CN104910231B - 一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种25‑羟基‑7‑脱氢胆固醇的合成方法。它以25‑羟基‑7‑酮基胆固醇衍生物为原料，在磺酰肼和碱作用下，无有机溶剂下，在球磨罐中机械球磨反应，再经水解反应得到25‑羟基‑7‑脱氢胆固醇。本发明在无溶剂条件下，采用机械球磨反应，其磨碎过程无有粉尘外溢，反应可控性好，反应效率高，而且避免了后处理中对溶剂的回收操作，简化了操作，降低了环境污染，绿色环保；且反应选择性好，收率高，操作简便，成本低，且后处理简单，三废少，产品易分离且纯度高，其收率高达89%，熔程短，产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法。
背景技术
25-羟基-7-脱氢胆固醇又名25-羟基维生素D3原，经紫外光照射可合成25-羟基维生素D3，25-羟基维生素D3又名骨化二醇，是维生素D3体内肝脏的活性代谢物，具有更强的生理活性，可作为饲料添加剂，目前已经广泛应用于动物养殖业。
25-羟基维生素D3市场非常好，目前在欧洲的饲养业已经大规模使用，因此关键中间体25-羟基-7-脱氢胆固醇市场潜力非常大。在本发明之前，25-羟基-7-脱氢胆固醇一般以25-羟基胆固醇衍生物为原料，经溴代-脱溴反应制备而来。反应式如下（Journal ofOrganic Chemistry, 2005, 70(21), 8513-8521; Tetrahedron Letters, 2004, 45(40), 7479-7482），
,
上述方法中，溴代试剂一般为液溴、NBS、二溴海因等，不仅用量大且腐蚀性严重，不利于操作，三废量大且难处理。另外，该方法还产生了一种难除去的杂质，对后续光化反应影响巨大，不利于大规模工业化生产。经研究，我们已经发明了一种利于产业化的合成5,7-双烯甾类化合物的方法（专利号ZL 200810121443.0），该方法对于传统方法有了很大改进。但经过后续研究发现仍有较大改进空间，该方法采用低温（-20℃）、强碱条件，且原料为在空气和水中不稳定的磺酰腙，磺酰腙一般通过7-酮基甾类化合物和磺酰肼反应制备，需要分离纯化，步骤仍较繁琐。因此，在此基础上开发一种高效、一锅法、环保且易实现产业化的25-羟基-7-脱氢胆固醇合成方法，具有较高的经济和社会效益。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供高效、一锅法、环保且易实现产业化的25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法。
本发明采用的技术方案是：
一种式（I）所示的25-羟基-7-脱氢胆固醇合成方法，其特征在于所述的方法为：以式（II）所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物为原料，在式（III）所示的磺酰肼和碱作用下，无有机溶剂下，在机械球磨反应，再经水解得到式（I）所示的25-羟基-7-脱氢胆固醇，所述的25-羟基-7-脱氢胆固醇、25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物及磺酰肼的结构式分别如式（I）、式（II）、式（III）所示：
,
其中：R1为C1～C12的酰基，或C1～C12磺酰基；R2为C1～C12的酰基，或C1～C12磺酰基；R3为甲基或苯基或对甲基苯基。
碱为下列之一：碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化锂，氢化钠，氨基锂，氨基钠。
球磨反应时间为0.1～5小时，优选为0.5～1小时，水解所用试剂为氢氧化钠或氢氧化钾，水解反应温度为40～80℃，时间为1～2小时，水解反应PH值控制在≥13。
式（II）所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、式（III）所示的磺酰肼、碱的摩尔比为1：1～5：1～10，优选摩尔比为1：1～2：1～2。
本发明的合成方法按照如下步骤进行：将式（II）所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、式（III）所示的磺酰肼、碱加入到球磨罐中球磨反应0.1～5小时，反应完全后，水洗过滤，将滤饼加入到乙醇中溶解，加入氢氧化钠或氢氧化钾，控制PH值≥13，在40～80℃下反应1～2小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶得到白色片状结晶25-羟基-7-脱氢胆固醇。本发明的反应方程式如下：
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1）本发明所用试剂对环境友好，避免了对环境污染严重、腐蚀性强的液溴、NBS等的使用；
2）本发明在无溶剂条件下，采用机械球磨反应，其磨碎过程无有粉尘外溢，反应可控性好，反应效率高，而且避免了后处理中对溶剂的回收操作，简化了操作，降低了环境污染，绿色环保；
3）本发明的反应选择性好，收率高，操作简便，成本低，且后处理简单，三废少，产品易分离且纯度高，其收率高达89%，熔程短，产品纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
在室温下，将5.0g（10 mmol）25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯（R1=R2=Ac），2.05g（11 mmol）对甲苯磺酰肼，1.19g（22 mmol）甲醇钠依次加入到球磨罐中，球磨反应0.5小时，反应结束后，反应混合物用20mL水洗涤过滤，将滤饼加入到25mL乙醇（95%）中溶解，加入氢氧化钠，控制PH值≥13，在50℃反应1小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶得到白色片状结晶，25-羟基-7-脱氢胆固醇3.52g，收率88%，熔点191~193℃，1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 5.55 - 5.57 (m, 1H), 5.36 - 5.39 (m, 1H), 3.59-3.67 (m,1H), 2.44 – 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.31(m, 1H), 2.06 - 2.11(m, 1H), 1.87 - 1.99(m, 4H), 1.54 - 1.75 (m, 7H), 1.26 - 1.51 (m, 11H), 1.22 (s, 6H), 1.02 - 1.10(m, 1H), 0.95 (s, 4H), 0.60 (s, 3H). MS(ESI): m/z (%) = 423.2 (M++Na)。
实施例2：
在室温下，将5.0g（10 mmol）25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯（R1=R2=Ac），2.05g（11 mmol）对甲苯磺酰肼，0.18g（22 mmol）氢化锂依次加入到球磨罐中，球磨反应0.5小时，反应结束后，反应混合物用20mL水洗涤过滤，将滤饼加入到25mL乙醇（95%）中溶解，加入氢氧化钠，控制PH值≥13，在50℃反应1小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶得到白色片状结晶，25-羟基-7-脱氢胆固醇3.48g，收率87%，熔点191~193℃。
实施例3：
在室温下，将 5.0 g（10 mmol）25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯（R1=R2=Ac），2.05g（11 mmol）对甲苯磺酰肼，0.86g（22 mmol）氨基钠依次加入到球磨罐中，球磨反应0.5小时，反应结束后，反应混合物用20mL水洗涤过滤，将滤饼加入到25mL乙醇（95%）中溶解，加入氢氧化钠，控制PH值≥13，在50℃反应1小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶得到白色片状结晶，25-羟基-7-脱氢胆固醇3.56g，收率89%，熔点191~193℃。
实施例4：
在室温下，将 5.0g（10 mmol）25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯（R1=R2=Ac），1.89g（11 mmol）苯磺酰肼，1.23g（22 mmol）氢氧化钾依次加入到球磨罐中，球磨反应2小时，反应结束后，反应混合物用20mL水洗涤过滤，将滤饼加入到25mL乙醇（95%）中溶解，加入氢氧化钠，控制PH值≥13，在50℃反应1小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶得到白色片状结晶，25-羟基-7-脱氢胆固醇2.84g，收率71%，熔点190~192℃。
实施例5：
在室温下，将 5.0g（10 mmol）25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯（R1=R2=Ac），1.21g（11 mmol）甲磺酰肼，7.17g（22 mmol）碳酸铯依次加入到球磨罐中，球磨反应2小时，反应结束后，反应混合物用20mL水洗涤过滤，将滤饼加入到25mL乙醇（95%）中溶解，加入氢氧化钠，控制PH值≥13，在50℃反应1小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶得到白色片状结晶，25-羟基-7-脱氢胆固醇1.84g，收率46%，熔点190~192℃。
实施例6：
原料变为25-羟基-7-酮基胆固醇二苯甲酸酯（R1=R2=Bz，10 mmol），其他操作同实施例1，得到25-羟基-7-脱氢胆固醇3.36g，收率84%。
实施例7：
原料变为25-羟基-7-酮基胆固醇二对甲苯磺酸酯（R1=R2=Ts，10 mmol），其他操作同实施例1，得到25-羟基-7-脱氢胆固醇3.24g，收率81%。
实施例8：
球磨反应时间变为0.1小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基-7-脱氢胆固醇2.76g，收率69%。
实施例9：
球磨反应时间变为5小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基-7-脱氢胆固醇2.92g，收率73%。
Claims (6)
1.一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于所述的方法为：以如式（II）所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物为原料，在如式（III）所示的磺酰肼和碱作用下，无有机溶剂下，在球磨罐中进行机械球磨反应，再经水解反应得到如式（I）所示的25-羟基-7-脱氢胆固醇，球磨反应时间为0.1～5小时，水解反应温度为40～80℃，时间为1～2小时，水解反应pH值控制在≥13，25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、磺酰肼、碱的投料摩尔比为1：1～5：1～10；25-羟基-7-脱氢胆固醇、25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物及磺酰肼的结构式分别如式（I）、式（II）、式（III）所示：
,
式中，R1为C1～C12的酰基，或C1～C12的磺酰基；R2为C1～C12的酰基，或C1～C12的磺酰基；R3为甲基或苯基或对甲基苯基。
2.如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于所述的碱选自：碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化锂，氢化钠，氨基锂，氨基钠。
3.如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征球磨反应时间为0.5～1小时。
4.如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于水解反应所用试剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、磺酰肼、碱的投料摩尔比为1：1～2：1～2。
6.如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于按照如下步骤进行：将式（II）所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、式（III）所示的磺酰肼、碱加入到球磨罐中球磨反应0.1～5小时，反应完全后，水洗过滤，将滤饼加入到乙醇中溶解，加入氢氧化钠或氢氧化钾，控制pH值≥13，在40～80℃下反应1～2小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶得到白色片状结晶25-羟基-7-脱氢胆固醇。
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