CN104910231B - 一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种25‑羟基‑7‑脱氢胆固醇的合成方法。它以25‑羟基‑7‑酮基胆固醇衍生物为原料,在磺酰肼和碱作用下,无有机溶剂下,在球磨罐中机械球磨反应,再经水解反应得到25‑羟基‑7‑脱氢胆固醇。本发明在无溶剂条件下,采用机械球磨反应,其磨碎过程无有粉尘外溢,反应可控性好,反应效率高,而且避免了后处理中对溶剂的回收操作,简化了操作,降低了环境污染,绿色环保;且反应选择性好,收率高,操作简便,成本低,且后处理简单,三废少,产品易分离且纯度高,其收率高达89%,熔程短,产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法。
背景技术
25-羟基-7-脱氢胆固醇又名25-羟基维生素D3原,经紫外光照射可合成25-羟基维生素D3,25-羟基维生素D3又名骨化二醇,是维生素D3体内肝脏的活性代谢物,具有更强的生理活性,可作为饲料添加剂,目前已经广泛应用于动物养殖业。
25-羟基维生素D3市场非常好,目前在欧洲的饲养业已经大规模使用,因此关键中间体25-羟基-7-脱氢胆固醇市场潜力非常大。在本发明之前,25-羟基-7-脱氢胆固醇一般以25-羟基胆固醇衍生物为原料,经溴代-脱溴反应制备而来。反应式如下(Journal ofOrganic Chemistry, 2005, 70(21), 8513-8521; Tetrahedron Letters, 2004, 45(40), 7479-7482),
,
上述方法中,溴代试剂一般为液溴、NBS、二溴海因等,不仅用量大且腐蚀性严重,不利于操作,三废量大且难处理。另外,该方法还产生了一种难除去的杂质,对后续光化反应影响巨大,不利于大规模工业化生产。经研究,我们已经发明了一种利于产业化的合成5,7-双烯甾类化合物的方法(专利号ZL 200810121443.0),该方法对于传统方法有了很大改进。但经过后续研究发现仍有较大改进空间,该方法采用低温(-20℃)、强碱条件,且原料为在空气和水中不稳定的磺酰腙,磺酰腙一般通过7-酮基甾类化合物和磺酰肼反应制备,需要分离纯化,步骤仍较繁琐。因此,在此基础上开发一种高效、一锅法、环保且易实现产业化的25-羟基-7-脱氢胆固醇合成方法,具有较高的经济和社会效益。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题,本发明的目的在于提供高效、一锅法、环保且易实现产业化的25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法。
本发明采用的技术方案是:
一种式(I)所示的25-羟基-7-脱氢胆固醇合成方法,其特征在于所述的方法为:以式(II)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物为原料,在式(III)所示的磺酰肼和碱作用下,无有机溶剂下,在机械球磨反应,再经水解得到式(I)所示的25-羟基-7-脱氢胆固醇,所述的25-羟基-7-脱氢胆固醇、25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物及磺酰肼的结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)所示:
,
其中:R1为C1~C12的酰基,或C1~C12磺酰基;R2为C1~C12的酰基,或C1~C12磺酰基;R3为甲基或苯基或对甲基苯基。
碱为下列之一:碳酸锂,碳酸钠,碳酸钾,碳酸铯,氢氧化锂,氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化铯,甲醇钠,乙醇钠,叔丁醇钾,氢化锂,氢化钠,氨基锂,氨基钠。
球磨反应时间为0.1~5小时,优选为0.5~1小时,水解所用试剂为氢氧化钠或氢氧化钾,水解反应温度为40~80℃,时间为1~2小时,水解反应PH值控制在≥13。
式(II)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、式(III)所示的磺酰肼、碱的摩尔比为1:1~5:1~10,优选摩尔比为1:1~2:1~2。
本发明的合成方法按照如下步骤进行:将式(II)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、式(III)所示的磺酰肼、碱加入到球磨罐中球磨反应0.1~5小时,反应完全后,水洗过滤,将滤饼加入到乙醇中溶解,加入氢氧化钠或氢氧化钾,控制PH值≥13,在40~80℃下反应1~2小时,降至室温结晶,过滤,得到淡黄色固体,再经乙醇重结晶得到白色片状结晶25-羟基-7-脱氢胆固醇。本发明的反应方程式如下:
通过采用上述技术,与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
1)本发明所用试剂对环境友好,避免了对环境污染严重、腐蚀性强的液溴、NBS等的使用;
2)本发明在无溶剂条件下,采用机械球磨反应,其磨碎过程无有粉尘外溢,反应可控性好,反应效率高,而且避免了后处理中对溶剂的回收操作,简化了操作,降低了环境污染,绿色环保;
3)本发明的反应选择性好,收率高,操作简便,成本低,且后处理简单,三废少,产品易分离且纯度高,其收率高达89%,熔程短,产品纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
实施例1:
在室温下,将5.0g(10 mmol)25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯(R1=R2=Ac),2.05g(11 mmol)对甲苯磺酰肼,1.19g(22 mmol)甲醇钠依次加入到球磨罐中,球磨反应0.5小时,反应结束后,反应混合物用20mL水洗涤过滤,将滤饼加入到25mL乙醇(95%)中溶解,加入氢氧化钠,控制PH值≥13,在50℃反应1小时,降至室温结晶,过滤,得到淡黄色固体,再经乙醇重结晶得到白色片状结晶,25-羟基-7-脱氢胆固醇3.52g,收率88%,熔点191~193℃,1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 5.55 - 5.57 (m, 1H), 5.36 - 5.39 (m, 1H), 3.59-3.67 (m,1H), 2.44 – 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.31(m, 1H), 2.06 - 2.11(m, 1H), 1.87 - 1.99(m, 4H), 1.54 - 1.75 (m, 7H), 1.26 - 1.51 (m, 11H), 1.22 (s, 6H), 1.02 - 1.10(m, 1H), 0.95 (s, 4H), 0.60 (s, 3H). MS(ESI): m/z (%) = 423.2 (M++Na)。
实施例2:
在室温下,将5.0g(10 mmol)25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯(R1=R2=Ac),2.05g(11 mmol)对甲苯磺酰肼,0.18g(22 mmol)氢化锂依次加入到球磨罐中,球磨反应0.5小时,反应结束后,反应混合物用20mL水洗涤过滤,将滤饼加入到25mL乙醇(95%)中溶解,加入氢氧化钠,控制PH值≥13,在50℃反应1小时,降至室温结晶,过滤,得到淡黄色固体,再经乙醇重结晶得到白色片状结晶,25-羟基-7-脱氢胆固醇3.48g,收率87%,熔点191~193℃。
实施例3:
在室温下,将 5.0 g(10 mmol)25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯(R1=R2=Ac),2.05g(11 mmol)对甲苯磺酰肼,0.86g(22 mmol)氨基钠依次加入到球磨罐中,球磨反应0.5小时,反应结束后,反应混合物用20mL水洗涤过滤,将滤饼加入到25mL乙醇(95%)中溶解,加入氢氧化钠,控制PH值≥13,在50℃反应1小时,降至室温结晶,过滤,得到淡黄色固体,再经乙醇重结晶得到白色片状结晶,25-羟基-7-脱氢胆固醇3.56g,收率89%,熔点191~193℃。
实施例4:
在室温下,将 5.0g(10 mmol)25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯(R1=R2=Ac),1.89g(11 mmol)苯磺酰肼,1.23g(22 mmol)氢氧化钾依次加入到球磨罐中,球磨反应2小时,反应结束后,反应混合物用20mL水洗涤过滤,将滤饼加入到25mL乙醇(95%)中溶解,加入氢氧化钠,控制PH值≥13,在50℃反应1小时,降至室温结晶,过滤,得到淡黄色固体,再经乙醇重结晶得到白色片状结晶,25-羟基-7-脱氢胆固醇2.84g,收率71%,熔点190~192℃。
实施例5:
在室温下,将 5.0g(10 mmol)25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯(R1=R2=Ac),1.21g(11 mmol)甲磺酰肼,7.17g(22 mmol)碳酸铯依次加入到球磨罐中,球磨反应2小时,反应结束后,反应混合物用20mL水洗涤过滤,将滤饼加入到25mL乙醇(95%)中溶解,加入氢氧化钠,控制PH值≥13,在50℃反应1小时,降至室温结晶,过滤,得到淡黄色固体,再经乙醇重结晶得到白色片状结晶,25-羟基-7-脱氢胆固醇1.84g,收率46%,熔点190~192℃。
实施例6:
原料变为25-羟基-7-酮基胆固醇二苯甲酸酯(R1=R2=Bz,10 mmol),其他操作同实施例1,得到25-羟基-7-脱氢胆固醇3.36g,收率84%。
实施例7:
原料变为25-羟基-7-酮基胆固醇二对甲苯磺酸酯(R1=R2=Ts,10 mmol),其他操作同实施例1,得到25-羟基-7-脱氢胆固醇3.24g,收率81%。
实施例8:
球磨反应时间变为0.1小时,其他操作同实施例1,得到25-羟基-7-脱氢胆固醇2.76g,收率69%。
实施例9:
球磨反应时间变为5小时,其他操作同实施例1,得到25-羟基-7-脱氢胆固醇2.92g,收率73%。
Claims (6)
1.一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法,其特征在于所述的方法为:以如式(II)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物为原料,在如式(III)所示的磺酰肼和碱作用下,无有机溶剂下,在球磨罐中进行机械球磨反应,再经水解反应得到如式(I)所示的25-羟基-7-脱氢胆固醇,球磨反应时间为0.1~5小时,水解反应温度为40~80℃,时间为1~2小时,水解反应pH值控制在≥13,25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、磺酰肼、碱的投料摩尔比为1:1~5:1~10;25-羟基-7-脱氢胆固醇、25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物及磺酰肼的结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)所示:
,
式中,R1为C1~C12的酰基,或C1~C12的磺酰基;R2为C1~C12的酰基,或C1~C12的磺酰基;R3为甲基或苯基或对甲基苯基。
2.如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法,其特征在于所述的碱选自:碳酸锂,碳酸钠,碳酸钾,碳酸铯,氢氧化锂,氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化铯,甲醇钠,乙醇钠,叔丁醇钾,氢化锂,氢化钠,氨基锂,氨基钠。
3.如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法,其特征球磨反应时间为0.5~1小时。
4.如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法,其特征在于水解反应所用试剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法,其特征在于25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、磺酰肼、碱的投料摩尔比为1:1~2:1~2。
6.如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法,其特征在于按照如下步骤进行:将式(II)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、式(III)所示的磺酰肼、碱加入到球磨罐中球磨反应0.1~5小时,反应完全后,水洗过滤,将滤饼加入到乙醇中溶解,加入氢氧化钠或氢氧化钾,控制pH值≥13,在40~80℃下反应1~2小时,降至室温结晶,过滤,得到淡黄色固体,再经乙醇重结晶得到白色片状结晶25-羟基-7-脱氢胆固醇。
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