操作时间短;
(2)本发明得到的3-烷氧基苯甲醛的纯度高,完全符合作为药物中间体使用的要求。
具体实施方式
下面进一步说明本发明的实施例。
实施例1
3-甲氧基苯甲醛的制备
在500mL四口瓶内加入13.4g(0.55mol)镁屑,15g四氢呋喃,1粒碘,加入由93.5g(0.5mol)间溴苯甲醚,250g四氢呋喃配制成的溶液10g左右,加热引发,当观察碘的颜色褪去有气泡产生时为引发成功,待引发成功后滴加上述溶液,控制温度60-65℃,2小时左右滴加完毕后于60-65℃保温2小时,气相分析反应完全;
然后降温至3-8℃,滴加39.4g(0.54mol)N,N-二甲基甲酰胺,控制温度5-10℃,滴加完毕后在此温度下搅拌1小时,气相分析反应完毕;
将反应液倒入1000mL烧杯中,加入200mL冰水,滴加30%盐酸至pH值至2左右,控制温度10-30℃,加完盐酸后搅拌1小时,静止分层,水层以100g甲苯萃取一次,合并有机层,减压回收溶剂,再将产物进行精馏,得到3-甲氧基苯甲醛50.2g,含量99.3%,收率73.8%。
实施例2
3-甲氧基苯甲醛的制备
将实施例1中镁屑投料量改为14.6g(0.6mol),其余同实施例1,最后反应得到3-甲氧基苯甲醛50.5g,,含量99.4%,收率74.2%。
实施例3
3-甲氧基苯甲醛的制备
在500mL四口瓶内加入13.4g(0.55mol)镁屑,15g四氢呋喃,1粒碘,加入由93.5g(0.5mol)间溴苯甲醚,80g四氢呋喃,220g甲苯配制成的溶液10g左右,加热引发,当观察碘的颜色褪去有气泡产生时为引发成功,待引发成功后滴加上述溶液,控制温度70-85℃,3小时左右滴加完毕后于80-85℃保温2小时,气相分析反应完全;
然后降温至5-10℃,滴加38.4g(0.53mol)N,N-二甲基甲酰胺,控制温度5-10℃,滴加完毕后在此温度下搅拌1小时,气相分析反应完毕;
再将反应液倒入1000mL烧杯中,加入200mL冰水,滴加30%盐酸至pH值至2左右,控制温度20-30℃,加完盐酸后搅拌1小时,静止分层,水层以100g甲苯萃取一次,合并有机层,减压回收溶剂,再将产物进行精馏,得到3-甲氧基苯甲醛52.1g,含量99.5%,收率76.6%。
实施例4
3-甲氧基苯甲醛的制备
将实施例3中的镁屑投料量改为14.6g(0.6mol),其余同实施例3,最后反应得到3-甲氧基苯甲醛51.5g,含量99.6%,收率75.7%。
实施例5
3-甲氧基苯甲醛的制备
将实施例3中的N,N-二甲基甲酰胺的投料量改为40.1g(0.55mol),其余同实施例3,最后反应得到3-甲氧基苯甲醛50.1g,含量99.4%,收率73.7%。
实施例6
3-甲氧基苯甲醛的制备
将实施例3中的N,N-二甲基甲酰胺的滴加温度改为10-25℃,其余同实施例3,最后反应得到3-甲氧基苯甲醛46.8g,,含量99.4%,收率68.8%
实施例7
3-乙氧基苯甲醛的制备
在500mL四口瓶内加入13.4g(0.55mol)镁屑,15g四氢呋喃,1粒碘,加入由100.5g(0.5mol)间溴苯***,250g四氢呋喃配制成的溶液10g左右,加热引发,当观察碘的颜色褪去有气泡产生时为引发成功,待引发成功后滴加上述溶液,控制温度60-65℃,2小时左右滴加完毕后于60-65℃保温2小时,气相分析反应完全;
然后降温至3-8℃,滴加39.4g(0.54mol)N,N-二甲基甲酰胺,控制温度5-10℃,滴加完毕后在此温度下搅拌1小时,气相分析反应完毕;
再将反应液倒入1000mL烧杯中,加入200mL冰水,滴加30%盐酸至pH值至2左右,控制温度10-30℃,加完盐酸后搅拌1小时,静止分层,水层以100g甲苯萃取一次,合并有机层,减压回收溶剂,再将产物进行精馏,得到3-乙氧基苯甲醛105.6g,含量99.3%,收率70.4%。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述,但其只是作为范例,本发明并不限制于以上描述具体实施例。对于本领域技术人员而言,任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此,在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改,都涵盖在本发明范围内。
Claims (10)
1.一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法,包括:
具体步骤为:
(1)将3-溴苯烷基醚溶于溶剂中,在引发剂作用下与镁生成格氏试剂(3-烷氧基)苯基溴化镁;
(2)将N,N-二甲基甲酰胺在0-25℃下滴加到上述格氏试剂中,生成取代产物;
(3)最后将上述取代产物进行酸性水解,即得3-烷氧基苯甲醛;
所述的3-烷氧基苯甲醛的结构式为:其中R为包含4个碳以内的烷基团。
2.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(1)的具体操作为将3-溴苯烷基醚溶解到溶剂中,得到3-溴苯烷基醚溶液备用;在反应容器中加入镁、溶剂和引发剂,然后加入少量的上述3-溴苯烷基醚溶液,加热待引发成功后再滴加剩余的3-溴苯烷基醚溶液,滴加完毕后保温至完全反应,得到格氏试剂(3-烷氧基)苯基溴化镁;所述的少量为3-溴苯烷基醚溶液总质量的0.01-0.05;所述加热为加热至50-90℃,保温温度为50-90℃。
3.根据权利要求1或2所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述的溶剂均为***、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、苯甲醚中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述的引发剂选自碘、二溴乙烷、活性镁。
5.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述的3-溴苯烷基醚与镁的摩尔比为1:1.05-1.3。
6.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(2)的反应温度为5-10℃。
7.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述的N,N-二甲基甲酰胺与3-溴苯烷基醚的摩尔比为0.95-1.2:1。
8.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述的酸性水解所需的pH值为1-3。
9.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述的酸性水解所用的酸为醋酸、硫酸或盐酸。
10.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述的酸性水解是在10-40℃下进行的。
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