CN101014575A - σ受体抑制剂 - Google Patents

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CN101014575A CNA2005800288107A CN200580028810A CN101014575A CN 101014575 A CN101014575 A CN 101014575A CN A2005800288107 A CNA2005800288107 A CN A2005800288107A CN 200580028810 A CN200580028810 A CN 200580028810A CN 101014575 A CN101014575 A CN 101014575A
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若尔迪·科尔韦拉阿霍纳
玛莉亚·罗萨·库韦莱斯-阿尔蒂森特
约尔格·霍莱兹
丹尼尔·马蒂内－莫尔莫
大卫·韦诺－多梅内克
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Abstract

本发明涉及对σ受体具有药理活性的化合物，并且尤其涉及式(I)的吡唑衍生物以及制备这类化合物的方法，还涉及含有所述化合物的药物组合物及其在治疗和预防中的用途，尤其是在治疗精神病或疼痛中的用途。

Description

σ受体抑制剂
发明领域
本发明涉及对σ受体具有药理活性的化合物，尤其涉及某些吡唑衍生物、制备这些化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物及其在治疗和预防中的用途，尤其是在精神病或疼痛治疗中的用途。
发明背景
最近几年通过更好的了解与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的结构已经极大地促进了新治疗剂的研究。这些蛋白质中的重要一类是σ受体，它是中枢神经***(CNS)的细胞表面受体并且可能与类***的烦躁不安、致幻作用和心脏刺激作用有关。从σ-受体的生物和功能研究来看，已经有证据表明σ-受体配体可能用于治疗精神病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调、与亨廷顿舞蹈病或图雷特(Tourette)综合征相关的运动障碍以及帕金森氏病(Walker，J.M.et al，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已经报道了已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示了在治疗精神病方面的效果(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。σ结合位点对于诸如(+)-SKF10047、(+)-环唑辛和(+)-戊唑辛等的某些***剂苯并***烷的右旋异构体和诸如氟哌啶醇等的某些发作性睡病药具有优先的亲和力。σ受体具有至少两种亚型，它们可以通过上述药理活性药物的立体选择性异构体进行甄别。SKF10047对σ-1位点具有纳摩尔的亲和力，对σ-2位点具有微摩尔的亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有类似的亲和力。还不知道内源性σ配体，虽然暗示孕酮可能是其中的一种。可能的σ位点介导的药物效应包括谷氨酸盐受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知的调节(Quirion，R.et al.Trends Pharmacol.Sci，1992，13：85-86)。大多数研究暗示σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜组件。已经将已报道的为选择性σ-配体的药物评价为抗精神病药(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci，1996，93：8072-8077)。在CNS、免疫和内分泌***中存在σ受体提示σ受体可能作为这三个***的连接物。
考虑到σ受体激动剂或拮抗剂的潜在的治疗应用，曾致力于寻找选择性的配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。
国际专利申请WO 91/09594一般地公开了一大类σ受体的配体，其中一些是在环氮原子上具有任选取代的芳基或杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基的4-苯基哌啶、-四氢-吡啶或-哌嗪化合物。通过提及许多这样的取代基定义术语芳基和杂芳基。
欧洲专利公开EP 0 414 289 A1一般地公开了一类哌啶的氮原子被碳氢化合物基团取代的1，2，3，4-四氢-螺[萘-1，4’-哌啶]和1，4-二氢-螺[萘-1，4’-哌啶]衍生物，其被宣称具有选择性σ受体拮抗活性。该专利中定义的术语碳氢化合物涵盖了所有的可能的直链、环状、杂环等基团。然而，只明确公开了具有苄基、苯乙基、环烷基甲基、呋喃基或噻吩基甲基或低级烷基或烯基作为哌啶氮原子上的碳氢化合物取代基的化合物。该文献声称所述化合物置换σ位点的氚化的二甲苯基胍(DTG)，具有高于200nM的效能。其中提及的特别优选的化合物是1’-苄基-1，2，3，4-四氢-螺[萘-1，4’-哌啶]。
欧洲专利公开EP 0 445 974 A2一般地公开了相应的螺[茚满-1，4’-哌啶]和螺[苯并环庚烯-5，4’-哌啶]衍生物。该文献叙也仅声称所述化合物置换σ位点上的氚化的二甲苯基胍(DTG)，具有高于200nM的效能。
欧洲专利申请EP 0 431 943 A2涉及更加广泛的一类哌啶氮原子被取代的螺哌啶化合物并且声称其可以用作抗心律失常剂以及用于受损心泵功能。所述申请示例性地给出若干化合物，其大部分在螺环体系中含有氧和/或磺酰氨基取代基。剩余的化合物中，主要部分具有与螺原子团相连的另一极性取代基和/或其在哌啶氮原子上的取代基中具有某些极性取代基。没有给出或暗示这些化合物对σ受体的作用。
现在仍然需要寻找对σ受体具有有效的和选择性的药理活性并具有良好“可药性(drugability)”的化合物，所述可药性即与给药、分布、代谢和***相关的良好的药物性质。
发明概述
我们已发现一族吡唑衍生物，其为σ受体的强选择性抑制剂。所述化合物具有与含有5个、6个或7个碳原子的环烃基稠合的吡唑基团。
一方面，本发明涉及式I的化合物、其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：
Figure A20058002881000141
其中
R1选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的杂环基烷基；
R2选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的杂环基烷基；
R3和R4独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的杂环基烷基，或者R3和R4合起来形成取代的或未取代的3元至6元环；
R5和R6独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的杂环基烷基，或者R5和R6合起来形成环中具有3个至7个原子的取代的或未取代的杂环基；
n选自0、1和2；
m选自0、1、2、3和4；
虚线-----是单键或双键；
前提是当R1是苯基、R2是氢、虚线-----是双键、m是1、并且R5和R6形成2，5-二氧代吡咯烷或5-乙氧基，2-氧代-吡咯烷时，R3和R4不同时是H或甲基。
在一实施方案中，R2优选氢或烷基；更优选氢。还优选m是1或2并且n是0或1。此外，还优选R3和R4均是氢或烷基；更优选均是氢或甲基；并且最优选均是氢。此外，优选R1选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的芳基；更优选取代的或未取代的烷基、未取代的环烃基、未取代的芳基和芳香杂环基；并且最优选甲基、叔丁基、环己基和苯基。此外，还优选R5和R6合起来形成环中具有3个至7个原子的取代的或未取代的杂环基，尤其是吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、3-苯基哌啶-1-基、4-苄基哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基、2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基、氮杂环庚烷-1-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基、吡咯烷-1-基、3-苯基-吡咯烷-1-基、异二氢吲哚-2-基或咪唑-1-基；尤其是当R2是氢、m是1并且n是1时；更尤其是当R3和R4均是氢时；并且甚至更尤其是当R1是取代的或未取代的苯基时。当R5是苄基并且R6是甲基时，得到良好结果。
可以将以上对于R1至R6、n、m和虚线-----的实施方案和优选物进行组合以得到其它优选的化合物。
另一方面，本发明涉及制备式(I)的化合物或其盐、异构体或溶剂化物的方法。
另一方面，本发明涉及含有上述定义的化合物或其药物可接受的盐、对映体、前药或溶剂化物，以及药物可接受的载体、佐剂或介质的药物组合物。
另一方面，本发明涉及上述定义的化合物在制备治疗σ介导的疾病或疾病状态的药物中的用途，或用作药理学工具或作为抗焦虑剂或免疫抑制剂，所述σ介导的疾病或疾病状态即腹泻，脂蛋白症，高脂血症，高甘油三酸酯血症，血胆脂醇过多，肥胖，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括***、***、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或精神***症；炎症，自身免疫疾病。
附图的简要说明
图1显示了使用von Frey细丝法的所有测试的测试方案。
图2显示了所有测试的测试方案，表明区别在于使用角叉菜胶替代辣椒碱和Hargreaves测量法替代von Frey细丝法。
发明的详细说明
本发明的典型化合物有效地并选择性地抑制σ受体。在上述式(I)的化合物的定义中，下列术语具有下列意义：
“烷基”指直链或支链的烃链基团，由碳原子和氢原子组成，不含有不饱和，具有1至8个碳原子，并且以单键与分子的其余部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基团可任选地被诸如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基等一个或多个取代基所取代。如果被芳基取代，即为“芳烷基”基团，例如苯甲基和苯乙基。
“烯基”指具有至少2个碳原子并且具有一个或多个不饱和键的烷基基团。
“环烃基”指稳定的3元至10元饱和或部分饱和的单环或双环基团，并且仅由碳原子和氢原子组成，例如环己基或金刚烷基。除非说明书中另有明确的说明，术语“环烃基”旨在包括任选地被诸如烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等的一个或多个取代基所取代的环烃基基团。
“芳基”指单环和多环基团，其包括含有单独的和/或稠合的芳基基团的多环基团。通常的芳基基团含有1至3个单独的或稠合的环并且具有6至约18个碳环原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基团。所述芳基基团可任选地被诸如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基、烷氧基羰基等的一个或多个取代基所取代。
“杂环基”指芳香的或非芳香的稳定3元至15元环基团，其由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成，优选含有一个或多个杂原子的4元至8元环，更优选含有一个或多个杂原子的5元或6元环。出于本发明的目的，所述杂环可以是芳香的、饱和的或部分饱和的，并且还可以是单环、双环或三环体系，该体系可以包括稠环体系；在所述杂环基基团中的氮、碳、硫原子可任选地被氧化；所述氮原子可以被任意地季铵化；并且所述杂环基基团可以是部分或完全饱和的或是芳香的。这样的杂环的实例包括，但不限于氮杂卓(azepine)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、香豆素、吗啉、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、***、咪唑等。除非说明书中另有明确的说明，术语“杂环基”旨在包括任选地被诸如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、烷基或芳基磺酰基氨基、烷基芳基磺酰基氨基、酰基氨基、乙酰胺基等的一个或多个取代基所取代的杂环基基团。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基基团，所述烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“烷氧基羰基”指式-C(O)ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基基团，所述烷氧基羰基例如是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。
“烷基硫基”指式-SRa的基团，其中Ra为如上定义的烷基基团，所述硫代烷基例如为甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
“氨基”指式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基团，可任选地被季铵化，其中Ra和Rb独立地是如上定义的烷基基团，所述氨基例如是甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙基氨基、丙氨基等。
“卤素(halo)”或“卤素(hal)”指溴、氯、碘或氟。
本文中，本发明化合物中的取代的基团指可以在一个或多个可利用的位置上被一个或多个合适的基团所取代的特定部分，所述合适的基团例如为卤素，例如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；诸如C1-6烷酰基基团的烷酰基，如酰基等；羧酰胺基；烷基基团，其包括那些具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子，并且更优选1至3个碳原子的烷基基团；烯基和炔基基团，其包括具有一个或多个不饱和键并且具有2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团；烷氧基基团，其具有一个或多个氧键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子；芳氧基，例如苯氧基；烷基硫基，其包括具有一个或多个硫醚键并且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基亚磺酰基基团，其包括具有一个或多个亚磺酰基键并且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基磺酰基基团，其包括一个或多个磺酰基键并且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；氨基烷基基团，例如具有一个或多个氮原子并且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；碳环芳基，其具有6个或更多个碳，尤其是苯基或萘基以及诸如苄基的芳烷基。除非另有说明，被任选取代的基团可以在该基团的每一个可取代的位置上具有取代基，并且每一取代都独立于其它的取代。
本发明不包括EP 276 834 A中公开的合成中间体，所述合成中间体与R1是甲基、R3＝R4＝R2＝H、R5＝R6＝甲基、n＝2、m＝0并且虚线是双键的通式I化合物对应。本发明也不包括Indian Journal ofChemistry，Section B，1980，19b，243-45中公开的合成中间体，所述合成中间体与其中R5和R6合起来形成5-乙氧基，2-氧代吡咯烷或5，2-二氧代吡咯烷基团的通式I的某些化合物对应。
属于式(I)的本发明的具体各个化合物包括下列化合物：
1.4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
2.4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
3.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
4.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
5.(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
6.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，
7.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
8.4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
9.4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
10.4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑，
11.4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑，
12.4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
13.4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
14.4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
15.(E)-4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑，
16.(E)-4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
17.(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
18.(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亚乙基)-1H-吲唑，
19.(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
20.(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
21.1，2，3，4-四氢-2-((E)-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)乙基)异喹啉，
22.1，2，3，4-四氢-2-((E)-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)乙基)异喹啉乙二酸盐，
23.(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
24.(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
25.(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
26.(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
27.(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
28.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑，
29.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
30.1，4，5，6-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
31.1，4，5，6-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
32.4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑，
33.4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
34.2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异二氢吲哚，
35.2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异二氢吲哚乙二酸盐，
36.1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑，
37.1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑，
38.1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑，
39.1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑，
40.1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
41.4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
42.4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑二乙二酸盐，
43.1，2，3，4-四氢-2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异喹啉，
44.1，2，3，4-四氢-2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异喹啉乙二酸盐，
45.4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
46.cis-1，4，5，6-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
47.cis-1，4，5，6-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
48.cis-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
49.cis-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
50.1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)环戊烷并[c]吡唑，
51.1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
52.N-苄基-2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)-N-甲基-乙胺，
53.1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑的非对映体混合物，
54.N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
55.4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
56.4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
57.4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
58.4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
59.4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑，
60.4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑乙二酸盐，
61.N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
62.N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺乙二酸盐，
63.4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，
64.4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
65.1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，
66.1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
67.cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，
68.cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
69.N-苄基-2-(1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-乙胺，
70.1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑，
71.1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
72.1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
73.(+)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
74.(+)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
75.(-)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
76.(-)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
77.(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
78.(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
79.(E)-N-苄基-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)-N-甲基-乙胺，
80.(E)-N-苄基-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)-N-甲基-乙胺乙二酸盐，
81.(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
82.(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
83.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基吗啉代-4-基)-亚乙基)-1H-吲唑，
84.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基-吗啉代-4-基)亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
85.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉代-4-基)亚乙基)-1H-吲唑，
86.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉代-4-基)-亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
87.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
88.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(哌啶-1-基)-亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
89.(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑，
90.(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
91.(E)-4-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑，
92.(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
93.4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
94.4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
95.1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
96.1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]环戊烷并[c]吡唑，
97.1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
98.1，4，5，6-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
99.1，4，5，6-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
100.1，4，5，6-四氢-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
101.4-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
102.4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑，
103.N-苄基-2-(1-叔丁基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
104.1-叔丁基-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
105.1-叔丁基-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
106.(-)-N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
107.(+)-N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
108.N-(2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)-N-甲基环己胺，
109.4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑，
110.4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
111.N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
112.4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)-1H-吲唑。
虽然列出乙二酸盐，但是其它药物可接受的盐也可以形成该组优选化合物的一部分。
除非另有说明，本发明所述化合物还旨在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有区别的化合物。例如，除了氢被氘或氚替换，或碳被13C-或14C-富集的碳替换或15N-富集的氮以外，具有当前结构的化合物被包括在本发明的范围之内。
术语“药物可接受的盐、溶剂化物、前药”是指对接受者给药时能够(直接或间接)提供如本发明描述的化合物的任何药物可接受的盐、酯、溶剂化物或任何其它化合物。然而，可以理解，非药物可接受的盐也在本发明的范围之内，因为那些盐也可以用于制备药物可接受的盐。可以通过本领域已知方法实现所述盐、前药和衍生物的制备。
例如，本发明提供的化合物的药物可接受的盐是由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成的。通常，例如，在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中，由这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计量的合适的碱或酸反应来制备这些盐。通常，优选非水介质，如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。酸加合盐的实例包括矿物酸加合盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，以及有机酸加合盐，如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加合盐的实例包括，如钠、钾、钙、铵、镁、铝、锂盐，以及有机碱盐，如氨茶碱、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡萄糖胺和碱性氨基酸盐。
特别适宜的衍生物或前药是这些化合物：当将其对患者给药时，增加本发明所述化合物的生物利用度(例如通过使口服给药的化合物更易被吸收到血液中)，或者相对于母体种类，其增强母体化合物到生物区室(如脑或淋巴***)的输送。
任何为式(I)的化合物的前药的化合物均在本发明的范围之内。术语“前药”以其最广泛的意义被使用并且包括那些在体内转换为本发明所述化合物的衍生物。这类衍生物易于被本领域技术人员所发现，取决于分子中存在的官能团，其包括但不限于本发明化合物的下列衍生物：酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐磺酸酯类、氨基甲酸酯类和酰胺类。本领域技术人员已知产生给定起作用的化合物的前药的公知方法，其实例可以在Krogsgaard-Larsen等人的“Textbook ofDrugdesign and Discovery(药物设计与发现)”Taylor & Francis(2002年4月)中找到。
本发明的化合物可以是作为游离的化合物的或作为溶剂化物的晶体形式，并且旨在将这两种形式都包括在本发明的范围之内。在本领域内，溶剂化的方法通常是公知的。合适的溶剂化物为药物可接受的溶剂化物。在特定的实施方案中，所述溶剂化物为水合物。
式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选药物可接受的形式或基本上纯的形式。药物可接受的形式尤其是指除了正常的诸如稀释剂和载体等的药物添加剂外具有药物可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平时被认为是有毒的物质。药品的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选实施方案中，式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的纯度水平高于95％。
由上述式(I)所示的本发明化合物可以包括取决于手性中心的存在的对映体或取决于双键的存在异构体(如Z、E)。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物处于本发明的范围之内。
可以通过可以获得的合成操作得到上文定义的式(I)的化合物。例如，可以通过式(II)的化合物与式(III)的化合物的偶联制备式(I)的化合物：
Figure A20058002881000271
其中式(II)中R1-R4、m和n如式(I)中所定义，X是离去基团，其优选氯和吡啶鎓，
HNR5R6
(III)
式(II)中R5和R6如式(I)中所定义。
优选在诸如K2CO3等的无机碱存在下，在不限于诸如二甲基甲酰胺(DMF)等的非质子溶剂中进行式(II)和(III)的化合物的反应。可以从商业上得到式(III)的化合物或通过常规方法制备式(III)的化合物。
下列方案I至VI说明制备式(I)的化合物的某些方法：
方法A：
根据方案I所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特别是式(Ia)的化合物：
方案I
Figure A20058002881000281
按照方法A，根据文献中已知的方法制备式(VII)的化合物。参见，例如Schenone，P.，Mosti，L.Menozzi，G.，J.Heterocyclic Chem.，1982，19，1355-1361；Peet，N.P.，Letourneau，E.，Heterocycles，1991，32，41-72；Mosti，L.，et al Il Farmaco，1988，43，763-774；Trehan，LR.et al IndianJournal of Chemistry，Section B，1980，19b，243-45。
按照方法A，可以在诸如Pd-C或PtO2等催化剂的存在下，在诸如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸等的溶剂中，通过催化氢化，由式(VII)前体制备式(VIII)的化合物。当n＝0并且R1＝H时，也可以根据JP 5765369 A2所述的方法制备式(VIII)的化合物。
按照方法A，在诸如二***、四氢呋喃或甲苯等惰性溶剂中，在可在-78℃至溶剂回流温度之间的合适温度下，通过使用氢化铝锂或氢化二异丁基铝还原酯基基团，由式(VIII)的中间体制备式(IX)的化合物。
最终，按照方法A，在可在室温至溶剂回流温度之间的合适温度下，通过在诸如甲苯等的惰性溶剂中与亚硫酰氯反应，将羟基基团转化为诸如氯的离去基团，由式(IX)的化合物制备式(IIa)的化合物。
方法B：
根据方案II所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特别是式(Ib)的化合物：
方案II
Figure A20058002881000291
按照方法B，根据文献中已知的方法制备式(X)的化合物。例如参见，Trehan，L.R.et al Indian Journal of chemistry，Section B，1980，19b，243-45。
按照方法B，在0℃至室温之间的温度下，通过使式(X)的化合物与甲苯磺酰氯在吡啶中反应来制备式(IIb)的化合物。
按照方法B，通过使式Ib化合物与式R5R6NH(III)的胺在乙腈中反应制备式Ib化合物。
方法C：
根据方案III所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特别是式(Ib)的化合物：
方案III
Figure A20058002881000301
按照方法C，根据已知的方法由式(VI)的化合物起始制备式(XI)的化合物。例如参见，Mosti，L.et al.，Il Farmaco，1988，43，763-774。
按照方法C，在-78℃至室温之间的合适温度下，在诸如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷等的惰性溶剂中，通过使用氢化二异丁基铝还原氰基基团，由式(XI)的化合物制备式(XII)的化合物。
最后，按照方法C，在0℃至室温之间的合适温度下，在诸如甲醇或乙醇等的溶剂中，在诸如氰基硼氢化钠(NaBH3CN)或硼氢化钠(NaBH4)等还原剂的存在下，通过式R5R6NH(III)的胺还原胺化式(XII)的醛制备式(Ib)的化合物。
方法D：
根据方案IV所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特别是式(Ib)的化合物：
方案IV
Figure A20058002881000311
按照方法D，在室温至溶剂回流温度之间的合适温度下，在水与诸如甲醇或乙醇等醇的混合物中，通过诸如NaOH、KOH或LiOH等碱对酯基基团的水解，由式(VII)的化合物制备式(XIII)的化合物。
按照方法D，在诸如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉等碱的存在下，通过使式(XIII)的化合物与诸如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸异丁酯等的氯甲酸烷基酯反应，随后在0℃至室温之间的合适温度下，在诸如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中使用式R5R6NH(III)的胺处理，以制备式(XIV)的化合物。还可以在诸如N，N’-二环己基碳二亚胺、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺等的活化羰基基团的反应物存在下，由式(XIII)的化合物和式R5R6NH(III)的胺制备式(XIV)的化合物。还可以在1-苯并***或N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，使用碳化二亚胺进行该反应。还可以在N，N’-羰二咪唑的存在下，由式(XIII)的化合物和式R5R6NH(IH)的胺制备式(XIV)的化合物。
按照方法D，通过与诸如氢化铝锂、氢化二异丁基铝的还原剂反应，或者在使用四氟硼酸三乙基氧鎓和硼氢化钠的两步中，由式(XIV)的化合物制备式(Ib)的化合物(E.Cereda，et al.，Tetrahedron Letters，21，4977-4980，1980)。
方法E：
根据方案V所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特别是式(Ia)的化合物：
方案V
按照方法E，可以在诸如Pd-C或PtO2等的催化剂存在下，在诸如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸等溶剂中，通过催化氢化，由式(Ib)的化合物制备式(Ia)的化合物。
方法F：
根据方案VI所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特别是式(Ia)的化合物：
方案VI
Figure A20058002881000331
按照方法F，在室温至溶剂回流温度之间的合适温度下，在水与诸如甲醇或乙醇等醇的混合物中，通过诸如NaOH、KOH或LiOH等的碱对酯基基团的水解，由式(VIII)的化合物制备式(XV)的化合物。
按照方法F，在N，N’-羰二咪唑的存在下，由式(XV)的化合物和式R5R6NH(III)的胺制备式(XVI)的化合物。还可以在诸如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉等碱的存在下，通过诸如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸异丁酯等的氯甲酸烷基酯与式(XV)的化合物反应，随后在0℃至室温之间的合适温度下，在诸如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等的惰性溶剂中，使用式R5R6NH(III)的胺处理，以制备式(XVI)的化合物。还可以在诸如N，N’-二环己基碳二亚胺、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺等羰基基团活化剂存在下，由式(XV)的化合物和式R5R6NH(III)的胺制备式(XVI)的化合物。该反应还可在1-苯并***或N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，使用碳化二亚胺进行。
按照方法F，通过与诸如氢化铝锂、氢化二异丁基铝反应，或者在使用四氟硼酸三乙基氧鎓和硼氢化钠的两步中，由式(XVI)的化合物制备式(Ia)的化合物。
如果需要，所得到的反应产物可采用诸如结晶、层析和研磨等常规方法纯化。当上述制备本发明化合物的方法产生了立体异构体的混合物，可以通过诸如制备色谱法等常规技术分离这些异构体。如果存在手性中心，那么可以制备消旋形式的化合物，或者可以通过对映专一性合成或拆分来制备单一的对映异构体。
一种优选的药物可接受的形式为晶体形式，包括在药物组合物中的这种形式。在盐和溶剂化物的情况下，添加的离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可表现为不同的多晶形式(polymorphicform)，本发明旨在包括所有这些形式。
本发明另一方面涉及治疗或预防σ受体介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物对需要该治疗的患者给药。所述可治疗的σ介导的疾病包括腹泻、脂蛋白病症、偏头痛、肥胖、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、认知病症、***依赖、迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫症、中风、抑郁、应激、癌症、疼痛，尤其是神经性疼痛或异常性疼痛，或精神病疾病状态。本发明的化合物还可以用作药理学工具或抗焦虑剂或免疫抑制剂。
本发明还提供对患者给药的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物、其药物可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体和药物可接受的载体、辅剂或介质。
药物组合物的实例包括用于口服、局部或胃肠道外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、粒剂等)或液体(溶液、混悬液或乳剂)组合物。
在优选实施方案中，药物组合物为固体或液体的口服形式。用于口服给药的合适剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液，并且可以含有本领域已知的常规赋形剂，如结合剂，例如糖浆、***胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯酮；充填剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药物可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可通过混和、充填、压片的常规方法制备。重复混合操作可用于将活性剂分布在那些使用大量填充剂的组合物的各处。这类操作在本领域中是常规的。片剂可例如由湿法或干法制粒制备，根据在通常药物实践中公知的方法任选地包有包衣，尤其是使用肠溶衣进行包被。
药物组合物还可以适于胃肠道外给药，如以合适的单位剂型存在的无菌溶液、混悬液或低压冻干产品。可以使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
采用诸如在西班牙和美国药典及类似参考文件中所描述或指出的标准方法制备所提及的制剂。
本发明所述化合物或组合物的给药可以以任何合适的方法进行，例如静脉注射、口服制剂、腹膜内和静脉内给药。因为方便患者及待治疗疾病的慢性特点，所以优选口服给药。
通常本发明化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对有效性、所治疗病症的严重度及患者的体重。然而，活性化合物通常以0.1-1000mg/kg/天的总日剂量每天一次或数次给药，例如每天1、2、3或4次给药。
本发明的化合物和组合物可与其它药物一起使用以提供联合治疗。所述其它药物可以形成同一组合物的一部分，或作为同时或不同时给药的单独的组合物。
给出以下实施例旨在进一步解释本发明，它们不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1
4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(1)的合成
步骤1：2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯的合成
Figure A20058002881000361
向(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙酸乙酯的E/Z异构体混合物(1,6g，5,67mmol)在50mL EtOH中的溶液中加入Pd-C(150mg，10％)，并在氮气气氛中(50psi)在Parr氢化器搅拌所得溶液18小时。使用氮气吹洗反应混合物，使用Celite过滤并减压蒸发溶剂，以得到2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯(1,60g，5,63mmol，99％，油状物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,29(t，J＝7,2Hz，3H)，1,48(m，1H)，1,73(m，1H)，1,98(m，2H)，2,45(dd，J＝15,4Hz，J’＝8,0Hz，1H)，2,68(m，3H)，3,26(m，1H)，4,20(q，J＝7,2Hz，2H)，7,31(m，1H)，7,41-7,52(m，5H)。
步骤2：2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙醇的合成
Figure A20058002881000362
室温下，将2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯(1,40g，5,79mmol)的在5mL THF中的溶液加至氢化铝锂(300mg，7,9mmol)在20mL THF中的搅拌混悬液上。在室温下搅拌该混合物18小时然后回流1小时。使用冰和NaOH(10％)水解该混合物，使用Celite过滤并减压蒸发溶剂，以得到2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙醇(1,10g，4,55mmol，79％，油状物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,45(m，1H)，1,72(m，2H)，1,98(m，3H)，2,32(br s，1H)，2,71(m，2H)，2,91(m，1H)，3,84(t，J＝6,7Hz，2H)，7,32(m，1H)，7,40-7,55(m，4H)，7,57(s，1H)。
步骤3：4-(2-氯乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑的合成
Figure A20058002881000371
在室温下向2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙醇(516mg，2,13mmol)在25mL甲苯中的溶液中缓慢加入亚硫酰氯(4mL)。在90℃下加热该混合物2小时。减压除去溶剂。使用乙酸乙酯稀释粗产物并使用NaHCO3溶液洗涤两次。随后减压除去溶剂，以得到4-(2-氯乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑(423mg，1,62mmol，76％，油状物)。
1H RMN(300MHz，CDC13)：δ1,45(m，1H)，1,73(m，1H)，1,94(m，3H)，2,18(m，1H)，2,71(m，2H)，3,00(m，1H)，3,70(t，J＝6,8Hz，2H)，7,32(m，1H)，7,47(m，4H)，7,55(s，1H)。
步骤4：4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑的合成
Figure A20058002881000372
将4-(2-氯乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑(423mg，1,62mmol)、K2CO3(336mg，2,43mmol)、吗啉(0,42mL，4,87mmol)和催化量的KI的混合物在20mL DMF中的溶液加热回流18小时。减压除去溶剂，使用乙酸乙酯洗涤粗产物，使用水洗涤并减压蒸发有机相。使用硅胶色谱法纯化所得粗产物以得到4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(384mg，1,23mmol，76％，油状物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,42(m，1H)，1,67(m，2H)，1,92(m，3H)，2,40-2,60(m，6H)，2,69(m，2H)，2,77(m，1H)，3,74(m，4H)，7,29(m，1H)，7,44(m，4H)，7,51(s，1H)。
实施例2：
4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐(2)的合成
向4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(380mg，1,22mmol)在4mL丙酮中的溶液中加入HO2CCO2H.2H2O(156mg，1,23mmol)，得到4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐(318mg，0,79mmol，65％，白色固体)。
m.p.＝150-151℃
1H RMN(300MHz，DMSO-d6，TFA)：δ1,36(m，1H)，1,60(m，1H)，1,71-1,93(m，3H)，2,04(m，1H)，2,56-2,77(m，3H)，3,03(m，2H)，3,21(m，2H)，3,44(d，J＝12,7Hz，2H)，3,62(t，J＝11,6Hz，2H)，3,92(m，2H)，7,29(m，1H)，7,38-7,49(m，4H)，7,62(s，1H)，9,69(m，1H)。
实施例3：
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(3)的合成
步骤1：1-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮的合成
Figure A20058002881000391
将n-BuOH(20mL)中的盐酸1-(3，4-二氯苯基)肼(6,78g，31,8mmol)和无水乙酸钠(2,60g，31,8mmol)混合物缓慢加入2-((二甲基氨基)亚甲基)环己烷-1，3-二酮(5,32g，31,8mmol)在n-BuOH(100mL)和乙酸(5mL)中的溶液中。将所得混合物加热回流2小时，使用TLC监测反应。减压蒸发溶剂，使用AcOEt稀释残余物并使用H2O洗涤。随后减压蒸发溶剂，并使用硅胶色谱法纯化该粗产物，以得到1-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮(5,0g，17,79mmol，56％，橙色固体)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ2,17(m，2H)，2,51(m，2H)，2,96(t，J＝6,1Hz，2H)，7,36(t，J＝8,6Hz，J’＝2,4Hz，1H)，7,54(d，J＝8,6Hz，1H)，7,64(d，J＝2,4Hz，1H)，8,02(s，1H)。
步骤2：(1-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-亚基)乙酸乙酯的E/Z异构体混合物的合成
在氮气气氛中，将氢化钠(428mg，60％混悬液，10,6mmol)的混悬液加入到膦酰乙酸三乙酯(2,40g，10,6mmol)的THF(40mL)溶液中并在室温下保持10分钟。然后将1-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮(1,0g，3,56mmol)加入到上述溶液中并将该混合物回流18小时，使用TLC监测反应。将该溶液倒在水中然后使用AcOEt萃取。随后减压蒸发有机相以得到固化的油状物并使用硅胶色谱法纯化所得粗产物以得到(1-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-亚基)乙酸乙酯(1，2g，3,41mmol，96％，橙色固体)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,3l(t，J＝7,1Hz，3H)，1,96(m，2H)，2,56 y 3,16(2m，2H)，2,84(m，2H)，4,20(m，2H)，5,67 y 6,09(2s，1H)，7,35(d，J＝8,6Hz，1H)，7,53(d，J＝8,6Hz，1H)，7,64(s，1H)，7,90 y8,83(2s，1H)。
步骤3：2-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1 H-吲唑-4-基)乙酸乙酯的合成
Figure A20058002881000402
将PtO2(30mg)加入到(1-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-亚基)乙酸乙酯的E/Z异构体混合物(1,5g，4,27mmol)的乙酸(25mL)溶液中；在1 H2 atm的压力下搅拌该混合物。随后萃取样品并进行1HNRM分析。然后过滤混合物，使用AcOEt稀释并使用H2O和饱和NaHCO3溶液洗涤。接着减压蒸发溶剂，得到2-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯(1,0g，2,83mmol，纯度66％，油状物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,29(t，J＝7,2Hz，3H)，1,45(m，1H)，1,74(m，1H)，1,98(m，2H)，2,44(dd，J＝15,4Hz，J’＝7,9Hz，1H)，2,61-2,73(m，3H)，3,24(m，1H)，4,20(q，J＝7,2Hz，2H)，7,36(dd，J＝8,8Hz，J’＝2,5Hz，1H)，7,50(m.2H)，7,64(d，J＝2,5Hz，1H)。
步骤4：2-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)乙醇的合成
在N2气氛中，将DIBALH(1M)的甲苯(13mL，13,0mmol)溶液缓慢(使反应温度保持在-65℃以下)加入到冷却至-75℃的2-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯(1,83g，5,2mmol)在20mL干燥Cl2CH2中的溶液中。在-70℃将所得混合物搅拌30分钟，使用TLC监测反应。然后将温度升至0℃，并加入10mL冷水同时将温度保持在0℃。生成沉淀并将其过滤，使用Cl2CH2洗涤。使用水洗涤有机相两次、干燥并减压蒸发。使用硅胶色谱法纯化所得粗产物以得到2-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)乙醇(1,06g，3,41mmol，66％，油状物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,43(m，1H)，1,70(m，2H)，1,90-2,18(m，4H)，2,69(m，2H)，2,87(m，1H)，3,79(t，J＝6,6Hz，2H)，7,35(dd，J＝8,7Hz，J’＝2,5Hz，1H)，7,49(d，J＝8,7Hz，1H)，7,53(s，1H)，7,64(d，J＝2,5Hz，1H)。
步骤5：4-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吲唑的合成
在室温下，将亚硫酰氯(4mL)缓慢加入到2-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)乙醇(512mg，1,65mmol)在20mL甲苯中的溶液中。在90℃下将该反应混合物加热2小时。减压除去溶剂。使用乙酸乙酯稀释该粗产物并使用NaHCO3溶液洗涤两次。接着减压蒸发溶剂以得到4-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吲唑(462mg，1,40mmol，85％，油状物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,44(m，1H)，1,75(m，1H)，1,84-2,12(m，3H)，2,18(m，1H)，2,72(m，2H)，2,99(m，1H)，3,69(t，J＝7,0Hz，2H)，7,37(dd，J＝8,6Hz，J’＝2,5Hz，1H)，7,50(d，J＝8,6Hz，1H)，7,54(s，1H)，7,65(d，J＝2,5Hz，1H)。
步骤6：1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑的合成
Figure A20058002881000431
将4-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吲唑(235mg，0,71mmol)、K2CO3(99mg，0,71mmol)、4-苯基哌啶(97mg，0,71mmol)和催化量的KI的混合物在5mL DMF中的溶液加热回流18小时。减压除去溶剂，使用乙酸乙酯稀释粗产物，使用水洗涤并减压蒸发有机相。使用硅胶色谱法纯化所得粗产物以得到1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(146mg，0,32mmol，45％，油状物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,36-2,30(m，12H)，2,50-2,83(m，6H)，3,20(m，2H)，7,18-7,40(m，6H)，7,51(d，J＝8,6Hz，1H)，7,55(s，1H)，7,66(d，J＝2,3Hz，1H)。
实施例4：
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(4)的合成
Figure A20058002881000432
向1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(140mg，0,31mmol)在4mL丙酮中的溶液中加入HO2CCO2H.2H2O(40mg，0,32mmol)，得到1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(125mg，0,23mmol，74％，白色固体)。
m.p.＝133-134℃
实施例5：
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑(5)的合成
方法D：
步骤1：2-(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙酸的E/Z混合物的合成
将H2O(15mL)和10％NaOH(3mL，7.5mmol)加入到2-(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙酸乙酯(2.06g，7.31mmol)的E/Z混合物的乙醇(30mL)溶液中并回流3小时，使用TLC监测反应。减压蒸发乙醇并使用1N HCl进行酸化，过滤形成的沉淀物，使用H2O洗涤并干燥，得到2-(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙酸的E/Z混合物(85/15)(1.37g，5.39mmol，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.94(m，2H)，2.59(2×m，(0.30+1.70)H)，2.86(m，2H)，5.70和6.12(2×s，(0.15+0.85)H)，7.38(m，1H)，7.48(m，4H)，7.94和8.85(2×s，(0.85+0.15)H)。
步骤2二(E/Z)-4-(2-(1-苯基-6，7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-亚基)乙酰基)-吗啉的合成
Figure A20058002881000451
将三乙胺(0.054mL，0.39mmol)和氯甲酸乙酯(0.037mL，0.30mmol)加入到冷却至0℃的2-(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙酸的E/Z混合物(100mg，0.39mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中并在0℃下搅拌45分钟。然后加入吗啉(0.034mL，0.39mmol)，使用TLC监测反应。使用稀释的NaOH洗涤该溶液，分离有机相、干燥并减压蒸发。使用硅胶色谱法纯化所得粗产物以得到4-(2-(1-苯基-6，7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-亚基)乙酰基)-吗啉的E/Z混合物(80/20)(40mg，0.12mmol，32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.91(m，2H)，2.50和2.75-3.00(2×m，(0.40+3.60)H)，3.50-3.90(m，8H)，5.67和6.24(2×s，(0.20+0.80)H)，7.36(m，1H)，7.48(m，4H)，7.86和7.93(2×s，(0.80+0.20)H)。
步骤3：(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑的合成
Figure A20058002881000452
将4-(2-(1-苯基-6，7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-亚基)乙酰基)-吗啉的E/Z混合物(398mg，1.23mmol)加入到冷却至0℃的LiAlH4(129mg，3.70mmol)在THF(10mL)中的混合物中。使反应温度升至室温并搅拌4小时，然后使反应物回流30分钟。在冰浴中冷却混合物并加入冰。过滤不溶的固体并使用AcOEt洗涤。使用H2O洗涤有机相、干燥并减压蒸发，得到4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑的E/Z混合物，使用硅胶色谱法纯化上述混合物得到(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑(118mg，0.38mmol，31％)以及4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑(80.2mg，0.26mmol，21％)的E/Z混合物。
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑的1H NMR谱(300MHz，CDCl3)与根据方法A得到的一致。
化合物(5)的另一合成方法：
步骤1：1-[2-(1-苯基-1，5，6，7-四氢-吲唑-4-亚基)-乙基]-吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐
Figure A20058002881000461
将对甲苯磺酰氯(210mg，1,10mmol)加入到冷却至0℃的(E)-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)乙醇(254mg，1,05mmol)在10mL吡啶中的溶液中。使用TLC监测反应。然后蒸发溶剂，使用CHCl3稀释粗产物并使用NaHCO3的稀释溶液洗涤。减压蒸发有机相以得到1-[2-(1-苯基-1，5，6，7-四氢-吲唑-4-亚基)-乙基]-吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐(300mg，0,63mmol，60％，黄色固体)。
步骤2：(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑的合成
将1-[2-(1-苯基-1，5，6，7-四氢-吲唑-4-亚基)-乙基]-吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐(290mg，0,63mmol)和吗啉(180mg，1,5mmol)在15mL乙腈中的混合物回流4小时，使用TLC监测反应。然后蒸发溶剂，使用乙酸乙酯稀释粗产物并使用水洗涤三次。减压蒸发有机相。使用硅胶色谱法纯化所得粗产物以得到(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑(110mg，0,36mmol，57％，米色固体，m.p＝114-116℃)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,87(m，2H)，2,40-2,62(m，6H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，3,18(d，J＝7,3Hz，2H)，3,75(m，4H)，5,81(t，J＝7,3Hz，1H)，7,33(m，1H)，7,47(m，4H)，7,81(s，1H)。
使用类似的方法制备下列化合物：
实施例6：
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑(6)
Figure A20058002881000481
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,41(m，1H)，1,66(m，2H)，1,93(m，3H)，2,47(m，6H)，2,62-2,79(m，3H)，3,71(t，J＝4,7Hz，4H)，7,34(dd，J＝8,7Hz，J’＝2,5Hz，1H)，7,48(d，J＝8,7Hz，1H)，7,49(s，1H)，7,63(d，J＝2,5Hz，1H)，(65 mg，0,17mmol，23％，油状物)。
实施例7：
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(7)
Figure A20058002881000482
(45mg，0,10 mmol，59％，乳膏状固体，m.p.＝148,0-149,80C)。
实施例8：
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(8)
Figure A20058002881000491
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,44(m，1H)，1,70(m，1H)，1,79-2.11(m，8H)，2,23(m，2H)，2,48-2,85(m，6H)，3,22(m，2H)，7,16-7,35(m，6H)，7,40-7,52(m，4H)，7,54(s，1H)，(106mg，0,28mmol，28％，油状物)。
实施例9：
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(9)
Figure A20058002881000492
(47mg，0,10mmol，36％，白色固体，m.p.＝124-125℃)。
实施例10：
4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑(10)
Figure A20058002881000501
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,42(m，1H)，1,68(m，2H)，1,92(m，3H)，2,40-2,80(m，13H)，3,52(s，2H)，7,20-7,37(m，6H)，7,39-7,52(m，5)，(110mg，0,27mmol，23％，米色固体，m.p.＝98-101℃)。
实施例11：
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑(11)
Figure A20058002881000502
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,40(m，1H)，1,60-1,80(m，4H)，1,88-2,05(m，5H)，2,40(m，2H)，2,57(t，J＝7,9Hz，2H)，2,67(m，2H)，2,74(m，1H)，2,90(m，2H)，5,04(s，2H)，7,10-7,30(m，5H)，7,37-7,48(m，4H)，7,51(s，1H)，(163mg，0,39mmol，34％，油状物)。
实施例12：
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(12)
(148mg，0,29mmol，74％，白色固体，m.p.＝133-135℃)。
实施例13：
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(13)
Figure A20058002881000512
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,44(m，3H)，1,69(m，6H)，1,95(m，3H)，2,55(m，6H)，2,69(m，2H)，2,76(m，1H)，7,30(m，1H)，7,40-7,50(m，4H)，7,51(s，1H)，(83mg，0,27mmol，23％，油状物)。
实施例14：
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(14)
(50mg，0,13mmol，48％，白色固体，m.p.＝185-188℃)。
实施例15：
(E)-4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑(15)
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,56-1,80(m，8H)，1,85(m，2H)，2,47(m，2H)，2,73(m，4H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，3,34(d，J＝7,1Hz，2H)，5,87(t，J＝7,1Hz，1H)，7,32(m，1H)，7,47(m，4H)，7,83(s，1H)，(17mg，0,05mmol，11％，油状物)。
实施例16：
(E)-4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐(16)
(15mg，0,04mmol，80％，白色固体，m.p.＝171-173℃)。
实施例17：
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑(17)
Figure A20058002881000532
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,90(m，4H)，2,02(m，2H)，2,29(m，2H)，2,46(m，3H)，2,82(t，J＝6,1Hz，2H)，3,26(m，2H)，3,36(m，2H)，5,90(t，J＝7,1Hz，1H)，7,18-7,38(m，6H)，7,47(m，4H)，7,85(s，1H)，(30mg，0,08mmol，16％，米色固体，m.p.＝110-112℃)。
实施例18：
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亚乙基)-1H-吲唑(18)
Figure A20058002881000541
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,78-1,97(m，4H)，2,20(m，2H)，2,48-2,70(m，4H)，2,82(t，J＝6,0Hz，2H)，3,08(m，2H)，3,36(m，2H)，5,08(s，2H)，5,91(t，J＝7,5Hz，1H)，7,18-7,38(m，5H)，7,47(m，4H)，7,86(s，1H)，(50mg，0,12mmol，24％，油状物)。
实施例19：
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(19)
Figure A20058002881000542
(18mg，0,04mmol，36％，白色固体，m.p.＝155-157℃)。
实施例20：
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)亚乙基)-1H-吲唑(20)
Figure A20058002881000551
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,89(m，2H)，2,51(m，2H)，2,73(m，4H)，2,83(t，J＝6,1Hz，2H)，3,28(m，6H)，5,87(t，J＝7,2Hz，1H)，6,86(t，J＝7,4Hz，1H)，6,94(d，J＝7,9Hz，2H)，7,22-7,37(m，3H)，7,48(m，4H)，7,84(s，1H)，(20mg，0,05mmol，10％，米色固体，m.p.＝114-116℃)。
实施例21：
1，2，3，4-四氢-2-((E)-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)乙基)异喹啉(21)
Figure A20058002881000552
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,90(m，2H)，2,52(m，2H)，2,83(m，4H)，2,95(m，2H)，3.38(d，J＝7,2Hz，2H)，3,75(s，2H)，5,93(t，J＝7,2Hz，1H)，7,03(m，1H)，7,12(m，3H)，7,33(m，1H)，7,42-7,52(m，4H)，7,84(s，1H)，(60mg，0,17mmol，34％，油状物)。
实施例22：
1，2，3，4-四氢-2-((E)-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)乙基)异喹啉乙二酸盐(22)
Figure A20058002881000561
(25mg，0,06mmol，40％，白色固体，m.p.＝217-218℃).
实施例23：
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑(23)
Figure A20058002881000562
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,40-2,20(m，9H)，2,46(m，2H)，2,80(t，J＝6,2Hz，2H)，2,85-3,38(m，4H)，5,87(t，J＝7,9Hz，1H)，7,18-7,38(m，6H)，7,46(m，4H)，7,83(s，1H)，(46mg，0,12mmol，24％，米色固体，m.p.＝136-138℃)。
实施例24：
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亚乙基)-1H-吲唑(24)
Figure A20058002881000571
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,82(m，2H)，1,92(m，1H)，2,32(m，1H)，2,45(m，2H)，2,57(m，1H)，2,75(m，3H)，3,01(m，1H)，3,23(m，1H)，3,38(m，3H)，5,83(t，J＝7,5Hz，1H)，7,09-7,30(m，6H)，7,34-7,46(m，4H)，7,77(s，1H)，(60mg，0,16mmol，32％，油状物)。
实施例25：
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(25)
Figure A20058002881000572
(46mg，0,10mmol，67％，白色固体，m.p.＝178-181℃)。
实施例26：
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑(26)
Figure A20058002881000581
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,91(m，2H)，2,52(m，2H)，2.83(t，J＝6,1Hz，2H)，3,70(d，J＝7,3Hz，2H)，4,20(s，4H)，5,93(t，J＝7,3Hz，1H)，7,20-7,50(m，9H)，7,83(s，1H)，(20mg，0,06mmol，12％，米色固体，m.p.＝130-131℃)。
实施例27：
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑(27)
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,48(m，2H)，1,68(m，4H)，1,87(m，2H)，2,37-2,66(m，6H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，3,22(d，J＝7,3Hz，2H)，5,86(t，J＝7,3Hz，1H)，7,32(m，1H)，7,41-7,50(m，4H)，7,83(s，1H)，(60mg，0,20mmol，40％，米色固体，m.p.＝101-104℃)。
实施例28：
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑(28)
Figure A20058002881000591
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,44(m，1H)，1,71(m，2H)，1,98(m，3H)，2,55-2,85(m，9H)，3,29(br s，4H)，6,83-6,95(m，3H)，7,25(m，2H)，7,35(dd，J＝8,8Hz，J’＝2,5Hz，1H)，7,49(m，1H)，7,53(s，1H)，7,64(d，J＝2,5Hz，1H)，(75mg，0,16mmol，47％，油状物)。
实施例29：
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(29)
Figure A20058002881000592
(50mg，0,09mmol，60％，白色固体，m.p.＝183-184℃)。
实施例30：
1，4，5，6-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑(30)
Figure A20058002881000601
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,82(m，2H)，2,25(m，1H)，2,59(m，6H)，2,80(m，1H)，2,89-3,12(m，3H)，3,80(br s，4H)，7,23(m，1H)，7,37(s，1H)，7,41(m，2H)，7,61(d，J＝8,2Hz，2H)，(114mg，0,38mmol，72％，油状物)。
实施例31：
1，4，5，6-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐(31)
Figure A20058002881000602
(98mg，0,25mmol，71％，米色固体，m.p.＝159,0-161,8).
实施例32：
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑(32)
Figure A20058002881000611
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,44(m，1H)，1,62-1,78(m，2H)，1,99(m，3H)，2,58(m，2H)，2,63-2,75(m，6H)，2,80(m，1H)，3,23(m，4H)，6,85(t，J＝7,3Hz，1H)，6,94(d，J＝8,8Hz，2H)，7,23-7,34(m，3H)，7,40-7,52(m，4H)，7,55(s，1H)，(160mg，0,41mmol，36％，油状物)。
实施例33：
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(33)
Figure A20058002881000612
(150mg，0,31mmol，76％，白色固体，m.p.＝177-80℃)。
实施例34：
2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异二氢吲哚(34)
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,97(m，2H)，2,30(m，1H)，2,85(m，1H)，3,01(m，4H)，3,17(m，1H)，4,16(s，4H)，7,23(s，5H)，7,23(s，1H)，7,42(m，2H)，7,63(d，J＝7,8Hz，2H)，(93mg，0,28mmol，70％，油状物)。
实施例35：
2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异二氢吲哚乙二酸盐(35)
Figure A20058002881000622
(35mg，0,08mmol，33％，灰白色固体，m.p.＝195-197℃)。
实施例36：
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑(36)
Figure A20058002881000631
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,63(m，2H)，1,90-2.18(m，3H)，2,35(m，2H)，2,52-3,20(m，9H)，3,69(m，2H)，7,20-7,46(m，9H)，7,61(d，J＝7,8Hz，2H)，(41,8mg，0,11mmol，27％，米色固体，m.p.＝83-86℃)。
实施例37：
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑(37)
Figure A20058002881000632
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,49(m，2H)，1,70(m，4H)，1,86(m，2H)，2,24(m，1H)，2,56(m，6H)，2,79(m，1H)，2,90-3,10(m，3H)，7,23(m，1H)，7,37(s，1H)，7,41(m，2H)，7,62(d，J＝7,9Hz，2H)，(14mg，0,05mmol，10％，橙色固体，m.p.＝213-219℃)。
实施例38：
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑(38)
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,82(m，2H)，2,24(m，1H)，2,58(m，2H)，2,68(m，4H)，2,80(m，1H)，2,90-3,20(m，3H)，3,24(m，4H)，6,86(m，1H)，6,94(d，J＝8,1Hz，2H)，7,22-7,30(m，3H)，7,40(s，1H)，7,42(m，2H)，7,63(d，J＝8,1Hz，2H)，(65mg，0,17mmol，32％，米色固体，m.p.＝82,5-83,5℃)。
实施例39：
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑(39)
Figure A20058002881000642
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,84(m，6H)，3,25(m，1H)，2,65(m，6H)，2,79(m，1H)，2,90-3,12(m，3H)，7,23(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,62(d，J＝7,8Hz，2H)，(55mg，0,20mmol，38％，油状物)。
实施例40：
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐(40)
Figure A20058002881000651
(21,5mg，0,06mmol，33％，白色固体，m.p.＝134,2-136℃)。
实施例41：
4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑(41)
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,76(m，2H)，2,22(m，1H)，2,38-2,65(m，10)，2,78(m，1H)，2,90-3,10(m，3H)，3,52(s，2H)，7,18-739(m，6H)，7,41(s，1H)，7,44(m，2H)，7,62(d，J＝7,8Hz，2H)，(124mg，0,33mmol，62％，油状物)。
实施例42：
4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑二乙二酸盐(42)
Figure A20058002881000661
(149mg，0,26mmol，87％，白色固体，m.p.＝215-218℃)。
实施例43：
1，2，3，4-四氢-2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异喹啉(43)
Figure A20058002881000662
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,86(m，2H)，2,28(m，1H)，2,65(m，2H)，2,70-3,18(m，8H)，3,66(s，2H)，7,03(m，1H)，7,11(m，3H)，7,23(m，1H)，7,41(m，3H)，7,63(d，J＝7,8Hz，2H)，(73mg，0,21mmol，39％，油状物)。
实施例44：
1，2，3，4-四氢-2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异喹啉乙二酸盐(44)
Figure A20058002881000671
(47,9mg，0,11mmol，58％，米色固体，m.p.＝200,5-203,0℃).
实施例45：
4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑(45)
Figure A20058002881000672
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ2,04(m，2H)，2,22(m，1H)，2,81(m，1H)，2,90-3,10(m，3H)，4,09(m，2H)，6,96(s，1H)，7,09(s，1H)，7,25(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,62(m，3H)，(65,8mg，0,24mmol，44％，橙色固体，m.p＝102,9-105,7℃)。
实施例46：
cis-1，4，5，6-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑(46)
Figure A20058002881000681
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,17(d，J＝5,9Hz，6H)，1,78(m，4H)，2,23(m，1H)，2,48(m，2H)，2,82(m，3H)，3,02(m，3H)，3,74(m，2H)，7,23(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,62(d，J＝7,7Hz，2H)，(220mg，0,68mmol，64％，油状物)。
实施例47：
cis-1，4，5，6-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐(47)
Figure A20058002881000682
(193mg，0,46mmol，68％，白色固体，m.p.＝160,2-161,5℃)。
实施例48：
cis-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(48)
Figure A20058002881000691
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,70(d，J＝6,3Hz，6H)，1,42(m，1H)，1,56-1,84(m，4H)，1,94(m，3H)，2,51(m，2H)，2,62-2,90(m，5H)，3,74(m，2H)，7,30(m，1H)，7,40-7,52(m，5H)，(200mg，0,59mmol，51％，油状物)。
实施例49：
cis-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐(49)
Figure A20058002881000692
(150mg，0,35mmol，61％，白色固体，m.p.＝186,6-190,0℃)。
实施例50：
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)环戊烷并[c]吡唑(50)
Figure A20058002881000701
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,60-1,92(m，4H)，2,00(m，2H)，2,24(m，1H)，2,43(m，2H)，2,57(m，2H)，2,70-3,12(m，6H)，5,06(s，2H)，7,05-7,30(m，5H)，7,40(m，3H)，7,62(d，J＝7,6Hz，2H)，(159mg，0,40mmol，74％，油状物)。
实施例51：
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐(52)
Figure A20058002881000702
(48,6mg，0,10mmol，25％，白色固体，m.p.＝170,5-173,6℃)。
实施例52：
N-苄基-2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)-N-甲基乙胺(52)
Figure A20058002881000711
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,82(m，2H)，2,21(m，1H)，2,32(br s，3H)，2,61(m，2H)，2,77(m，1H)，2,97(m，2H)，3,08(m，1H)，3,64(m，2H)，7,20-7,45(m，9H)，7,61(d，J＝7,8Hz，2H)，(60mg，0,18mmol，37％，油状物)。
实施例53：
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑的非对映混合物(53)
Figure A20058002881000712
(128mg，0,35mmol，65％，油状物)。
实施例54：
N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(54)
Figure A20058002881000721
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,39(m，1H)，1,67(m，2H)，1,93(m，3H)，2,29(s，3H)，2,60(m，2H)，2,69(m，2H)，2,81(m，1H)，3,59(m，2H)，7,20-7,53(m，11H)，(149,7mg，0,43mmol，45％，油状物)。
实施例55：
4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(55)
Figure A20058002881000722
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,48(m，1H)，1,62-1,909(m，2H)，1,92-2,15(m，3H)，2,72(br s，2H)，2,83-3,05(m，3H)，4,09(s，4H)，7,16-7,39(m，5H)，7,40-7,60(m，5H)，(201mg，0,59mmol，62％，油状物)。
实施例56：
4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐(56)
(146,9mg，0,34mmol，60％，灰白色固体，m.p.＝195,7-200,0℃)。
实施例57：
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(57)
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,39(m，1H)，1,63-2,40(m，11H)，2,42-2,78(m，6H)，3,24(m，2H)，3,71(s，3H)，7,18-7,38(m，6H)，(158mg，0,49mmol，39％，白色固体，m.p＝63-70℃)。
实施例58：
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(58)
Figure A20058002881000741
(77,5mg，0,19mmol，40％，白色固体，m.p.＝117,3-120,5℃)。
实施例59：
4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑(59)
Figure A20058002881000742
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,40(m，1H)，1,76(m，2H)，1,98(m，3H)，2,54(br s，2H)，2,79(m，1H)，2,93(m，2H)，3,71(s，3H)，4,08(m，4H)，7,18-7,40(m，5H)，(96,4mg，0,34mmol，45％，油状物)。
实施例60：
4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑乙二酸盐(60)
Figure A20058002881000751
(51mg，0,14mmol，45％，灰白色固体，m.p.＝150-151℃)。
实施例61：
N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(61)
Figure A20058002881000752
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,30(m，1H)，1,68(m，2H)，1,92(m，3H)，2,27(s，3H)，2,42-2,62(m，4H)，2,69(m，1H)，3,60(m，2H)，3,70(s，3H)，7,20-7,42(m，6H)，(90,8mg，0,32mmol，43％，油状物)。
实施例62：
N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺乙二酸盐(62)
(42,6mg，0,11mmol，37％，白色固体，m.p.＝140,2-141,7℃)。
实施例63：
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑(63)
Figure A20058002881000762
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,35(m，1H)，1,65(m，2H)，1,92(m，3H)，2,42-2,60(m，8H)，2,66(m，1H)，3,71(s，3H)，3.75(m，4H)，7,27(s，1H)，(60,8mg，0,24mmol，32％，油状物)。
实施例64：
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(64)
Figure A20058002881000771
(22mg，0,06mmol，30％，白色固体，m.p.＝137,7-139,3℃)。
实施例65：
1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑(65)
Figure A20058002881000772
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,43(m，1H)，1,69(m，2H)，1,94(m，3H)，2,52(m，6H)，2,65(m，2H)，2,77(m，1H)，3,75(m，4H)，7,13(m，2H)，7,44(dd，J＝9,2Hz，J’＝4,8Hz，2H)，7,50(s，1H)，(84mg，0,25mmol，46％，油状物)。
实施例66：
1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(66)
Figure A20058002881000781
(67mg，0，16mmol，70％，白色固体，m.ρ.＝148-151℃)。
实施例67：
cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑(67)
Figure A20058002881000782
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,17(d，J＝6,3 Hz，6H)，1,41(m，1H)，1,60-1,81(m，4H)，1,94(m，3H)，2,48(t，J＝7,7Hz，2H)，2,65(m，2H)，2,71-2,86(m，3H)，3,71(m，2H)，7,13(m，2H)，7,44(dd，J＝9,1Hz，J’＝4,8Hz，2H)，7,50(s，1H)，(114mg，0,32mmol，59％，油状物)。
实施例68：
cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(68)
Figure A20058002881000791
(86mg，0,19mmol，63％，白色固体，m.p.＝164-169℃)。
实施例69：
N-苄基-2-(1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(69)
Figure A20058002881000792
1H RMN(300MHz，CD3OD)：δ1,42(m，1H)，1,70(m，2H)，1,96(m，3H)，2,29(s，3H)，2,54-2,67(m，4H)，2,57(m，1H)，3,59 y 3,61(AB***，JAB＝12,8Hz，2H)，7,21-7,40(m，7H)，7,43-7,56(m，3H)，(100mg，0,28mmol，52％，油状物)。
实施例70：
1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑(70)
Figure A20058002881000801
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,48(m，1H)，1,74(m，2H)，2,00(m，3H)，2,67(m，2H)，2,82-2,94(m，3H)，4,00(s，4H)，7,13(m，2H)，7,21(m，4H)，7,46(dd，J＝8,9Hz，J’＝4,8Hz，2H)，7,55(s，1H)，(117mg，0,32mmol，59％，油状物)。
实施例71：
1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(71)
Figure A20058002881000802
(55mg，0,12mmol，40％，灰白色固体，m.p.＝176-179℃)。
实施例72：
1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(72)
Figure A20058002881000811
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,47(m，1H)，1,71(m，1H)，1,80-2,95(m，16H)，3,41(m，2H)，7,13(m，2H)，7,20-7,38(m，5H)，7,44(dd，J＝9,1Hz，J’＝4,8Hz，2H)，7,51(s，1H)，(65mg，0,16mmol，30％，米色固体，m.p.＝93-94,5 ℃)。
实施例1的手性分离
使用来自Daicel的Chiralpak AS，10microm.p.s.25×2cm柱通过手性半制备HPLC进行外消旋化合物4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(实施例1)的对映异构体分离。所用的流动相是流速为13mL/min的体积比为95/5的正己烷/乙醇。
化合物数据：
-第一峰：保留时间＝11,5min(实施例73和74)。
实施例73：
(+)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑油状物，[α]D 20+4,3(c＝1，CHCl3)，ee＞99,9％。
实施例74：
(+)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐102mg，白色固体，m.p.＝175-176℃，[α]D 20+1,7(c＝1，MeOH)，ee99,5％。
-第二峰：保留时间＝13,2min(实施例75和76)。
实施例75：
(-)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑油状物，[α]D 20-5,8(c＝1，CHCl3)，ee＞98,4％。
实施例76：
(-)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐104mg，白色固体，m.p.＝175-176℃，[α]D 20-1,3(c＝1，MeOH)，ee＞98,4％。
实施例77：
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐(77)
Figure A20058002881000821
(127mg，0,32mmol，16,7％，白色固体，p.f.＝156-157℃)。
实施例78：
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(68)
Figure A20058002881000822
(82mg，0,21mmol，29,1％，白色固体，p.f.＝188-189℃)。
实施例79：
(E)-N-苄基-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)-N-乙基-乙胺(79)的合成
Figure A20058002881000831
方法C：
步骤1：(E)-2-(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙醛的合成
Figure A20058002881000832
将1M氢化二异丁基铝的甲苯(0.7mL，0.7mmol)溶液缓慢加入到冷却至0℃的(E)-2-(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙腈(120mg，0.51mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液并在该温度下保持3小时，使用TLC监测反应。水和0.5N HCl溶液，过滤不溶固体。在二氯甲烷中稀释该混合物并使用水和饱和氯化钠溶液洗涤。减压除去该相并使用硅胶色谱法纯化所得的粗产物，得到(E)-2-(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙醛(74.5mg，0.31mmol，61％，油状物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.02(m，2H)，2.91(m，2H)，3.05(m，2H)，6.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.55(m，5H)，7.93(s，1H)，10.11(d，J＝8.1Hz，1H)。
当使用2-(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙腈的E/Z异构体混合物进行反应时，得到2-(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙醛的E/Z异构体混合物。
步骤2：(E)-N-苄基-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)-N-甲基乙胺的合成。
Figure A20058002881000841
将冷却至0℃的(E)-2-(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙醛(299mg，1.25mmol)和N-苄基甲胺(0.18mL，1.38mmol)的甲醇(20mL)溶液搅拌20分钟。然后在0℃下加入氰基硼氢化钠(213mg，3.39mmol)，并让温度升至室温，使用TLC监测反应。减压蒸发溶剂，在乙酸乙酯中稀释，使用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并减压蒸发。使用硅胶色谱法纯化所得的粗产物，得到(E)-N-苄基-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)-N-甲基乙胺(158mg，0.46mmol，36％，油状物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.87(m，2H)，2.27(s，3H)，2.45(m，2H)，2.81(t，J＝6.1Hz，2H)，3.23(d，J＝6.9Hz，2H)，3.59(s，2H)，5.88(m，1H)，7.20-7.50(m，10H)，7.83(s，1H)。
当使用(E)-2-(1，5，6，7-四氢-1-苯基-4H-吲唑-4-亚基)乙醛的E/Z异构体混合物进行反应时，得到N-苄基-2-(6，7-二氢-1-苯基-1 H-吲唑-4(5H)-亚基)-N-甲基乙胺的E/Z异构体混合物。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,87(m，2H)，2,27(s，3H)，2,45(m，2H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，3,23(d，J＝6,9Hz，2H)，3,59(s，2H)，5,88(m，1H)，7,20-7.50(m，10H)，7,83(s，1H)，(158mg，0,46mmol，26％，油状物)。
实施例80：
(E)-N-苄基-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)-N-甲基-乙胺乙二酸盐(80)
Figure A20058002881000851
(118mg，0,27mmol，59％，p.f＝107-108℃，黄色固体)。
实施例81：
(E)-4，5，6，7-4四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑(81)
Figure A20058002881000852
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,17(d，J＝6,3Hz，6H)，1,80(m，4H)，2,48(m，2H)，2,84(m，4H)，3,19(d，J＝6,4Hz，2H)，3,77(m，2H)，5,82(m，1H)，7,35(m，1H)，7,46(m，4H)，7,83(s，1H)，(84mg，0,25mmol，15％，油状物)。
实施例82：
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐(82)
Figure A20058002881000861
(40mg，0,09mmol，37％，p.f.＝133-136℃，黄色固体)。
实施例83：
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基吗啉代-4-基)-亚乙基)-1H-吲唑(83)
Figure A20058002881000862
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,15(d，J＝6,2Hz，6H)，1,87(m，4H)，2,45(m，2H)，2,75-2,93(m，4H)，3,21(m，2H)，3.79(m，2H)，5.81(m，1H)，7,35(m，1H)，7,49(m，1H)，7,62(m，1H)，7,81(s，1H)，(95mg，0,23mmol，72％，黄色油状物)。
实施例84：
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基吗啉代-4-基)亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(84)
Figure A20058002881000871
(59mg，0,12mmol，51％，p.f.＝129-130℃，白色固体)。
实施例85：
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉代-4-基)亚乙基)-1H-吲唑(85)
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,89(m，2H)，2,40-2,63(m，6H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，3,21(d，J＝7,2Hz，2H)，3,78(m，4H)，5,82(t，J＝6,1Hz，1H)，7,35(dd，J＝8,6Hz，J’＝2,2Hz，1H)，7,52(d，J＝8,6Hz，1H)，7,64(d，J＝2,2Hz，1H)，7,81(s，1H)，(97mg，0,26mmol，79％，黄色油状物)。
实施例86：
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉代-4-基)-亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(86)
Figure A20058002881000881
(66mg，0,14mmol，54％，p.f.＝170-1720C，白色固体)。
实施例87：
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑(87)
(42mg，0,11mmol，48％，黄色油状物)。
实施例88：
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(哌啶-1-基)-亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(88)
Figure A20058002881000891
1H RMN(300MHz，CD3OD)：δ1,40-2,05(m，8H)，2,62(m，2H)，2,88-3,10(m，4H)，3,53(m，2H)，3,90(d，J＝7,6Hz，2H)，5,86(m，1H)，7,51(dd，J＝8,6Hz，J’＝2,3Hz，1H)，7,70(d，J＝8,6Hz，1H)，7,78(d，J＝2,3Hz，1H)，8,01(s，1H)，(12mg，0,03mmol，16％，p.f.＝100-102℃，白色固体)。
实施例89：
(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑(89)
Figure A20058002881000892
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,14(t，J＝7,2Hz，6H)，1,89(m，2H)，2,49(m，2H)，2,67(q，J＝7,2Hz，4H)，2,82(t，J＝6,0Hz，2H)，3,36(d，J＝7,0Hz，2H)，5,83(t，J＝7,0Hz，1H)，7,32(m，1H)，7,40-7,50(m，4H)，7,83(s，1H)，(68,8mg，0,23mmol，27,7％，油状物)。
实施例90：
(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐(90)
Figure A20058002881000901
(34,2mg，0,09mmol，10,6％，p.f.＝163-164℃，黄色固体)。
实施例91：
(E)-4-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑(91)
Figure A20058002881000902
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,05-1,32(m，5H)，1,58-2,01(m，7H)，2,30(m，1H)，2,40-2,75(m，10H)，2,81(t，J＝6,0Hz，2H)，3,17(d，J＝7,3Hz，2H)，5,83(t，J＝7,3Hz，1H)，7,33(m，1H)，7,47(m，4H)，7,81(s，1H)，(81mg，0,21mmol，25％，p.f.＝124-130℃，黄色固体)。
实施例92：
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑(92)
1H RMN(300MHz，CDC13)：δ0,93(d，J＝6,0Hz，3H)，1,28(m，3H)，1,65(m，2H)，1,82-2,03(m，4H)，2,47(m，2H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，2,97(m，2H)，3,14(d，J＝7,2Hz，2H)，5,86(t，J＝7,2Hz，1H)，7,53(m，1H)，7,40-7,50(m，4H)，7,82(s，1H)，(30mg，0,09mmoles，11％，p.f.＝83-90℃，白色固体)。
实施例93：
4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(93)的合成
Figure A20058002881000912
方法E：
将Pd-C(100mg，20％)加入到4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑(324mg，1.01mmol)的E/Z异构体混合物在75mL EtOH中的溶液中，在氮气气氛中(45psi)在Parr氢化器中搅拌所得的溶液18小时。使用氮气吹洗该反应混合物，通过Celite过滤并减压蒸发溶剂。使用硅胶色谱法纯化所得的粗产物，得到4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(130mg，0.40mmol，40％，油状物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40-2.25(m，11H)，2.50(m，2H)，2.69(m，2H)，2.80-3.00(m，3H)，3.40(m，2H)，7.33(m，1H)，7.46(m，4H)，7.49(s，1H)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,00(d，J＝6,3Hz，3H)，1,40-2,25(m，11H)，2,50(m，2H)，2,69(m，2H)，2,80-3,00(m，3H)，3,40(m，2H)，7,33(m，1H)，7,46(m，4H)，7,49(s，1H).(130mg，0,40mmoles，40％，油状物)。
实施例94：
4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐(94)
Figure A20058002881000921
(55mg，0,13mmol，33％，p.f.＝201-203℃，米色固体)。
实施例95：
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐(95)
(75mg，0,19mmol，68％，p.f.＝166-169℃，米色固体)。
实施例96：
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]环戊烷并[c]吡唑(96)
Figure A20058002881000931
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,77(m，2H)，2,23(m，lH)，2,54(m，2H)，2,65-2,90(m，9H)，3,01(m，3H)，7,24(m，1H)，7,37(s，1H)，7,42(m，2H)，7,62(d，J＝8,5Hz，2H).(71mg，0,23mmol，56％，油状物)。
实施例97：
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐(97)
Figure A20058002881000932
(48mg，0,12mmol，52％，p.f.＝168-172℃，灰白色固体)。
实施例98：
1，4，5，6-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑(98)
Figure A20058002881000941
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ0,93(d，J＝5,9Hz，3H)，1,35(m，3H)，1,65(m，2H)，1,80(m，2H)，1,99(m，2H)，2,24(m，1H)，2,49(m，2H)，2,80(m，1H)，3,01(m，5H)，7,23(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,62(d，J＝8,2Hz，2H)。
(58mg，0,19mmol，46％，p.f.＝78-82℃，米色固体)。
实施例99：
1，4，5，6-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐(99)
Figure A20058002881000942
(45mg，0,11mmol，58％，p.f＝198-206℃，灰白色固体)。
实施例100：
1，4，5，6-四氢-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑(100)
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,76(m，2H)，2,25(m，1H)，2,30(s，3H)，2,38-2,70(m，10H)，2,80(m，1H)，3,01(m，3H)，7,23(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,72(d，J＝7,6Hz，2H)。
(30mg，0,10mmol，24％，p.f.＝80-86℃，米色固体)。
实施例101：
4-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑(101)
Figure A20058002881000952
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,06-1,30(m，5H)，1,58-1,98(m，7H)，2,24(m，2H)，2,40-2,85(m，11H)，3,00(m，3H)，7,23(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,63(m，2H)。
(35mg，0.09mmol，22％，p.f.＝81-84℃，米色固体)。
实施例102：
4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑(102)的合成
方法F：
步骤1：2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸的合成
Figure A20058002881000961
将溶于1ml水的LiOH·H2O(120mg，2.85mmol)加入到2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯(808mg，2.85mmol)的甲醇(20mL)溶液中并在室温下搅拌1小时，使用TLC监测反应。减压蒸发甲醇，在水中混悬残余物并使用稀释的HCl酸化，形成使用乙酸乙酯萃取的浆状物。使用水洗涤有机相，干燥并减压蒸发，得到2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸(410mg，1.59mmol，53％，固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.51(m，1H)，1.76(m，1H)，1.85-2.11(m，2H)，2.51(dd，J＝15.7Hz，J’＝8.1Hz，1H)，2.65-2.80(m，3H)，3.27(m，1H)，7.34(m，1H)，7.47(m，4H)，7.60(s，1H)。
步骤2：1-(2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酰基)氮杂环庚烷的合成
Figure A20058002881000962
将CDI(63.2mg，0.39mmol)加入到在冰浴中冷却的2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸(100mg，0.39mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，并在45℃下加热2.5小时。然后冷却至0℃，加入氮杂环庚烷(38.7mg，0.39mmol)并在45℃下加热1小时。减压蒸发溶剂并在AcOEt中稀释，使用稀释的HCl洗涤。干燥有机相并减压蒸发。使用硅胶色谱法纯化所得的粗产物，得到1-(2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酰基)氮杂环庚烷(45mg，0.13mmol，33％，油状物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45(m，1H)，1.52-1.81(m，9H)，1.92(m，1H)，2.08(m，1H)，2.47(dd，J＝15.2Hz，J’＝7.6Hz，1H)，2.61-2.75(m，3H)，3.42(m，3H)，3.59(m，2H)，7.34(m，1H)，7.46(m，4H)，7.57(s，1H)。
步骤3：4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑的合成
Figure A20058002881000971
将1-(2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酰基)氮杂环庚烷(60mg，0.18mmol)的无水THF(2mL)溶液缓慢加入到冷却至0℃的LiAlH4(20mg，0.53mmol)的无水THF(10mL)混悬液中。将该混合物回流3小时，使用TLC监测反应。将混合物冷却并加入水和NaOH溶液，过滤沉淀并使用AcOEt洗涤。分离有机相并使用水洗涤，干燥，得到4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑(36mg，0.11mmol，63％，油状物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.60-2.05(m，14H)，2.60-2.92(m，9H)，7.30(m，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.53(s，1H)。
实施例103：
N-苄基-2-(1-叔丁基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(103)
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,29(m，1H)，1,50-2,05(m，14H，(δ＝1,60，s，9H))，2,26(br s，3H)，2,45-2,90(m，5H)，3,59(m，2H)，7,20-7,43(m，6H)。
实施例104：
1-叔丁基-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(104)
Figure A20058002881000982
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,37(m，1H)，1,48-2,35(m，20H，(δ＝1,60，s，9H))，2,50-2,90(m，6H)，3,21(m，2H)，7,18-7,38(m，6H)。
实施例105：
1-叔丁基-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐(105)
Figure A20058002881000991
(36mg，0,08mmol，37％，p.f.＝122-124℃，白色固体)。
实施例61的手性分离
通过手性半制备HPLC，使用Chiralpak AD-H，5μm.t.p.25×2cmDaicel柱进行外消旋化合物N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(61)(257mg)的对映异构体分离。所用的流动相是流速为17mL/min的体积比为90/10/0.2的正己烷/乙醇/二乙胺。
化合物数据：
第一峰：保留时间＝9.7min(化合物106)
实施例106：
(-)-N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺97,1mg，油状物，[α]D 20-9,1(c＝1，MeOH)，ee(对映体过量)＞99,9％。
第二峰：保留时间＝12.9min(化合物107)
实施例107：
(+)-N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺96,9mg，油状物，[α]D 20+8,2(c＝1，MeOH)，ee(对映体过量)＞99,9％。
实施例108：
N-(2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)-N-甲基环己胺(108)
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,03-1,40(m，6H)，1,55-2,03(m，10H)，2,34(s，3H)，2,43-2,58(m，3H)，2,60-2,73(m，3H)，3,71(s，3H)，7,28(s，1H).(155mg，0,56mmol，77％，油状物)。
实施例109：
4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑(109)
Figure A20058002881001002
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,40(m，1H)，1.50-2,10(m，9H)，2,40-3,20(m，9H)，3,71(s，3H)，7,28(m，2H)，7.36(m，2H)，7,52(m，2H)。
(44mg，0,13mmol，18％，p.f.＝130-135℃，橙色固体)。
实施例110：
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-1H-吲唑(110)
Figure A20058002881001003
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,37(m，1H)，1,60-2.20(m，11H)，2,54(m，5H)，2,67(m，1H)，3,10(m，2H)，3,72(s，3H)，6,97(m，2H)，7,18(m，2H)，7,30(s，1H)。
(135mg，0,40mmol，54％，p.f.＝47-54℃，橙色)。
实施例111：
N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(111)
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,30(m，1H)，1,50-2,02(m，5H)，2,27(brs，3H)，2,40-2,72(m，5H)，3,56(m，2H)，3,71(s，3H)，7,02(t，J＝8,6Hz，2H)，7,23(s，1H)，7,34(m，2H)。
(68mg，0,23mmol，31％，油状物)。
实施例112：
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)-1H-吲唑(112)
Figure A20058002881001012
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ1,38(m，1H)，1,42-2,10(m，9H)，2,40-2,80(m，7H)，3,04(m，2H)，3,72(s，3H)，5,07(s，2H)，7,17-7,37(m，5H)。
(154mg，0,44mmol，60％，p.f.＝95-100℃，米色固体)
生物活性实施例
测试了本发明某些有代表性化合物作为σ抑制剂的活性。使用下列实验方案：
σ-1
使用具有某些修改的(DeHaven-Hudkins et al.，1992)所述的方法进行σ1-受体的脑膜制备和结合测定。简而言之，在10体积(w/v)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖、pH7.4的溶液中，使用KinematicaPolytron PT 3000，在15000r.p.m.下将豚鼠的脑匀浆30秒。在4℃下，以1000g将匀浆物离心分离10分钟，收集上清夜并在4℃下，以48000g再次离心分离15分钟。在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中重悬沉淀物，在37℃下孵育30分钟，在4℃下以48000g离心分离20分钟。此后，在新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中重悬沉淀物并在冰上储存直至使用。
每一测定试管含有10μL的[3H](+)-戊唑辛(终浓度为0.5nM)、900μL的组织混悬液，使最终测定体积为1mL并且最终组织浓度为约30mg组织净重/mL。通过加入终浓度为1μM的氟哌啶醇确定非特异性结合。在使用Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纤维滤纸[使用之前在0,5％聚乙烯亚胺中浸渍至少1小时]快速过滤来中止反应前，将全部试管在37℃下孵育150分钟。然后使用4mL冷Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤滤纸4次。在加入闪烁鸡尾酒(scintillation cocktail)后，使样品平衡过夜。使用Wallac Winspectral 1414液体闪烁计数器，通过液闪光谱法(liquid scintillation spectrometry)确定放射性结合量。通过Lowry et al.(1951)的方法确定蛋白浓度。
参考文献
DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner，and F.Y.Ford-Rice，1992，Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine to σ recognitionsites in guinea pig brain([3H](+)-戊唑辛与豚鼠脑中σ识别位点的结合的表征)，Eur.J.Pharmacol.227，371-378。
Lowry，O.H.，N.J.Rosebrough，A.L.Farr，and R.J.Randall，1951，Protein measurement with the Folin phenol reagent(使用Folin酚试剂的蛋白测量)，J.Biol.Chem，193，265。
σ-2
使用具有某些修改的如(Radesca et al.，1991)所述的方法进行σ2-受体的结合研究。简而言之，在体积为10mL/g组织净重的冰冷的含有320mM蔗糖、pH7.4的10mM Tris-HCl(Tris-蔗糖缓冲液)中，使用Potter-Elvehjem匀浆器(500r.p.m.，10次)将I型σ受体(σ-1)敲除的小鼠的脑匀浆。在4℃下，以1000g将匀浆物离心10分钟，收集上清夜。通过涡旋在2mL/g冰冷的Tris-蔗糖缓冲液中重悬沉淀物并以1000g再次离心10分钟。在4℃下，以31000g将合并的1000g上清夜离心15分钟。通过涡旋在3mL/g10mM的Tris-HCl pH7.4中重悬沉淀物，将悬浮液在25℃下保持15分钟。在以31000g离心15分钟后，通过温和Potter-Elvehjem匀浆化，将沉淀物以1.53mL/g体积的10mM、pH7.4的Tris-HCl重悬。
测定试管含有10μL的[3H]-DTG(终浓度为3nM)、400μL的组织混悬液(5.3mL/g，50mM Tris-HCl，pH8.0)，使其最终分析体积为0.5mL。通过加入终浓度为1μM的氟哌啶醇确定非特异性结合。在使用Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纤维滤纸[使用之前浸渍在0,5％聚乙烯亚胺中至少1小时]快速过滤来中止反应前，将全部试管在25℃下孵育120分钟。使用5mL体积的冷Tris-HCl缓冲液(10mM，pH8.0)洗涤滤纸3次。在加入闪烁鸡尾酒后，使样品平衡过夜。使用WallacWinspectral 1414液体闪烁计数器，通过液闪光谱法确定放射性的结合量。通过Lowry et al.(1951)的方法确定蛋白浓度。
参考文献
Radesca，L.，W.D.Bowen，and L.Di Paolo，B.R.de Costa，1991，Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substitutedcis-N-[2-(3，4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)ciclohexylaminesas High-Affinity σ Receptor Ligands(作为高亲和力σ受体配体的对映异构的N-取代的cis-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-2-(1-吡咯烷基)环己胺的合成与受体结合)，J.Med.Chem.34，3065-3074。
Langa，F.，Codony X.，Tovar V.，Lavado A.，Giménez E.，Cozar P.，Cantero M.，Dordal A.，Hernández E.，Pérez R.，Monroy X.，Zamanillo D.，Guitart X.，Montoliu Ll.，2003，Generation and phenotyPic análisis ofsigma receptor tyPe I(Sigma 1)knockout mice(I型σ受体(σ-1)敲除的小鼠的产生和表型分析)，European Journal of Neuroscience，Vol.18，2188-2196。
Lowry，O.H.，NJ.Rosebrough，A.L.Farr，and R.J.Randall，1951，Protein measurement with the Folin phenol reagent(使用Folin酚试剂的蛋白测量)，J.Biol.Chem，193，265。
结果总结于下表I中：
表I
    化合物序号     结合σ-1(*)     结合σ-1Ki(nM)     结合σ-2(*)     结合σ-2Ki(nM)
    1     99     2.8     74     474
    4     100     10.6     98     316
    5     94     37.2     39
    7     100     4.3     98.1
    9     101     1.5     107     37.5
    10     100.1     6.1     70.2
    12     100     0.9     98.8     37
    14     99.8     2.3     89
    16     99.9     1.5     93
    17     100     2.5     83.8     186
    19     100.1     4.9     91     479.4
    23     99.4     23.3     67.4
    24     100.4     1.1     102.6     49.5
    27     99.6     7.5     77
    31     101.1     1.2     88.7     17.5
    35     101     9.3     26.4
    36     102.8     5.9     87.9
    37     102     1,1     79.9
    40     101     3.5     97.3
    44     106     2.0     99.4     159
    45     76.4     143.4     22.8
    47     103.8     1.8     95.9
    49     101.3     7.6     94.6
    51     106.6     31.3     113
    52     105.8     3.9     104
    54     105.1     8.7     100
    56     105.5     0.3     108.9     1.4
    58     105.6     1.1     100.4     6.3
    60     103.6     3.1     88.2     18.8
    62     103.7     11.1     93.5     11.9
    66     98.1     2.4
    68     98     14.9     99.8     35.2
    69     102.7     2.6     99.3     21.7
    70     100     16.2     107.9     14.4
    74     99.4     13.4     79
    76     102.2     1.3     60.2
    94     102.9     1.9
    97     101.9     0.62
    99     102.1     1.5
(*)放射性标记化合物被10-6M测试化合物置换的％。
在机械性异常性疼痛的产生中对辣椒碱的作用
该模型使用von Frey细丝法，是测试神经性疼痛、异常性疼痛等的作用或症状的模型。
该模型的特点：
·向实验动物注射1μg的辣椒碱以产生急性疼痛，随后产生痛觉过敏/异常性疼痛。
·涉及辣椒碱诱导的急性疼痛和痛觉过敏的机理是相对已知的(分别主要是外周伤害感受器的活化和脊髓神经元的敏化)。
图1显示了使用von Frey细丝法的所有测试的测试方案。驯化后，根据图1首先使用测试化合物(或对照中的溶剂)处理小鼠。然后向小鼠的爪注射1μg辣椒碱(1％DMSO)，以便导致受影响的爪产生疼痛。然后使用机械刺激物处理受影响的爪并且测量爪缩回之前的潜伏时间。
使用该药理学测试，实施例2、58、62和77的化合物显示了明显的抗异常性疼痛的作用。使用32mg/kg的剂量，实现了至少50％的疼痛缓解，而使用2mg/kg的最有效的化合物58达到了100％的止痛作用。
通过使用40mg/kg PRE084(已知的σ激动剂)可以逆转全部4种被测化合物的作用，这表明观察到的作用是由于σ结合引起。在热痛觉过敏的产生中对角叉菜胶的作用
还评价了一些化合物在小鼠的角叉菜胶(carrageenan)诱导的热痛觉过敏模型中抗伤害感受活性。在该模型中，向爪中注射角叉菜胶2小时后，根据Hargreaves et al.(1988)所述的方法使用足底测试法(plantar test)来评价热痛觉过敏。实施例58和62的化合物。
图2显示了所有测试的测试方案，表明区别在于使用角叉菜胶替代辣椒碱和Hargreaves测量法替代von Frey细丝法。
在该模型中，两种化合物是高活性的，使用10mg/kg的实施例58的化合物显示接近90％的止痛作用，使用2.5mg/kg实施例58的化合物显示接近60％的止痛作用。使用40mg/kg的实施例62的化合物显示90％的止痛作用，使用10mg/kg实施例62的化合物显示75％的止痛作用，使用2.5mg/kg实施例62的化合物显示40％的止痛作用。
通过使用40mg/kg PRE084可以逆转这2种化合物的作用。
坐骨神经
此外，在小鼠神经性疼痛的局部坐骨神经结扎模型(Seltzer et al.，1990)中，皮下注射30mg/kg的实施例62的化合物还显示出对机械性异常性疼痛的显著抑制。使用von Frey测试来评价外科手术11-13天后机械性异常性疼痛。
参考文献
Hargreaves K，Dubner R，Brown F，Flores C，Joris J.“A new andsensitive method for measuring thermal nociception in cutaneoushyperalgesia.”(测量皮肤痛觉过敏中热伤害感受的新的和灵敏的方法)Pain 1988；32：77-88。
Seltzer Z，Dubner R，Shir Y.“A novel behavioral model ofneuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerveinjury.”(大鼠的局部坐骨神经损伤产生的神经性疼痛病症的新的行为模型)Pain 1990；43：205-218。

Claims (14)

1.式I的化合物、其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：
Figure A2005800288100002C1
其中
R1选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的杂环基烷基；
R2选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的杂环基烷基；
R3和R4独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的杂环基烷基，或者R3和R4合起来形成取代的或未取代的3元至6元环；
R5和R6独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的杂环基烷基，或者R5和R6合起来形成环中具有3个至7个原子的取代的或未取代的杂环基；
n选自0、1和2；
m选自0、1、2、3和4；
虚线-----是单键或双键；
前提是当R1是苯基、R2是氢、虚线-----是双键、m是1，并且R5和R6形成2，5-二氧代吡咯烷或5-乙氧基，2-氧代-吡咯烷时，R3和R4不同时是H或甲基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R2是氢或烷基；优选氢。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于m是1或2。
4.如上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其特征在于n是0或1。
5.如上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其特征在于R3和R4均是氢或烷基；更优选均是氢或甲基；并且最优选均是氢。
6.如上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其特征在于R1选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的芳基；优选取代的或未取代的烷基、未取代的环烃基、未取代的芳基和芳香杂环基；并且更优选甲基、叔丁基、环己基或苯基。
7.如上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其特征在于R5和R6合起来形成环中具有3个至7个原子的取代的或未取代的杂环基，尤其是吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、3-苯基哌啶-1-基、4-苄基哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基、2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基、氮杂环庚烷-1-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基、吡咯烷-1-基、3-苯基-吡咯烷-1-基、异二氢吲哚-2-基或咪唑-1-基。
8.如上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，它们是下列化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物：
4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑，
(E)-4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亚乙基)-1H-吲唑，
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
1，2，3，4-四氢-2-((E)-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)乙基)异喹啉，
1，2，3，4-四氢-2-((E)-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)乙基)异喹啉乙二酸盐，
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑，
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
1，4，5，6-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
1，4，5，6-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异二氢吲哚，
2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异二氢吲哚乙二酸盐，
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑，
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑，
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑，
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑，
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑二乙二酸盐，
1，2，3，4-四氢-2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异喹啉，
1，2，3，4-四氢-2-(2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)异喹啉乙二酸盐，
4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
cis-1，4，5，6-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
cis-1，4，5，6-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
cis-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
cis-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)环戊烷并[c]吡唑，
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
N-苄基-2-(1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑-4-基)-N-甲基-乙胺，
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑的非对映体混合物，
N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑乙二酸盐，
N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺乙二酸盐，
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，
1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，
cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
N-苄基-2-(1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-乙胺，
1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑，
1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
(+)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
(+)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
(-)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
(-)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-N-苄基-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)-N-甲基-乙胺，
(E)-N-苄基-2-(6，7-二氢-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亚基)-N-甲基-乙胺乙二酸盐，
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基吗啉-4-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基吗啉代-4-基)-亚乙基)-1H-吲唑，
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(cis-2，6-二甲基-吗啉代-4-基)亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉代-4-基)亚乙基)-1H-吲唑，
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(吗啉代-4-基)-亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(哌啶-1-基)亚乙基)-1H-吲唑，
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(哌啶-1-基)-亚乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑，
(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
(E)-4-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑，
(E)-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)亚乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸盐，
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]环戊烷并[c]吡唑，
1，4，5，6-四氢-1-苯基-4-[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
1，4，5，6-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
1，4，5，6-四氢-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑乙二酸盐，
1，4，5，6-四氢-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
4-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氢-1-苯基环戊烷并[c]吡唑，
4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯基-1H-吲唑，
N-苄基-2-(1-叔丁基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
1-叔丁基-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，
1-叔丁基-4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸盐，
(-)-N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1 H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
(+)-N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
N-(2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1 H-吲唑-4-基)乙基)-N-甲基环己胺，
4，5，6，7-四氢-4-(2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑，
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-1H-吲唑，
N-苄基-2-(4，5，6，7-四氢-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
4，5，6，7-四氢-1-甲基-4(2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)-1H-吲唑。
9.制备权利要求1-8中任一权利要求所述的式(I)的化合物，或其盐、异构体或溶剂化物的方法，其包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物偶联：
其中R1-R4、m和n如权利要求1中所定义，并且X是离去基团，优选氯或吡啶鎓，
HNR5R6
(III)
其中R5和R6如权利要求1中所定义。
10.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一权利要求所定义的化合物，或其药物可接受的盐、前药、异构体或溶剂化物，以及药物可接受的载体、佐剂或介质。
11.权利要求1-8中任一权利要求所定义的化合物在药物制备中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述药物用于治疗或预防σ受体介导的疾病或疾病状态。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述疾病是腹泻，脂蛋白病症，高脂血症，高甘油三酸酯血症，血胆脂醇过多，肥胖，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括***、***、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或精神***症，炎症，自身免疫疾病，或如权利要求11所述的用途为作为药理学工具或抗焦虑剂或免疫抑制剂。
14.如权利要求12所述的用途，其中所述疾病是疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛疾病状态。
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