CN104902930A - 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法 - Google Patents

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N.贝尔
J.刘易斯
J.雅各布斯
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Abstract

本公开涉及治疗与液体潴留或盐分过载有关的疾病，例如心力衰竭(特别地,充血性心力衰竭)，慢性肾病，终末期肾病，肝病，和由过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂诱发的液体潴留的化合物和方法。本公开还涉及治疗高血压的化合物和方法。本公开还涉及治疗胃肠道疾病，包括治疗或减轻与胃肠道疾病有关的疼痛的化合物和方法。

Description

在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制NHE-介导的反向转运的化合物和方法
背景
领域
本公开涉及化合物,其主要在胃肠道内具有活性以抑制NHE-介导的的钠离子和氢离子的反向转运，和这类化合物在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病中和在治疗胃肠道疾病中,包括治疗或减轻与胃肠道疾病相关的疼痛中的用途。
相关领域描述
与液体潴留和盐分过载相关的疾病
根据美国心脏协会，超过五百万的美国公民患有心力衰竭,并且估计每年有550,000例的充血性心力衰竭(CHF)发生(Schocken,D.D.等人,心力衰竭的预防：来自美国心脏协会委员会的关于流行病学和预防、临床心脏病学、心血管护理和高血压研究的科学报告书(Prevention ofheart failure:a scientific statement from the American Heart AssociationCouncils on Epidemiology and Prevention,Clinical Cardiology,Cardiovascular Nursing,and High Blood Pressure Research)；Quality ofCare and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group；andFunctional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary WorkingGroup:Circulation,第117卷,第19期,p.2544-2565(2008))。当心脏功能障碍阻止了外周组织的足够灌注时,会发生充血性心力衰竭的临床综合征。最常见的导致CHF的心力衰竭的形式为心脏收缩的心力衰竭，其由心肌的收缩失败造成。CHF的主要起因是因为缺血性冠状动脉病,伴随或不伴随梗死形成。长期持续的高血压,特别地当其没有被很好地控制住时,可能导致CHF。
在患有CHF的病人体内,神经体液的代偿机制(即,交感神经***和肾素-血管紧张肽***)被活化以努力保持正常的循环。肾素-血管紧张***被活化以响应下降的心输出量,从而导致了提高的血浆肾素,血管紧缩素II,和醛固酮的水平。当心脏中血量增加时,心输出量也成比例地增加,直至心脏无法再扩张。在故障的心脏中,收缩性减弱,所以心脏在更高的容积和更高的充盈压下运转以维持输出量。充盈压可能最终增加到一水平,其导致液体渗透进入肺内和充血性症状(例如,水肿,呼吸短缺)。所有这些症状都与液体容量和盐潴留有关,并且这种慢性的液体和盐过载进一步有助于病情的恶化。
遵守用药方案和限制膳食中的钠是对于患有心力衰竭的病人来说自我管理中一至关重要的组成部分并且可能会延长寿命,减少住院治疗和提高生活质量。医生通常建议保持每天的盐摄入量低于2.3g,对于患有心力衰竭的人来说每天不超过2g。大多数人吃得远远多于此量,所以患有充血性心力衰竭的人很可能需要找到减少膳食中的盐的方法。
目前存在许多适合于患有CHF的病人的药物治疗。例如,利尿药可能被使用或给药用以缓解充血,其是通过减少容量从而降低充盈压至低于导致肺积水的那些值。利尿药通过抵消容量增加从而降低了心输出量。但疲乏和头晕可能代替CHF症状。在利尿药的种类或类型中目前被使用的是噻嗪类。噻嗪类抑制肾内NaCl运输,由此阻止了亨勒袢(loop ofHenle)结尾部分和末梢旋绕细管的近侧部分的皮质稀释段中Na的再吸收。然而，当肾小球的过滤速度(GFR)小于30ml/min时,这类药是无效的。此外,噻嗪类,以及其它的利尿药,可能引起血钾过低。在利尿药的种类或类型中目前被使用的还有袢利尿药(例如,利尿磺胺)。这些是最有效的利尿药并且在治疗肺水肿中特别有效。袢利尿药抑制了NaKCl运送***,由此也就阻止了亨勒袢内Na的再吸收。
尽管服用了高剂量的利尿药仍具有持续性水肿的病人,可能是或变成对利尿药具有抗性的。对利尿药有抗性可能是由差的药物有效性引起的。在患有肾衰竭的病人中,这类病在CHF人群中具有高发生率,内生的酸为在肾单元的管状腔内的有机酸的分泌路径与袢利尿药例如利尿磺胺竞争。所以需要更高的剂量,或持续不断的输注以便实现足够量的药物进入肾单元。但是,最近的梅塔(meta)分析唤起了关于在治疗CHF过程中长时间使用利尿药的长期风险的意识。例如,在最近的一篇研究(Ahmed等人,Int J Cardiol.2008April 10；125(2):246-253)中显示，长时间使用利尿药与患有心力衰竭的能走动的年长成年人中显著增加的死亡率和住院治疗是有关联的,这些病人服用血管紧缩素转化酶抑制剂和利尿药。
血管紧缩素-转化酶(“ACE”)抑制剂是另一个可用来治疗充血性心力衰竭的药物治疗的例子。ACE抑制剂会通过阻碍肾素-血管紧缩素-醛固酮***导致血管舒张。异常小的心输出量可能会引起肾***通过释放肾素作出反应,之后肾素转化血管紧缩素原为血管紧缩素I。ACE转化血管紧缩素I为血管紧缩素II。血管紧缩素II刺激在视丘下部中的渴感中枢并引起血管收缩,从而加大了血压和静脉血回流。血管紧缩素II也会引起醛固酮被释放,从而导致Na的再吸收和伴随的液体的被动再吸收,这继而引起血容量的增大。ACE抑制剂阻碍这个补偿性***并且通过降低***的和肺部的血管阻力来提高心脏性能。ACE抑制剂已显示出存活益处并且按照惯例已是治疗CHF的一项选择。但是,由于ACE抑制剂降低了醛固酮,K-分泌荷尔蒙,所以使用它们的副作用之一就是血钾过多。此外,在某些种类的CHF病人中，ACE抑制剂已显示导致急性肾衰竭.(参见,例如,C.S.Cruz等人,"Incidence andPredictors of Development of Acute Renal Failure Related to theTreatment of Congestive Heart Failure with ACE Inhibitors,Nephron Clin.Pract.,第105卷,第2期,pp c77-c83(2007)).
患有终末期肾病(“ESRD”)的病人,即,5期慢性肾衰竭,必须经历每周三次的血液透析。肾功能和排除盐和液体的能力的几乎缺乏导致病人体重大幅度波动,因为液体和盐累积在体内(钠/容量过载)。液体过载的特征在于透析间期的增重。心脏功能障碍也会恶化高的液体过载,特别是CHF。透析用于去除***毒素并且也用于调节盐和液体的动态平衡。但是,当病人过度透析时,症状性透析中低血压(SIH)可能会发生。在约15％至25％的ESRD人群中显示出SIH。(Davenport,A.,C.Cox,和R.Thuraisingham,Blood pressure control and symptomaticintradialytic hypotension in diabetic haemodialysis patients:across-sectional survey；Nephron Clin.Pract.,第109卷,第2期,p.c65-c71(2008)).像在高血压和CHF病人中,饮食中对盐和液体的限制是强烈推荐的，但却因为低盐食物差的可口性而很少被遵循。
原发性高血压或本质性高血压的起因是难以捉摸的。但是,一些观察报告指出肾为一主要的因素。关于过量的盐摄入和升高的血压的最强大的数据来自INTERSALT,其为一超过10,000参与者的分类排列研究。针对个体而言,在24小时钠***和心脏收缩血压之间发现一具有意义的、正的、独立的线性关系。更高的个体的24小时尿钠***被发现与更高的平均值为6-3/3-0mm Hg的心脏收缩/心脏舒张血压有关联。原发性高血压是一个复杂的、多因素的和多基因特性的典型的例子。所有这些单基因的高血压综合征本质上限于变异的基因,这些基因涉及肾素-血管紧缩素-醛固酮***的不同的成分的作用的放大,从而导致了过量的肾钠潴留。在广泛的意义上,这些综合征的特点是:由通过钠运输***中的主要缺陷或通过对盐皮质激素受体的活性的刺激引起的增强了的肾钠再吸收(Altun,B.,和M.Arici,2006,Salt and bloodpressure:time to challenge；Cardiology,第105卷,第1期,p.9-16(2006))。为了确定钠的减少是否会减弱已建立的高血压,在近三十年期间针对高血压对象进行了更大量的的受控研究。这些研究的梅塔分析已清楚表明，在高血压病人中的大幅度的血压降低。
在终末期肝病(ESLD)中,由于肝硬化引起的液体作为腹水的积聚,水肿或胸腔积液是常见的并且是由细胞外液体容量调节机制的紊乱引起的。液体潴留是最常见的ESLD的并发症并且在肝硬化诊断的10年内发生于约50％的病人中。这种并发症严重损害了肝硬化病人的生活质量并且也是与糟糕的预后有关联。一年和五年的存活率分别为85％和56％(Kashani等人,Fluidretention in cirrhosis:pathophysiologyand management；QJM,第101卷,第2期,p.71-85(2008)).最可被接受的理论假定在肝硬化病人中腹水形成的最初的事件为窦状隙高血压。由于窦状隙压力的升高导致的门静脉高血压活化了血管舒张机制。在肝硬化的高级阶段中,小动脉的血管舒张导致了***动脉血管空间的未充满状态。通过有效血量减少,这个事件导致动脉中压力的下降。因此,压力感受器-介导的肾素-血管紧缩素-醛固酮***的活化、交感神经***和抗利尿荷尔蒙的非渗透释放恢复了正常的血液动态平衡。这些事件又进一步引起肾钠和液体的潴留。内脏血管舒张增加了内脏淋巴生成,超过了淋巴运送***的容量,导致淋巴渗漏到腹膜腔内。持久的肾钠和液体的潴留,除了淋巴渗漏到腹膜腔内之外,还同时发生的增加的内脏血管渗透性,在持续的腹水形成中起到主要的作用。
四氢噻唑二酮(TZD’s),例如罗西格列酮,为用于治疗2型糖尿病的过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂,并普遍地被开作处方药。不幸地,液体潴留显现为最常见的并且最严重的TZD’s副作用而且已经成为最常见的中断治疗的原因。TZD诱发的液体潴留的发病率从单一疗法中的7％至当与胰岛素结合时高达15％(Yan,T.,Soodvilai,S.,PPARResearchvolume 2008,article ID 943614)。这种副作用的机理不能被完全地理解但可能关系到肾内的钠和液体再吸收。但是，TZD诱发的液体潴留对袢利尿药或噻嗪类利尿剂是有抗性的,并且过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)α与PPARγ激动剂的联合,其曾被提议用于减少这类的液体过载,与主要的不利的心血管事件是有关联的。
鉴于上述事实,盐和液体的累积有助于包括心力衰竭(特别地,充血性心力衰竭)、慢性肾病、终末期肾病、肝病等等许多疾病的发病率和死亡率是公认的。盐和液体的累积是患高血压的风险因素也是被接受的。所以,明确需要这样的药物:当给药给需要的病人时,会引起钠潴留、液体潴留的减少,或优选地两者都减少。更优选地,这一类药物也不会涉及或另外损害液体/钠动态平衡的肾机制。
考虑治疗过度液体过载的一个选项是诱发痢疾。痢疾可能由几种药剂引发，包括例如,轻泻剂,比如山梨糖醇,聚乙二醇,比沙可啶和酚酞。山梨糖醇和聚乙二醇引发具有低水平分泌的电解质的渗透性痢疾；因此它们在从GI道中移除钠盐的实用性受到限制。酚酞的作用机制没有被清楚地建立起来,但是被认为是由抑制Na/K ATP酶和Cl/HCO3阴离子交换器和刺激生电的阴离子分泌引起的(参见,例如,Eherer,A.J.,C.A.SantaAna,J.Porter,and J.S.Fordtran,1993,Gastroenterology,第104卷,第4期,p.1007-1012)。但是，一些轻泻剂,比如酚酞,由于在人体中潜在的致癌性风险,并不是用于长期治疗液体过载的可行的选项。另外,轻泻剂可能不能被长期地使用,因为其已被显示是一种刺激物并且引起粘膜损坏。因此,应该也认识到，对于绝大多数病人来说,诱发慢性痢疾作为控制盐和液体过载的努力的一部分会是一种非理想的治疗形式。所以任何出于此目的利用胃肠道的药物会需要为了实际的好处而控制痢疾。
治疗轻微的痢疾的一种方法是给药吸收液体的聚合物,比如天然植物纤维欧车前。聚合物材料,和更加特别地水凝胶聚合物,也可以用于从胃肠道中移除液体。在例如美国专利第4,470,975号和第6,908,609号中描述了这类聚合物的使用,出于所有有关的和一致的目的通过引用将两篇专利的全部内容结合在本文中。但是，对于这类聚合物来说,为了有效去除大量的液体,它们必须理想地抵抗存在于胃肠道内的静态和渗透压范围。许多哺乳动物,包括人类,排出软的带有水的含量约为70％的粪便,并通过对抗被粪便块施加的高流体阻力运输液体来做到这样。一些研究显示，使粪便从约80％脱水至约60％所需的压力在约500kPa和约1000kPa(即约5至约10atm)之间。(参见,例如,McKie,A.T.,W.Powrie,和R.J.Naftalin,1990,Am JPhysiol,第258卷,第3期Pt 1,p.G391-G394；Bleakman,D.,和R.J.Naftalin,1990,Am JPhysiol,第258卷,第3期Pt 1,p.G377-G390；Zammit,P.S.,M.Mendizabal,和R.J.Naftalin,1994,JPhysiol,第477卷(Pt 3),p.539-548)。但是,腔内测得的静态压通常在约6kPa和约15kPa之间。让粪便脱水所需的相当高的压力本质上归应于一渗透过程,而非由肌力产生的机械过程。渗透压起于穿过结肠粘膜的盐的主动运输，其最终产生高渗液体吸收。产生的渗透梯度驱动液体从内腔到黏膜的浆膜侧。吸收液体的聚合物,比如描述在例如美国专利第4,470,975号和第6,908,609号中的那些，可能不能维持这种压力。这类聚合物可能在正常的结肠内崩解,其中盐吸收过程是完整的,因此适当数量的液体和由此盐也得以去除。
还描述了结合钠的合成聚合物。例如,离子交换聚合物树脂,比如Dowex型的阳离子交换树脂,从大约1950年代以来就是已知的。但是,除了一种被核准用于治疗高钾血症的聚苯乙烯磺酸盐KayexalateTM(或KionexTM)以外,阳离子交换树脂具有非常有限的作为药物的用途,至少部分地归应于它们有限的容纳量和较低的阳离子结合选择性。此外,在离子交换过程中,树脂可能释放化学当量的外来阳离子(例如,H,K,Ca),其可能继而潜在引起酸液过多症(H),高钾血症(K)或有助于血管石灰化(Ca)。这类的树脂也可能引起便秘。
胃肠道疾病
便秘的特点是，不常发生的和困难的大便的排出并且当病人在12个月的时间内超过12个非连续的星期有上述明确提及的症状时便发展成为慢性。如果慢性便秘不是由其它疾病或药物的使用而引起的,那么它就是自发性的。一种基于证据的在北美地区用来管理慢性便秘的方法(Brandt等人,2005,Am.J.Gastroenterol.100(Supp1.1):S5-S21)揭示:患病率接近于总人口的15％。报道指出便秘更常发生于妇女,老年人,非白种人,和来自较低社会经济群体的个体。
过敏性肠综合征(IBS)是一种常见的GI疾病,其与能动性,分泌和内脏感觉的改变有关联。一系列的临床症状描述了这种病的特点，包括大便的频率和形状、腹部的疼痛和膨胀。IBS临床症状的识别还有待定义,但是现在通常参考以腹泻为主的IBS(D-IBS)和便秘为主的IBS(C-IBS),其中D-IBS被定义为松散的或含水过多的大便的持续排出而C-IBS被定义为呈现出困难的,不常发生的或表面上不完整的排便的一组功能性障碍。IBS的病理生理学不能完全被理解,已提出了一些机理。内脏超敏感性经常被认为起到主要的病因学作用并且已被提议是一生物标识,甚至能用于把IBS从其他腹部疼痛的原因中区别开来。在最近的临床研究中(Posserud,I.等人,Gastroenterology,2007；133:1113-1123)，IBS病人被要求做一项内脏敏感性测试(气囊膨胀)并与健康对象作比较。显示当被测量疼痛和不适的阈值时61％的IBS病人有改变了的内脏感觉。其他评论证明了内脏超敏感性在表明腹部疼痛症候的各种胃肠道疾病中的作用(Akbar,A,等人,Aliment.Pharmaco.Ther.,2009,30,423-435；Bueno等人,NeurogastroenterolMotility(2007)19(supp1.1),89-119)。结肠和直肠膨胀已被广泛使用作为在动物和人类研究中评估内脏敏感性的工具。用于引起内脏敏感性的应力的类型按照模型发生变化(参见例如Eutamen,H.,Neurogastroenterol Motil.2009Aug 25.[Epub ahead ofprint]),但是应力如部分受限应力(PRS)是一相对温和的,不产生溃疡的模型,其被认为更具代表性的IBS定位。
便秘常被发现于老年病学人群中,特别地那些必须服用钙补充剂的患有骨质疏松症的病人。钙补充剂显示有益于骨质疏松症病人以恢复骨密度但由于钙诱发的便秘作用其顺应性是差的.
阿片样物质诱发的便秘(OIC)(也被称为阿片样物质诱发的肠功能障碍或阿片样物质肠功能障碍(OBD))是一种常见的与阿片样物质治疗相关的不利作用。OIC通常被描述为便秘；但是,它是一组不利的胃肠道作用,其还包括腹部抽筋,膨胀和胃食管逆流。癌症患者可能有跟疾病相关的便秘,其通常经过阿片样物质治疗而恶化。但是,OIC不限于癌症患者。一项最近的关于进行阿片样物质治疗非癌症起因的疼痛的病人的调查发现，与7.6％的对照组相比,约40％的病人经历过与阿片样物质治疗有关的便秘(每周小于3次的完整肠蠕动)。在需要通便治疗的对象中,仅46％的经阿片样物质治疗的病人(对照对象,84％)报告达到理想的治疗结果大于50％的时间(Pappagallo,2001,Am.J.Surg.182(5A Suppl.):11S-18S)。
一些患有慢性自发性便秘的病人可通过生活方式的调整,饮食的变化和增加液体和纤维的摄入得以成功治疗,并且通常会先尝试这些治疗。对于那些不能对这些方法作出反应的病人来说,医生典型地会建议轻泻药,这其中的大多数可以直接在药店买到。约一半的病人认为使用药店提供的轻泻药是无效的(Johanson and Kralstein,2007,Aliment.Pharmacol.Ther.25(5):599-608)。其它的目前被开作处方的治疗选项或处于为了治疗IBS和包括OIC的慢性便秘的临床发展中的治疗选项被描述在例如Chang等人,2006,Curr.Treat.OptionsGastroenterol.9(4):314-323；Gershon and Tack,2007,Gastroenterology132(1):397-414；and,Hammerle and Surawicz,2008,World J.Gastroenterol.14(17):2639-2649中。这类治疗包括但不限制于血清素受体配体、氯化物通道活化剂、阿片样物质受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂和核苷酸P2Y(2)受体激动剂。许多这类治疗选项是不够的,因为它们可能会上瘾,对于一些病人来说是无效的,可能引起长期不利作用,或另外它们不是最佳的治疗方案。
Na + /H + 交换剂(NHE)抑制剂
胃肠道的主要功能是通过吸收曝露于胃肠道的本质上所有的水和钠以维持水/钠动态平衡。覆盖哺乳动物结肠尖端表面的上皮层是一种典型的运输电解质的上皮细胞,其能够在两个方向上运送大量的盐和水穿过黏膜。例如,每天胃肠道处理约9公升的液体和约800meq的钠.(参见例如,Zachos等人,MolecularPhysiology ofintestinal Na+/H+exchange；Annu.Rev.Physiol.,第67卷,p.411-443(2005).)只有约1.5公升的这些液体和约150meq的这些钠是来自摄入；恰恰相反,大部分的液体(例如,约7.5公升)和钠(约650meq)是作为消化的一部分通过肠胃器官分泌。胃肠道因此代表了一个活靶子用于调节***的钠和液体水平。
关于生理学和分泌和/或胃肠道的吸收机理已发表了许多评论(参见例如,Kunzelmann等人,Electrolyte transport in the mammaliancolon:mechanisms and implications for disease；Physiol.Rev.,第82卷,第1期,p.245-289(2002)；Geibel,J.P.；Secretion and absorption bycolonic crypts；Annu.Rev.Physiol,第67卷,p.471-490(2005)；Zachos等人,supra；Kiela,P.R.等人.,Apical Na+/H+exchanger in themammalian gastrointestinal tract；J.Physiol.Pharmacol.,第57卷Suppl.7,p.51-79(2006))。两种主要的钠吸收机理为电中性和生电输运。电中性输运本质上应归于Na+/H+反向转运NHE(例如,NHE-3)和负责大多数的钠吸收。产电输运是由上皮钠通道(“ENaC”)提供。电中性输运主要位于回肠段内并近结肠而产电输运位于末梢结肠。
质膜NHEs有助于细胞内的pH和体积的维持,NaCl和NaHCO3的跨细胞吸收,和通过上皮细胞来完成的液体的平衡，特别在肾内,肠内,胆囊内和唾腺内,以及***pH的调节。为治疗与局部缺血和为心脏保护或肾脏保护而进行的再灌注有关的疾病，存在有大量的致力于***的NHEs的作用和临床介入的文献。九种同等型的NHEs已被识别(Kiela,P.R.,等人；Apical Na+/H+exchanger in the mammaliangastrointestinal tract；J.Physiol.Pharmacol.,第57卷Suppl.7,p.51-79(2006)),其中NHE-2,NHE-3和NHE-8被表达在胃肠道的顶面,并且NHE-3为输运提供更大的贡献。另外有待于识别的,Cl-依赖的NHE已在大鼠细胞的隐窝中被识别。此外，为识别NHEs的抑制剂，已投入了大量的研究。这类研究的主要目标为NHE-1和NHE-3。小分子的NHE抑制剂被描述在例如:美国专利第5,866,610；6,399,824；6,911,453；6,703,405；6,005,010；6,736,705；6,887,870；6737,423；7326,705；5,824,691(WO 94/026709)；6,399,824(WO 02/024637)号；美国专利公开第2004/0039001(WO 02/020496)；2005/0020612(WO03/055490)；2004/0113396(03/051866)；2005/0020612；2005/0054705；2008/0194621；2007/0225323；2004/0039001；2004/0224965；2005/0113396；2007/0135383；2007/0135385；2005/0244367；2007/0270414号；国际公开第WO 01/072742；WO01/021582(CA2387529)号；WO 97/024113(CA02241531)和欧洲专利第EP0744397(CA2177007)号；出于所有有关的和一致的目的通过引用将其全部内容并入在本文中。
但是,这类研究未能成功开发或识别那些没有被吸收的(即,非***的)并靶向胃肠道的NHE抑制剂的价值或重要性,如最近被公开在WO 2010/078449中。这类抑制剂可被用于治疗与液体潴留和盐过载有关的疾病和治疗胃肠道疾病,包括治疗或减轻与胃肠道疾病相关的疼痛。这类抑制剂是特别有利的,因为它们可被运送而减少担心***的上靶(on-target))或下靶(off-target)作用(例如,几乎没有或没有肾介入的风险或其他***作用)。
因此,尽管在先前的领域内已取得进展,但仍需要在本领域中开发新型化合物,其用于与液体潴留和盐过载相关的疾病和治疗胃肠道疾病,包括治疗或减轻与胃肠道疾病相关的疼痛。本发明满足这个需求并提供了进一步相关的益处。
简要总结
简而言之,本发明涉及在胃肠道内大体上具有活性的化合物,以抑制NHE-介导的钠离子和氢离子的反向转运,以及这类化合物在治疗与液体潴留和盐过载相关的疾病和治疗胃肠道疾病,包括治疗或减轻与胃肠道疾病相关的疼痛中的用途。
在一实施方案中,提供了具有下式(I)结构的化合物:
(I)
或其立体异构体,、前药或药学上可接受的盐,
其中:
(a)n为大于或等于2的整数；
(b)Core为核心部分,在其上有两个或更多的部位用于结合两个或更多的抑制NHE的小分子部分；
(c)L为键或接头,将核心部分连接到两个或更多个抑制NHE的小分子部分；和
(d)NHE为抑制NHE的小分子部分,其具有下式(XI)的结构:
(XI)
其中:
B选自由芳基和杂环基组成的组；
每个R5独立地选自由氢,卤素,任选地取代的C1–4烷基,任选地取代的C1–4烷氧基,任选地取代的C1–4硫代烷基,任选地取代的杂环基,任选地取代的杂环基烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的杂芳基,羟基,氧代,腈基,硝基,–NR7R8,–NR7C(＝O)R8,
–NR7C(＝O)OR8,
–NR7C(＝O)NR8R9,–NR7SO2R8,–NR7S(O)2NR8R9,–C(＝O)OR7,
–C(＝O)R7,
–C(＝O)NR7R8,–S(O)1-2R7和–SO2NR7R8组成的组,其中R7、R8和R9独立地选自由氢,C1–4烷基或连接抑制NHE的小分子部分到L上的键组成的组,条件是至少一个是连接抑制NHE的小分子部分到L上的键；
R3和R4独立地选自由氢,任选地取代的C1–4烷基,任选地取代的环烷基,任选地取代的环烷基烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的芳烷基,任选地取代的杂环基和任选地取代的杂芳基组成的组；或
R3和R4与跟其相连的氮一起形成任选地取代的4–8元的杂环基；并且
每个R1独立地选自由氢,卤素,任选地取代的C1–6烷基和任选地取代的C1–6烷氧基组成的组。
在更具体的实施方案中,n为2。
在其它更具体的实施方案中,L是聚亚烷基二醇接头。例如,在某些实施方案中,L是聚乙二醇接头。
在其它更具体的实施方案中,核心具有以下结构:
其中:
X选自由键,–O–,–NH–,–S–,C1–6亚烷基,–NHC(＝O)–,–C(＝O)NH–,–NHC(＝O)NH–,–SO2NH–和–NHSO2–组成的组；
Y选自由键,任选地取代的C1-8亚烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的杂芳基,聚乙二醇接头,–(CH2)1-6O(CH2)1-6–和–(CH2)1-6NY1(CH2)1–6–组成的组；并且
Y1选自由氢,任选地取代的C1-8烷基,任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基组成的组。
例如,在某些实施方案中,核心选自由下述组成的组:
在其他更具体的实施方案中,抑制NHE的小分子部分具有下式(XII)的结构:
(XII)
其中:
R3和R4各独立地选自由氢和任选地取代的C1–4烷基组成的组,或R3和R4与和其相连的氮一起形成任选地取代的4–8元的杂环基；
每个R1独立地选自由氢,卤素,C1–6烷基和C1–6卤代烷基组成的组；并且
R5选自由-SO2-NR7-和-NHC(＝O)NH-组成的组,其中R7为氢或C1–4烷基。
在另一更具体的实施方案中,R3和R4,与和其相连的氮一起形成任选地取代的5或6元的杂环基。例如,在某些实施方案中,(i)所述任选地取代的5或6元的杂环基为吡咯烷基或氮杂环己烷基,或(ii)所述任选地取代的5或6元的杂环基为吡咯烷基或氮杂环己烷基,各自用至少一个氨基或羟基取代。
在其它更具体的实施方案中,R3和R4各自独立地是C1–4烷基。例如,在某些实施案例中,R3和R4是甲基。
在其它更具体的实施方案中,每个R1独立地选自由氢或卤素组成的组。例如,在某些实施案例中,每个R1独立地选自由氢、氟和氯组成的组。
在另一个实施方案中,提供一药物组合物，其包含如上述的化合物或它的立体异构体,药学上可接受的盐或前药,以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在其它实施方案中,组合物进一步包含吸收液体的聚合物。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物被直接运送到结肠。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物在约5kPa的静压下具有每g聚合物至少约15g的等渗液体的液体吸收性。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物在约10kPa的静压下具有每g聚合物至少约15g的等渗液体的液体吸收性。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物的特点是至少约10g/g的液体吸收性。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物的特点是至少约15g/g的液体吸收性。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是超吸收性的。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是交联的,部分中和的聚电解质水凝胶。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是交联的聚丙烯酸盐。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是聚电解质。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是卡波非钙。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是通过高内相乳化过程制备的。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是泡沫。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是通过丙烯酰胺或其衍生物,交联剂和在水中的自由基引发剂氧化还原反应体系的水相自由基聚合反应制备的。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是水凝胶。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是N-烷基丙烯酰胺。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是超多孔凝胶。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是天然存在的。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物选自由黄原胶,瓜尔胶,韦兰胶,半纤维素,烷基-纤维素,氢化烷基-纤维素,羧基-烷基-纤维素,角叉菜胶,葡聚糖,透明质酸和琼脂糖组成的群组。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是欧车前。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是包含木糖和***醣的多糖。在其它实施方案中,吸收液体的聚合物是包含木糖和***醣的多糖,其中按重量木糖比***糖的比率至少约为3:1。
在其它实施方案中,组合物进一步包含另一种药物活性剂或化合物。在其它实施方案中,组合物进一步包含另一药物活性剂或化合物，其选自由利尿剂,强心苷,ACE抑制剂,血管紧缩素-2受体拮抗剂,醛固酮拮抗剂,醛固酮合成酶抑制剂,肾素抑制剂,钙通道阻断剂,β阻断剂,α阻断剂,中枢α激动剂,血管扩张剂,血液稀释剂(bloodthinner),抗血小板剂,降脂药和过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂组成的群组。在其它实施方案中,利尿药选自由高升限袢利尿药,苯并噻二嗪利尿药,保钾利尿剂,和渗透性利尿药组成的群组。在其它实施方案中,组合物进一步包含另一种选自由镇痛肽或镇痛剂组成的群组的药物活性剂或化合物。在其它实施方案中,组合物进一步包含另一种选自由轻泻药剂组成的群组的药物活性剂或化合物,其中轻泻药选自体积形成剂(bulk-producing agent)(例如,欧车 前果壳(Metamucil)),甲基纤维素(Citrucel),聚卡波非,膳食纤维,苹果,粪便软化剂/表面活性剂(例如,多库酯,Colace,Diocto(多库酯钠胶囊剂)),水合剂或渗透剂(例如,磷酸氢二钠,柠檬酸镁,氢氧化 镁(镁乳),硫酸镁(其为泻盐),磷酸二氢钠,磷酸二氢钠),高渗性药物(例如,甘油栓剂,山梨醇,乳果糖和聚乙二醇(PEG))。
在另一个实施方案中,提供了抑制NHE-介导的钠和氢离子的反向转运的方法，所述方法包括给药药物有效量的如上所述的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
在另一个实施方案中,提供了治疗与液体潴留或盐过载相关的疾病的方法，所述方法包含给药药物有效量的如上所述的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
在另一个实施方案中,提供了治疗选自由心力衰竭(如充血性心力衰竭),慢性肾病,终末期肾病,肝病和过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂诱发的液体潴留组成的群组的疾病的方法，所述方法包括给药药物有效量的如上所述的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
在另一个实施方案中,提供了治疗高血压的方法,所述方法包括给药药物有效量的如上所述的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
在其它实施方案中,所述方法包含向哺乳动物给药药物有效量的化合物,以提高哺乳动物钠和/或液体的日***量。在其它实施方案中,所述方法包括向哺乳动物给药药物有效量的化合物,以提高哺乳动物钠的日***量至至少约30mmol,和/或提高液体的日***量至至少约200ml。在其它实施方案中,在不会通过离子交换过程以化学计量或接近化学计量的方式引入另一种类型的阳离子的情况下,哺乳动物的钠和/或液体的日***量增加。在其它实施方案中,所述方法进一步包括向哺乳动物给药吸收液体的聚合物,以吸收***物液体,其由使用大体上在胃肠道内具有活性以抑制其中NHE-介导的钠离子和氢离子的反向转运的化合物产生。
在其它实施方案中,给药所述化合物或组合物来治疗高血压。在其它实施方案中,给药所述化合物或组合物来治疗与饮食中盐摄入有关的高血压。在其它实施方案中,给药所述化合物或组合物允许哺乳动物摄取更加美味的食物。在其它实施方案中,给药所述化合物或组合物来治疗液体过载。在其它实施方案中,液体过载与充血性心力衰竭有关。在其它实施方案中,液体过载与终末期肾病有关。在其它实施方案中,液体过载与过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂治疗有关。在其它实施方案中,给药所述化合物或组合物来治疗钠过载。在其它实施方案中,给药所述化合物或组合物以减少ESRD病人的透析间期的增重。在其它实施方案中,给药所述化合物或组合物来治疗水肿。在其它实施方案中,水肿是由化疗,经前体液过载或先兆子痫引起的。
在其它实施方案中,口服,经由直肠栓剂或灌肠给药所述化合物或组合物。
在其它实施方案中,所述方法包括给药药物有效量的所述化合物或组合物并结合一种或更多种附加的药物活性化合物或药剂。在其它实施方案中,所述一种或更多种附加的药物活性化合物或药剂选自由利尿药,强心苷,ACE抑制剂,血管紧缩素-2受体拮抗剂,醛固酮拮抗剂,醛固酮合成酶抑制剂,肾素抑制剂,钙通道阻断剂,β阻断剂,α阻断剂,中枢α激动剂,血管扩张药,血液稀释剂,抗血小板剂,降脂药和过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂组成的群组。在其它实施方案中,利尿药选自由高升限袢利尿药,苯并噻二嗪利尿药,保钾利尿剂,和渗透性利尿药组成的群组。在其它实施方案中,作为单一药物制剂中的一部分给药所述药物有效量的化合物或组合物,和所述一种或更多种的附加的药物活性化合物或药剂。在其它实施方案中,作为单独的药物制剂给药所述药物有效量的化合物或组合物,和所述一种或更多种的附加的药物活性化合物或药剂。在其它实施方案中,相继地给药所述单独的药物制剂。在其它实施方案中,同时给药所述单独的药物制剂。
在另一个实施方案中,提供了治疗胃肠道疾病的方法,所述方法包括给药药物有效量的如上所述的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
在其它实施方案中,胃肠道疾病是胃肠能动性疾病。在其它实施方案中,胃肠道疾病是过敏性肠综合征。在其它实施方案中,胃肠道疾病是慢性便秘。在其它实施方案中,胃肠道疾病是慢性特发性便秘。在其它实施方案中,胃肠道疾病是发生在囊性纤维化病人中的慢性便秘。在其它实施方案中,胃肠道疾病是阿片样物质诱发的便秘。在其它实施方案中,胃肠道疾病是一功能性胃肠道疾病。在其它实施方案中,胃肠道疾病选自由慢性假性肠梗塞和结肠假梗阻组成的群组。在其它实施方案中,胃肠道疾病是克罗恩病.在其它实施方案中,胃肠道疾病是溃疡性结肠炎。在其它实施方案中,胃肠道疾病是一种称之为炎性肠病的疾病。在其它实施方案中,胃肠道疾病与慢性肾病(4期或5期)有关。在其它实施方案中,胃肠道疾病是由钙补充引起的便秘。在其它实施方案中,胃肠道疾病是便秘,并且所述待治疗的便秘与使用一种治疗剂有关。在其它实施方案中,胃肠道疾病是便秘,并且所述待治疗的便秘与神经性疾病有关。在其它实施方案中,胃肠道疾病是便秘,并且所述待治疗的便秘为术后便秘(术后肠梗阻)。在其它实施方案中,胃肠道疾病是便秘,并且所述待治疗的便秘是特发性的(功能性便秘或慢通过性便秘)。在其它实施方案中,胃肠道疾病是便秘,并且所述待治疗的便秘与神经性,代谢性或内分泌疾病(例如,糖尿病,肾衰竭,甲状腺功能减退,甲状腺功能亢进,低钙血症,多发性硬化,帕金森病,脊髓损害,神经纤维瘤病,自主神经病,查加斯病,希尔施普龙病或囊性纤维化病等等)有关。在其它实施方案中,胃肠道疾病是便秘,并且所述待治疗的便秘应归于选自镇痛药(例如,阿片样物质),抗高血压药,抗惊厥药,抗抑郁药,解痉药和抗精神病药的药物的使用。
在另一个实施方案中,提供了治疗过敏性肠综合征的方法,所述方法包括给药药物有效量的如上所述的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
在上述实施方案的其它实施方案中,给药所述化合物或组合物以治疗或减轻与胃肠道疾病有关的疼痛。在其它实施方案中,给药所述化合物或组合物以治疗或减轻与胃肠道疾病有关的内脏超敏感性。在其它实施方案中,给药所述化合物或组合物以治疗或减轻胃肠道的炎症。在其它实施方案中,给药所述化合物或组合物以缩短胃肠通过时间。
在其它实施方案中,口服或通过直肠栓剂给药所述化合物或组合物。
在其它实施方案中,所述方法包括给药药物有效量的所述化合物或组合物并结合一种或更多种附加的药物活性化合物或药剂。在其它实施方案中,所述一种或更多种附加的药物活性剂或化合物为镇痛肽或镇痛剂。在其它实施方案中,所述一种或更多种附加的药物活性剂或化合物选自由轻泻药组成的群组,所述轻泻药选自体积形成剂(例如,欧车前果壳(Metamucil)),甲基纤维素(Citrucel),聚卡波非,膳食纤维,苹果,粪便软化剂/表面活性剂(例如,多库酯,Colace,Diocto),水合剂或渗透剂(例如,磷酸氢二钠,柠檬酸镁,氢氧化镁(镁乳),硫酸镁(其为泻盐),磷酸二氢钠,磷酸二氢钠),高渗性药剂(例如,甘油栓剂,山梨醇,乳果糖和聚乙二醇(PEG))。在其它实施方案中,给药作为单一药物制剂中的一部分的所述药物有效量的化合物或组合物,和所述一种或更多种的附加的药物活性化合物或药剂。在其它实施方案中,给药作为单独的药物制剂的所述药物有效量的化合物或组合物,和所述一种或更多种的附加的药物活性化合物或药剂。在其它实施方案中,相继地给药所述单独的药物制剂。在其它实施方案中,同时给药所述单独的药物制剂。
参照以下详细的描述后，本发明的这些和其他方面将是明白的。
详细描述
根据本公开,并如下文进一步详述地,已经发现，抑制NHE-介导的钠离子(Na+)和氢离子(H+)在胃肠道内、和更特别地在胃肠上皮内的反向转运是一种治疗各种疾病的高效的方法，所述疾病可能与液体潴留和/或盐过载有关或由其引起,和/或疾病如心力衰竭(特别地,充血性心力衰竭),慢性肾病,终末期肾病,肝病,和/或过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂诱发的液体潴留。更加具体地，已经发现，抑制NHE-介导的钠离子(Na+)和氢离子(H+)在胃肠道内的反向转运增加了钠在***物中的排出量,有效地降低了***的钠和液体水平。这继而提高了患有例如,CHF,ESRD/CKD和/或肝病的病人的临床状态。进一步发现，可任选地通过同时给药其他有益的化合物或组合物,例如吸收液体的聚合物来强化这类治疗。可选择最佳的吸收液体的聚合物,以便不会阻碍或以其它方式不利地干涉共同服用的抑制NHE的化合物的作用机理。
此外,并且也如下文进一步详述地,进一步发现，抑制NHE-介导的钠离子(Na+)和氢离子(H+)在胃肠道内、更具体地胃肠上皮细胞内的反向转运是一种治疗可能与液体潴留和/或盐过载有关的或由其引起的高血压的高效方法。更加具体地，已经发现:抑制NHE-介导的钠离子和氢离子在胃肠道内的反向转运增加了钠在***物中的排出量,有效地降低了***的钠和液体水平。这继而提高了患有高血压的病人的临床状态。可任选地通过共同给药其他有益的化合物或组合物,例如吸收液体的聚合物来强化这类治疗。可选择最佳的吸收液体的聚合物,以便不会阻碍或以其它方式不利地干涉共同服用的抑制NHE的化合物的作用机理。
此外,并且也如下文进一步详述地,进一步发现，抑制NHE-介导的钠离子(Na+)和氢离子(H+)在胃肠道内、和更具体地胃肠上皮细胞内的反向转运是一种治疗各种胃肠道疾病,包括治疗或减轻与胃肠道疾病有关的疼痛,和更具体地恢复肠内适当的液体分泌和在面对便秘的状态下改善病理条件的高效方法。申请人进一步认识到:通过阻止钠离子的再吸收,本公开的化合物恢复了在胃肠道内的液体动态平衡,特别地处于以下情形中:其中液体分泌/吸收以这样的方式发生变化,以致粪便高程度的脱水,低的肠能动性,和/或通常产生便秘状态和胃肠不适的缓慢的通过时间。进一步发现，可任选地通过共同给药其他有益的化合物或组合物,例如吸收液体的聚合物来强化这类治疗。可选择最佳的吸收液体的聚合物,以便不会阻碍或以其它方式不利地干涉共同服用的抑制NHE的化合物的作用机理。
由于NHEs存在于身体的其他器官或组织中,本公开所述的方法采取使用期望地高的选择性的或定域性的化合物和组合物,由此主要作用于胃肠道内,而不会曝露于其他的组织或器官。以这样的方式,任何***的作用可最小化(不论它们是切中要害还是偏离目标)。因此,需要注意的是,如本文使用的,和如本文别处进一步详述的,“主要在胃肠道内具有活性”通常是指化合物大体上是***地非生物可利用的和/或大体上不能透过上皮细胞层,和更加具体地胃肠道的上皮细胞。进一步需要注意的是,如本文使用的,和如本文别处进一步详述的:“大体上不能透过的”更具体地包括不能透过上皮细胞层的,和更具体地胃肠上皮细胞(或上皮层)的化合物。“胃肠上皮细胞”指的是覆盖胃肠道内表面的膜状组织。因此,通过大体上不能透过的,化合物具有非常有限的被转移通过胃肠上皮细胞,并因此接触到其他内部器官(例如,大脑,心脏,肝脏等等)的能力。典型的转移化合物通过胃肠上皮细胞的机理或是通过跨细胞运输(物质由通过顶端膜和基底外侧膜的被动或主动运输为介导穿过细胞)和/或通过旁细胞(paracellular)运输,其中物质通常经过被称为“紧密联接点”的高限制性结构在上皮细胞间移动。
本公开所述化合物可能因此不被吸收,并因此本质上根本不是***地生物可利用的(例如,根本不能透过胃肠上皮细胞),或它们在血清中没有显示出可检测到的化合物浓度。或者,所述化合物可能:(i)少于约20％(例如,少于约15％,约10％,或甚至约5％,和例如大于约0.5％,或1％)的给药的化合物产生一些可检测到的透过上皮细胞层,和更具体地胃肠道上皮细胞的渗透性,但之后迅速地在肝脏内经由首过代谢被清除(即肝萃取)；和/或(ii)少于约20％(例如,少于约15％,约10％,或甚至约5％,和例如大于约0.5％,或1％)的给药的化合物产生一些可检测到的透过上皮细胞层,和更具体地胃肠道上皮细胞的渗透性,但之后迅速地在肾内被清除(即肾萃取)。
化合物也可通过胆汁分泌从循环中清除并未改变地进入胆汁。本公开所述化合物可能因此不会在胆汁中显示出可检测到的浓度。或者,所述化合物可能在胆汁中并且更具体地在胆道和胆囊的上皮细胞处显示出一些可检测到的浓度,所述浓度为10μM,少于1μM,少于0.1μM,少于0.01μM或少于约0.001μM。
关于这点还需要进一步注意的是,如本文使用的,“大体上***地非生物可利用的”通常指的是在口服所述化合物后未能在动物或人体的***循环内检测到该化合物。对于有生物可利用性的化合物而言,其必须被转移通过胃肠上皮细胞(即,如上定义的大体上能够透过的),通过门脉循环被运输到肝脏,避免在肝脏内的大量代谢,和然后被转移进入***循环。
不受制于任何具体的理论,本公开所述抑制NHE的化合物(例如,NHE-3,-2和/或-8抑制剂)被认为通过一个截然不同和独特的机制起作用,引起液体和离子在胃肠道内保留(并且刺激***物的排放),而不是刺激所述液体和离子的增加分泌.例如,卢比前列酮(Sucampo/Takeda)是双环脂肪酸***素E1类似物,其激活了2型氯化物通道(ClC-2)并且增加了从胃肠道的浆膜侧至黏膜侧富含氯化物液体的分泌(参见,例如,Pharmacological Reviews forNDApackage)。利那洛肽(Linaclotide)(MD-1100acetate,Microbia/Forest Labs)是一种内源荷尔蒙-鸟苷蛋白的十四氨基酸肽类似物,并且间接激活囊性纤维化跨膜传导率调节剂(CFTR),从而促使液体和电解质分泌到胃肠中(参见,例如,Li等人,J.Exp.Med.,第202卷(2005),pp.975-986)。本公开所述的大体上不能透过的抑制NHE的化合物起到抑制再吸收盐和液体的作用而不是促进分泌。因为胃肠道每天处理约9升的液体和约800meq的钠,所以预测NHE抑制会允许移除大量***液体和钠以再吸收水肿和解除CHF症状。
I.大体上不渗透性的或大体上***地非生物可利用性的抑制NHE的化合物
在一个实施方案中,本公开所述化合物通常可由式(I)表示:
(I)
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中:(i)NHE表示如下所述的抑制NHE的小分子部分,(ii)n为大于或等于2的整数,(iii)Core为核心部分,其上有两个或更多个部位用于连接两个或更多个抑制NHE的小分子部分,并且(iv)L为键或接头以连接核心部分到两个或更多个抑制NHE的小分子部分,所得的抑制NHE的化合物(即式(I)的化合物)具有所有致使其大体上不渗透性的或大体上***地非生物可利用的的物理化学性质。核心部分可被结合到本质上在抑制NHE的小分子部分上或内部的任意的位置,条件是核心部分的安置不会显著地不利地影响抑制NHE的活性。
需要注意的是，在本文所示的许多结构中,所有不同的连接或键将不会在每个实例中被示出。例如,以上所示的一个或多个结构中,在抑制NHE的小分子部分和核心部分之间不会总显示出键或连接。但这不能在限制性的意义上被看待。而应理解为抑制NHE的小分子部分以某种方式(例如,通过某种类型的键或接头)被结合或连接到核心部分,以便所得的抑制NHE的化合物适合于使用(即在胃肠道内大体上不渗透性的或大体上***地非生物可利用性的)。
在制备本公开所述的大体上不渗透性的或大体上***地非生物可利用性的抑制NHE的化合物中适合使用(即适合于依照本公开的改性或功能化)的抑制NHE的小分子部分被公开在WO 2010/025856中，出于所有有关的和一致的目的通过引用将其全部内容并入本文中,并且具有下式(X)的结构:
(X)
在所引用的参考文献中定义了结构中的变量,通过引用将其详情并入本文中。
在更具体的实施案例中,抑制NHE的小分子部分有下式(XI)的结构:
(XI)
其中:
B选自由芳基和杂环基组成的群组；
每个R5均独立地选自由氢,卤素,任选地取代的C1–4烷基,任选地取代的C1–4烷氧基,任选地取代的C1–4硫代烷基,任选地取代的杂环基,任选地取代的杂环基烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的杂芳基,羟基,氧代,腈基,硝基,–NR7R8,–NR7C(＝O)R8,
–NR7C(＝O)OR8,
–NR7C(＝O)NR8R9,–NR7SO2R8,–NR7S(O)2NR8R9,–C(＝O)OR7,
–C(＝O)R7,
–C(＝O)NR7R8,–S(O)1-2R7,和–SO2NR7R8组成的群组,其中R7,R8和R9独立地选自由氢,C1-4烷基,或连接所述抑制NHE的小分子部分到L的键组成的群组,条件是至少其中之一为连接所述抑制NHE的小分子部分到L的键；
R3和R4均独立地选自由氢,任选地取代的C1–4烷基,任选地取代的环烷基,任选地取代的环烷基烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的芳烷基,任选地取代的杂环基和任选地取代的杂芳基组成的群组；或
R3和R4一起与跟它们相连的氮形成任选地取代的4–8元杂环基；并且每个R1独立地选自由氢,卤素,任选地取代的C1–6烷基和任选地取代的C1–6烷氧基组成的群组。
在另一更具体的实施方案中,抑制NHE的小分子部分具有下式(XII)的结构:
(XII)
其中:
每个R3和R4均独立地选自由氢和任选地取代的C1–4烷基组成的群组,或R3和R4一起与跟它们相连的氮形成任选地取代的4–8元杂环基；
每个R1均独立地选自由氢,卤素,C1–6烷基和C1–6卤代烷基组成的群组；并且
R5选自由-SO2-NR7-和-NHC(＝O)NH-组成的群组,其中R7为氢或C1–4烷基。
在不同的备选的实施方案中,通过由多个抑制NHE的小分子部分形成聚合物结构使得抑制NHE的小分子部分大体上不渗透性的或大体上***地非生物可利用性的,其中多个抑制NHE的小分子部分可能是相同或不同的,通过一系列的接头L连接或结合起来,L也可能相同或不同,所述化合物有例如式(II)的结构:
(II)
其中:NHE如上定义；如本文别处进一步定义的，L为键或接头；并且m为0或1或大于1的整数。在这个实施方案中,所述抑制NHE的小分子部分的物理化学性质,特别地分子量或极性表面积通过让一系列的抑制NHE的小分子部分连接到一起得以修改(例如,增加),以便使其成为大体上不渗透性的或大体上***地非生物可利用性的。
在另外的备选的实施方案中,多价的抑制NHE的化合物可能是低聚态的或多聚态的,其中主链(例如借助接头)被连接到多个抑制NHE的小分子部分上。这类化合物可能有例如式(IIIA)或(IIIB)的结构:
其中:NHE如上定义；L为键或接头，如本文别处进一步定义的；并且n为非零整数(即,1或大于1的整数)。需要注意的是，式(IIIA)和(IIIB)中的重复单元通常包括各种不同的聚合物实施方案的重复单元,包括直链的,支链的和树枝状结构,其中可任选地通过参照本文的方法制备。在各聚合物或更普遍地多价的实施方案中,需要注意的是，每个重复单元可能相同或不同,并且可能通过接头或可能不被连接到抑制NHE的小分子部分,当存在接头时,其可继而为相同或不同。关于这一点，需要注意的是,如本文中使用的，“多价”是指具有多个(例如,2,4,6,8,10或更多)抑制NHE的小分子部分的分子。
在上述多价实施方案中,L可能为聚亚烷基二醇接头,例如聚乙二醇接头,和/或所述核心可能具有以下结构:
其中:X选自由键,-O-,-NH-,-S-,C1-6亚烷基,-NHC(＝O)-,-C(＝O)NH-,-NHC(＝O)NH-,-SO2NH-,和-NHSO2-组成的群组；Y选自由键,任选地取代的C1-8亚烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的杂芳基,聚乙二醇接头,-(CH2)1-6O(CH2)1-6-和-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-组成的群组；并且Y1选自由氢,任选地取代的C1-8烷基,任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基组成的群组。例如,在更具体的实施方案中,所述核心可能选自,例如,由以下组成的群组:
在其他更具体的实施方案中,所述核心可能选自,例如,由以下组成的群组:
下文进一步说明以上提到的实施方案。例如，下文中示例性低聚物化合物的首个代表化合物，其中所述化合物的各个部分已被确认，是为了向本公开提供一宽泛的上下文。要注意的是，虽然以下结构中的每个抑制NHE的小分子部分是相同的，但下面的情况仍在本公开的范围内，也就是每个抑制NHE的小分子部分均独立地被选定并且可能相同或不同。在以下的说明中，接头部分为聚乙二醇(PEG)基元。PEG衍生物是有益的，部分归因于它们的水溶性，这可帮助避免疏水折拢(当疏水分子暴露在含水的环境中可能会发生疏水基元的分子内相互作用。(参见例如,Wiley,R.A.；Rich,D.H.Medical ResearchReviews 1993,13(3),327-384)。以下说明的核心部分也是有益的,因为其为所述分子带来了一定的刚性,从而增加了各抑制NHE的小分子部分之间的距离,同时最低限度地加大了分子的自由旋转度。
在一备选的实施方案中,其中m＝0,结构可能例如是:
或
或
根据本公开的用于治疗的多价化合物内部，n和m(当m不为零时)可独立地选自从约为1至约为10，更优选地从约为1至约为5，甚至更优选地从约为1至约为2的范围。但是，在备选的实施方案中，n和m可能独立地选自从约为1至约为500，优选地从约为1至约为300，更优选地从约为1至约为100，最优选地从约为1至约为50的范围。在这些或其它具体的实施方案中，E，n和m可能在约为1至约为50，或从约为1至约为20的范围内。
在设计和制备详述在本公开中的可能用作治疗的大体上不渗透性的或大体上***地非生物可利用性的抑制NHE的化合物中,在某些情况下首先确定在抑制NHE的小分子部分上的可能的连接点可能是有益的,其中在制作一系列的候选的多价化合物前就安装或连接核心或接头。这可能由本领域的技术人员通过已知的方法来完成,其中通过***地安装官能团,或显示为所期望的核心或接头的一个片段的官能团到抑制NHE的小分子部分的不同位置上,改然后测试这些加成产物以确定改变后的化合物是否仍然保留了所期望的生物特性(例如,抑制NHE的活性)。对化合物SAR的理解允许设计正向有助于所得化合物的活性的核心和/或接头。
另一个需要在设计核心和接头时考虑到的方面是限制或阻止疏水折拢。具有加长的烃官能团的化合物可能以分子内的方式在自身上面折拢，造成增大的与所期望的生物靶相互作用的热函闸(enthalpicbarrier)。因此，在设计核心和接头时，优选地设计它们对疏水折拢具有抵抗力。例如，可安置构象约束如刚性的单环，双环或多核环在核心或接头内以增加结构的刚性。也可以或备选地安置不饱和键，如烯烃和炔烃。这类的修改可能保证了抑制NHE的化合物能够与它的靶产生性的结合。另外，接头的亲水性可以通过加入氢键的供体或受体基元,或离子基元例如在胃肠内质子化的胺,或去质子的酸来改善。这类的改变会增加核心或接头的亲水性并且帮助防止疏水折拢。此外,这类的改变通过增加tPSA也有助于所得化合物的不渗透性。
在本领域的技术人员可能考虑多种的使得抑制NHE的小分子部分容易地并且特定地结合到核心或接头的官能团。这些官能团可包括亲电试剂,其可与亲核的核心或接头反应,和亲核试剂,其可与亲电的核心或接头反应。抑制NHE的小分子部分可以用例如硼酸基团类似地衍生,硼酸基团然后通过钯介导的交叉偶联反应与合适的核心或接头反应。所述抑制NHE的小分子部分也可以包含烯烃,烯烃然后经由烯烃易位反应与合适的核心或接头反应,或包含炔烃或叠氮化物,所述炔烃或叠氮化物然后经由[2+3]环加成与合适的核心或接头反应。
需要注意的是，在本领域的技术人员能预想许多可能用合适的亲电试剂或亲核试剂功能化的核心或接头部分。基于几个设计上的考虑挑选了如下一系列的这类化合物,包括了溶解性,空间效应,和它们授予或与有利的结构-活性关系一致的能力。但是，在这点上,需要进一步注意，下文和上文提供的结构只用于说明的目的,因此不应在限制性的意义上看待这些结构。
示例性的亲电和亲核接头部分包括,但不限制于在实例中和以下所示的接头部分：
在每个所描述的实施方案中(包括将抑制NHE的小分子部分连接到核心例如原子,另一个小分子,聚合物部分,低聚物部分,或非重复的部分的实施方案),连接部分,L,可为化学接头,例如键或其他的部分,例如,包含约1个到约200个原子,或约1个到约100个原子,或约1个到约50个原子,其可亲水的和/或疏水的。一个实施方案中,所述连接部分可以是被接枝到聚合物主链上的聚合物部分,例如,使用本领域已知的活性自由基聚合方法.优选的L结构或部分也可选自,例如,低聚乙二醇,低聚肽,低聚乙烯亚胺,低聚1,4-丁二醇和低聚己内酯。
如所述,核心部分可以是原子,小分子,低聚物,树枝状大分子或聚合物部分,在每一种情况中均具有一或多个L的结合位点。例如,核心部分可以是非重复的部分(被视为包括连接抑制NHE的小分子部分的连接点的整体),选自例如由烷基,苯基,芳基,烯基,炔基,杂环基,胺,醚,硫化物,二硫化物,肼组成的群组,和用氧,硫,磺酰基,膦酰基,羟基,烷氧基,胺,硫醇,醚,羰基,羧基,酯,酰胺,烷基,烯基,炔基,芳基,杂环基和包含它们的组合的部分(在每个排列中)取代的上述任意的基团。非重复的部分可包括重复单元(例如,亚甲基)在其部分或片段内(例如,在烷基片段内),而并不具有分离的将所述部分组成为一个整体的重复单元(例如,在聚合物或低聚物的意义上)。
示例性的核心部分包括但不限于在实例中说明的核心部分和醚部分,酯部分,硫化物部分,二硫化物部分,胺部分,芳基部分,烷氧基部分等等,例如以下:
其中断键(即,有波状键,穿过它们的那些)是与抑制NHE的小分子部分的连接点或与表示抑制NHE的小分子部分的接头部分的连接点,其中所述连接点可用医药化学领域已知的化学和官能团做成；并且进一步地其中每个p,q,r和s均独立地选自约为0至约为48,优选地从约为0至约为36,或从约为0至约为24,或从约为0至约为16的范围内的整数。在一些情况中,每个p,q,r和s可以是从约为0至约为12的范围内的独立被选择的整数。此外,R可以是取代基部分，通常选自卤代物,羟基,胺,硫醇,醚,羰基,羧基,酯,酰胺,碳环,杂环,和包含这些取代基的组合的部分。
在另一个方法中,所述核心部分可以是树枝状大分子,其被定义为重复地支链分子(参见,例如,J.M.J.Fréchet,D.A.Tomalia,Dendrimers and Other Dendritic Polymers,John Wiley & Sons,Ltd.NY,NY,2001)并且图示如下:
在这个方法中,通过L将所述抑制NHE的小分子部分连接到位于树枝状大分子***的一个,几个或任选地所有末端。在另一个方法中,被称为树突并在上文中图示的树枝状大分子的构造单元被用作核心,其中将所述抑制NHE的小分子部分连接到位于树突***的一个,几个或任选地所有末端。这里的传代数典型地在约0至约6之间,并且优选地在约0至约3之间。(传代被定义在,例如,J.M.J.Fréchet,D.A.Tomalia,Dendrimers and Other Dendritic Polymers,John Wiley & Sons,Ltd.NY,NY.中)树枝状大分子和/或树突结构在本领域是熟知的并且包括例如被显示或图示在以下文献中的那些:(i)J.M.J.Fréchet,D.A.Tomalia,Dendrimers and Other Dendritic Polymers,John Wiley & Sons,Ltd.NY,NY；(ii)George RNewkome,Charles N.Moorefield andFritzVogtle,Dendrimers and Dendrons:Concepts,Syntheses,Applications,VCH Verlagsgesellschaft Mbh；和,(iii)Boas,U.,Christensen,J.B.,Heegaard,P.M.H.,Dendrimers inMedicine and Biotechnology:NewMolecular Tools,Springer,2006。
在另一个方法中,所述核心部分可能是聚合物部分或低聚物部分。聚合物或低聚物可能在每种情况中均独立地被考虑并且包含由重复部分组成的重复单元,所述重复部分选自烷基(例如,-CH2-),取代的烷基(例如,-CHR-,其中,例如,R是羟基),烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,苯基,芳基,杂环,胺,醚,硫化物,二硫化物,肼,和用氧,硫,磺酰基,膦酰基,羟基,烷氧基,胺,硫醇,醚,羰基,羧基,酯,酰胺,烷基,烯基,炔基,芳基,杂环基和包含它们的组合的部分取代的上述任意的基团。在另一个方法中,所述核心部分包含由烯式单体的聚合获得的重复单元(例如,下文别处列出的那些烯式单体)。
多价态的用于在建立大体上不渗透的或大体上***地非生物可利用性的抑制NHE的化合物中有用的聚合物部分的优选的聚合物用于本文公开的各种治疗方法，可通过任何合适的技术来制备,例如自由基聚合,缩聚反应,加成聚合,开环聚合,和/或可源于天然存在的聚合物,例如糖类聚合物。而且,在一些实施方案中,可以功能化任何的这些聚合物部分。
在制备这类化合物中使用的多糖的实例包括但不限于来源于蔬菜或动物的材料,包括纤维素材料,半纤维素,烷基纤维素,羟烷基纤维素,羧甲基纤维素,磺乙基纤维素,淀粉,木聚糖,淀粉精(amylopectine),软骨素,透明质酸盐(hyarulonate),肝素,瓜尔胶,黄原胶,甘露聚糖,半乳甘露聚糖,甲壳质,和/或壳聚糖。更优选地,在至少一些情况下,聚合物部分在胃肠道的生理条件下不降解或不显著降解(例如,羧甲纤维素,壳聚糖,和磺乙基纤维素)。
当使用自由基聚合时,所述聚合物部分可由不同类型的单体制备，所述单体包括例如丙烯酸,甲基丙烯酸,苯乙烯,乙烯和二烯,以下给出所述单体的典型实例:苯乙烯,取代的苯乙烯,丙烯酸烷脂,取代的丙烯酸烷脂,甲基丙烯酸烷酯,取代的甲基丙烯酸烷脂,丙烯腈,甲基丙烯腈,丙烯酰胺,甲基丙烯酰胺,N-烷基丙烯酰胺,N-烷基甲基丙烯酰胺,N,N-二烷基丙烯酰胺,N,N-二烷基甲基丙烯酰胺,异戊二烯,丁二烯,乙烯,醋酸乙烯酯,和它们的组合。也可以使用这些单体的功能化的变型并且任何的这些单体可以作为共聚单体与其它的单体一起使用。例如,可以使用于本公开的特定的单体或共聚单体包括甲基丙烯酸甲酯,甲基丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸丙酯(所有异构体),甲基丙烯酸丁酯(所有异构体),甲基丙烯酸2-乙基己酯,甲基丙烯酸异龙脑酯(isobomyl methacrylate),甲基丙烯酸,甲基丙烯酸苄酯,甲基丙烯酸苯酯,甲基丙烯腈,α-甲基苯乙烯,丙烯酸甲酯,丙烯酸乙酯,丙烯酸丙酯(所有异构体),丙烯酸丁酯(所有异构体),丙烯酸2-乙基己酯,丙烯酸异龙脑酯(isobomyl acrylate),丙烯酸,丙烯酸苄酯,丙烯酸苯酯,丙烯腈,苯乙烯,甲基丙烯酸缩水甘油酯,甲基丙烯酸2-羟乙酯,甲基丙烯酸羟丙酯(所有异构体),甲基丙烯酸羟丁酯(所有异构体),甲基丙烯酸(N,N-)二甲氨基乙酯,甲基丙烯酸(N,N-)二乙氨基乙酯,甲基丙烯酸三甘醇酯,亚甲基丁二酸酐,亚甲基丁二酸,丙烯酸缩水甘油酯,丙烯酸2-羟乙酯,丙烯酸羟丙酯(所有异构体),丙烯酸羟丁酯(所有异构体),丙烯酸(N,N-)二甲氨基乙酯,丙烯酸(N,N-)二乙氨基乙酯,丙烯酸三甘醇酯,甲基丙烯酰胺,N-甲基丙烯酰胺,N,N-二甲基丙烯酰胺,N-叔-丁基甲基丙烯酰胺,N-n-丁基甲基丙烯酰胺,N-羟甲基甲基丙烯酰胺,N-羟乙基甲基丙烯酰胺,N-叔-丁基丙烯酰胺,N-N-丁基丙烯酰胺,N-羟甲基丙烯酰胺,N-羟乙基丙烯酰胺,4-丙烯酰吗啉,乙烯基苯甲酸(所有异构体),二乙氨基苯乙烯(所有异构体),a-甲基乙烯基苯甲酸(所有异构体),二乙氨基α-甲基苯乙烯(所有异构体),p-乙烯基苯磺酸,p-乙烯基苯磺酸钠盐,烷氧基和烷基硅烷功能化单体,马来酐,N-苯基马来酰亚胺,N-丁基马来酰亚胺,丁二烯,异戊二烯,氯丁二烯,乙烯,醋酸乙烯酯,乙烯基甲酰胺,烯丙胺,乙烯基吡啶(所有异构体),氟化丙烯酸盐,甲基丙烯酸盐,和它们的组合.也可使用主链杂原子聚合物部分,包括聚乙烯亚胺和聚醚例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷,以及它们的共聚物。
在一具体的实施方案中,与抑制NHE的小分子部分连接的聚合物,或换句话说所述聚合物的一个部分是多元醇(例如,具有重复单元,例如,羟基取代的烷基,比如–CH(OH)–的聚合物)。多元醇,比如单糖和二糖,其分子上带有或不带有还原性或可还原的端基,可以是好的候选,例如,对于安置另外的可以使得化合物成为大体上不渗透性的官能团而言。
在一个具体的实施方案中,将所述抑制NHE的小分子部分连接在聚合物链的一个末端或两个末端上。更加具体地,在另一个本公开的多价实施方案的备选方法中,可以设计并如此处所描述地构造具有以下示例性结构(其中是抑制NHE的小分子部分)之一的高分子(例如,聚合物或低聚物):
应理解，如上所述的本发明的化合物的任何实施方案以及如上所述的在此类化合物中的本文所述的任何特定的取代基可能独立地与其他实施方案和/或这类化合物的取代基相结合以形成没有特别地在上文提到的实施方案。此外,如果列出一列的取代基用于在一特别的实施方案和/或权利要求中的任何特别的取代基,对此应理解为，每个单独的取代基可从所述特别的实施方案和/或权利要求中删除并且剩余列的取代基将会被认为在发明的范围内。此外,应理解，在本说明书中,只有此类贡献导致稳定的化合物，取代基和/或所描绘的式的变量的结合才是允许的。
II.术语,物理属性和性能属性
A.术语
除非上下文另外要求,否则，在本说明书和权利要求的各处,词“包括(comprise)”和它的变体例如包括(comprises)和包括(comprising)应在开放的和包括一切在内的意义上作解释,即为“包括的,但不限于”。
在这份说明书各处提到“一个实施方案”或“实施方案”意味着关于该实施方案描述的具体的特征,结构或特性被包括在本发明的至少一个实施方案中。所以,在这份说明书的各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不总是全指同一个实施方案。此外,具体的特征、结构或特性可能以任何适宜的方式被结合在一个或多个实施方案中。
“氨基”指的是-NH2基。
“氰基”指的是-CN基。
“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”指的是-OH基。
“亚氨基”指的是＝NH取代基。
“硝基”指的是-NO2基。
“氧代”指的是＝O取代基。
“硫代”指的是＝S取代基。
“烷基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基,其为饱和的或不饱和的(即包含一个或更多个双键和/或三键),具有一个至十二个碳原子(C1-C12烷基),优选地一至八个碳原子(C1-C8烷基)或一至六个碳原子(C1-C6烷基),并且通过单键连接到分子的剩余部分,例如,甲基,乙基,正丙基,1-甲基乙基(异丙基),正丁基,正戊基,1,1-二甲基乙基(叔丁基),3-甲基己基,2-甲基己基,乙烯基,丙-1-烯基,丁-1-烯基,戊-1-烯基,戊-1,4-二烯基,乙炔基,丙炔基,丁炔基,戊炔基,己炔基等等.除非说明书中另外明确地指出,烷基可被任选地取代。
“亚烃基”或“亚烃基链”指的是连接分子的剩余部分到一基团的直链或支链二价烃链,其仅由碳和氢组成,其是饱和或不饱和的(即包含一个或多个双键和/或三键)，并且具有一个至十二个碳原子,例如,亚甲基,乙烯,丙烯,正丁烯,亚乙烯基,亚丙烯基,亚正丁烯基,亚丙炔基,亚正丁炔基等等。亚烃基链通过单键或双键被连到分子的剩余部分并通过单键或双键被连到基团。亚烃基链到分子剩余部分和到基团的连接点可通过链内的一个碳或任何的两个碳。除非说明书中另外明确地指出,否则亚烃基链可被任选地取代。
“烷氧基”指的是式-ORa的基团,其中Ra为如上文中定义的包含一个至十二个碳原子的烷基。除非说明书中另外明确地指出，否则,烷氧基可被任选地取代。
“烷基氨基”指的是式-NHRa或-NRaRa的基团,其中每个Ra独立地为如上文中定义的包含一个至十二个碳原子的烷基。除非说明书中另外明确地指出，否则,烷基氨基可被任选地取代。
“硫代烷基”指的是式-SRa的基团,其中Ra为如上文中定义的包含一个至十二个碳原子的烷基.除非说明书中另外明确地指出，否则,硫代烷基可被任选地取代。
“芳基”指的是包含氢,6至18个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系基团。出于本发明的目的,芳基可能是单环的,双环的,三环的或四环的环体系,其可能包括稠环或桥环***。芳基包括但不限于,源自醋蒽烯,苊烯,醋菲烯(acephenanthrylene),蒽,甘菊环,苯,1,2-苯并菲,荧蒽,芴,as-引达省(indacene),s-引达省,茚满,茚,萘,非那烯(phenalene),菲,七曜烯(pleiadene),芘,以及三亚苯的芳基.除非说明书中另外明确指出，否则,术语“芳基”或前缀“芳“(比如在“芳烷基”中)意在包括任选取代的芳基。
“芳烷基”指的是式-Rb-Rc的基团,其中Rb为如上定义的亚烃基链以及Rc为如上定义的一个或多个芳基,例如,苯甲基,二苯甲基等等。除非说明书中另外明确指出，否则，芳烷基可被任选地取代。
“环烷基”或“碳环”指的是稳定的仅由碳原子和氢原子组成的非芳香族单环或多环烃基,其可能包括稠环或桥环体系,具有3至15个碳原子,优选地具有3至10个碳原子,且其为饱和或不饱和的并通过单键连接到分子的剩余部分。单环基包括,例如,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基和环辛基.多环基包括例如金刚烷基,降冰片烷基,十氢化萘烷基,7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷等等.除非说明书中另外明确指出，否则,环烷基可被任选地取代。
“环烷基烷基”指的是式-RbRd的基团,其中Rd为如上文中定义的亚烃基链以及Rg为如上文中定义的环烷基。除非说明书中另外明确指出，否则,环烷基烷基可被任选地取代。
“稠合的”指的是与本发明化合物中现存的环状结构稠合的本文所描述的任何环状结构。当稠环为杂环或杂芳环时,变为稠合杂环或稠合杂芳环的一部分的现存环状结构上的任何碳原子可被氮原子取代。
“卤”或“卤素”指的是溴,氯,氟或碘。
“卤代烷基”指的是如上文定义的烷基原子团,其由如上文中定义的一个或多个卤基取代,例如,三氟甲基,二氟甲基,三氯甲基,2,2,2-三氟乙基,1,2-二氟乙基,3-溴-2-氟丙基,1,2-二溴乙基等等。除非说明书中另外明确指出，否则,卤代烷基可被任选地取代。
“杂环基”或“杂环”指的是稳定的3至18元非芳香族环基,其由2至12个碳原子和1至6个杂原子组成,其中杂原子选自由氮,氧和硫组成的群组。除非说明书中另外明确指出，否则,杂环基可以是单环的,双环的,三环的或四环的环体系,其可能包括稠环或桥环体系；并且在杂环基内的氮,碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可任选地季铵化；杂环基可以是部分或完全饱和的。这类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基,噻吩基[1,3]二噻烷基(dithianyl),十氢异喹啉基,咪唑啉基,咪唑烷基,异噻唑烷基,异噁唑烷基,吗啉基,八氢吲哚基,八氢异吲哚基,2-氧代哌嗪基,2-氧代哌啶基,2-氧代吡咯烷基,噁唑烷基,哌啶基,哌嗪基,4-哌啶酮基,吡咯烷基,吡唑烷基,奎宁环基,噻唑烷基,四氢呋喃基,三硫杂环己烷基,四氢吡喃基,硫吗啉基(thiomorpholinyl),硫吗啉基(thiamorpholinyl),1-氧代-硫吗啉基和1,1-二氧代-硫吗啉基.除非说明书中另外明确地指出，否则,杂环基团可被任选地取代。
“N-杂环基”指的是如上文中定义的包含至少一个氮的杂环基并且其中杂环基到分子剩余部分的连接点是通过在杂环基内的氮原子。除非说明书中另外明确地指出，否则,N-杂环基团可被任选地取代。
“杂环烷基”指的是式-RbRe的原子团,其中Rb是如上文中定义的亚烃基链以及Re是一个如上文中定义的杂环基,并且如果杂环基是含有氮的杂环基,则杂环基可能在氮原子处被连接到烷基上。除非说明书中另外明确地指出，否则,杂环烷基可被任选地取代。
“杂芳基”指的是包含氢原子,1至13个碳原子,1至6个杂原子和至少一个芳香环的5至14元环体系基,其中杂原子选自由氮,氧和硫组成的群组。出于本发明的目的,杂芳基可能是单环的,双环的,三环的或四环的环体系,其可能包括稠环或桥环体系；并且在杂芳基内的氮,碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地季铵化。实例包括但不限于,吖庚因基,吖啶基,苯并咪唑基,苯并噻唑基,苯并吲哚基,苯并间二氧杂环戊烯基,苯并呋喃基,苯并睧唑基,苯并噻唑基,苯并噻二唑基,苯并[b][1,4]二氧杂庚因基,1,4-苯并二噁烷基,苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl),苯并噁唑基,苯并间二氧杂环戊烯基,苯并二噁英基,苯并吡喃基,苯并吡喃酮基,苯并呋喃基,苯并呋喃酮基,苯并噻嗯基(苯并苯硫基),苯并***基,苯并[4,6]咪唑[1,2-a]吡啶基,咔唑基,邻二氮杂萘基,二苯并呋喃基,二苯并噻吩基,呋喃基,呋喃酮基,异噻唑基,咪唑基,吲唑基,吲哚基,吲唑基,异吲哚基,二氢吲哚基,异二氢吲哚基,异喹啉基,吲哚嗪基,异噁唑基,萘啶基,噁二唑基,2-氧代氮杂环庚三烯基,噁唑基,环氧乙烷基,1-环氧吡啶基,1-环氧嘧啶基,1-环氧吡嗪基,1-环氧哒嗪基,1-苯基-1H-吡咯基,吩嗪基,吩噻嗪基,吩噁嗪基,酞嗪基,蝶啶基,嘌呤基,吡咯基,吡唑基,吡啶基,吡嗪基,嘧啶基,哒嗪基,喹唑啉基,喹喔啉基,喹啉基,奎宁环基,异喹啉基,四氢喹啉基,噻唑基,噻二唑基，***基,四唑基,三嗪基,和苯硫基(即,噻吩基).除非说明书中另外明确地指出，否则,杂芳基可被任选地取代。
“N-杂芳基”指的是如上文中定义的包含至少一个氮的杂芳基并且其中杂芳基到分子剩余部分的连接点通过在杂芳基内的氮原子。除非说明书中另外明确地指出，否则,N-杂芳基可能被任选地取代。
“杂芳基烷基”指的是式-RbRf的基团,其中Rb是如上文中定义的亚烃基链以及Rf是一个如上文中定义的杂芳基。除非说明书中另外明确地指出，否则,杂芳基烷基可被任选地取代。
本文使用的术语“取代”意思是任何上述基团(即,烷基,亚烃基,烷氧基,烷基氨基,硫代烷基,芳基,芳烷基,环烷基,环烷基烷基,卤代烷基,杂环基,N-杂环基,杂环基烷基,杂芳基,N-杂芳基和/或杂芳基烷基)，其中至少一个氢原子被键替代连上非氢原子,比如但不限于:例如F,Cl,Br和I的卤素原子；在例如羟基,烷氧基和酯基的基团中的氧原子；在例如硫醇基,硫代烷基,砜基,磺酰基和亚砜基团的基团中的硫原子；在例如胺,酰胺,烷基胺,二烷基胺,芳基胺,烷基芳基胺,二芳基胺,N-氧化物,亚胺和烯胺的基团中的氮原子；在例如三烷基甲硅烷基,二烷基芳基甲硅烷基,烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子。“取代”也指任何上述基团,其中一个或更多个氢原子被更高级键(例如,双键或三键)替代连上一个杂原子例如在氧代,羰基,羧基和酯基中的氧；以及在例如亚胺,肟,腙,和腈的基团中的氮。例如,“取代”包括任何上述基团,其中一个或更多个氢原子被-NRgRh,-NRgC(＝O)Rh,-NRgC(＝O)NRgRh,-NRgC(＝O)ORh,-NRgSO2Rh,-OC(＝O)NRgRh,-ORg,-SRg,-SORg,-SO2Rg,-OSO2Rg,-SO2ORg,＝NSO2Rg和-SO2NRgRh替代。“取代”也指任何上述基团,其中一个或更多个氢原子被-C(＝O)Rg,-C(＝O)ORg,-C(＝O)NRgRh,-CH2SO2Rg,-CH2SO2NRgRh,-(CH2CH2O)2-10Rg替代。在上文中,Rg和Rh为相同的或不同的并且独立地为氢,烷基,烷氧基,烷基氨基,硫代烷基,芳基,芳烷基,环烷基,环烷基烷基,卤代烷基,杂环基,N-杂环基,杂环基烷基,杂芳基,N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代”进一步指任何上述基团,其中一个或更多个氢原子被键替代连上氨基,氰基,羟基,亚氨基,硝基,氧代,硫代,卤,烷基,烷氧基,烷基氨基,硫代烷基,芳基,芳烷基,环烷基,环烷基烷基,卤代烷基,杂环基,N-杂环基,杂环基烷基,杂芳基,N-杂芳基和/或杂芳基烷基。另外,每个上述的取代基也可任选地用一个或多个上述的取代基取代。
“前药”意指在生理环境中或通过溶剂分解可能被转变为本发明的具有生物活性的化合物的化合物。因此,术语“前药”指的是药学上可接受的本发明化合物的代谢前体。当给药前药于需要这种药的对象时,前药可能是不具有活性的,但在体内转变为本发明的活性化合物。前药典型地快速在体内,例如,在血液中通过水解转变生成本发明的母体化合物。前药化合物经常提供可溶性,组织可兼容性或在哺乳动物的器官内延迟释放的益处(参见,Bundgard,H.,Design ofProdrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)).在Higuchi,T.,等人,A.C.S.Symposium Series,第14卷和Bioreversible Carriers inDrug Design,Ed.Edward B.Roche,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987中提供了前药的讨论。
术语“前药”也意在包括任何共价结合的载体,当给药这类前药于哺乳动物对象时,其在体内释放本发明的活性化合物。可通过修改存在于本发明化合物内的官能基团来制备本发明化合物的前药,所述修改通过这样的方式来实施，使得修改或者通过常规操作或者在体内被断开成为本发明的母体化合物。前药包括本发明化合物,其中羟基,氨基或氢硫基被结合到任何基团,当给药本发明化合物的前药于哺乳动物对象时,所述基团断开分别形成游离的羟基,游离的氨基或游离的氢硫基。前药的实例包括但不限于,醇的醋酸盐,甲酸盐以及苯甲酸盐衍生物或在本发明化合物内的胺官能基团的酰胺衍生物等等。
本文公开的发明也意在包括被公开化合物在体内的代谢产物。这类产物可能由例如被给药的化合物的氧化,还原,水解,酰胺化,酯化等产生,主要是酶催化过程的结果。因此,本发明包括通过包括持续一段时间给药本发明化合物于哺乳动物以足够产生其代谢产物的过程所产生的化合物。这类的产物典型地通过给药可检测出的剂量的本发明的放射性标记化合物于动物,比如大鼠,小鼠,天竺鼠,猴子或人,给予充分的时间让新陈代谢发生,并且从尿,血或其他生物样品中分离其转化产物来识别。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指化合物足够坚固以致能够从反应混合物中分离出一有用的纯度,并且配入有效的治疗剂中。
“任选的”或“任选地”意思是随后所描述的事件或情况可能发生或可能不发生,以及描述包括发生了所述事件或情况的实例和没有发生所述事件或情况的实例。例如,“任选地取代的芳基”意思是芳基可能被或可能不被取代以及描述包括了取代的芳基和没有发生取代的芳基。
“药学上可接受的载体,稀释药或赋形剂”没有限制地包括已通过美国食品和药物管理局批准被许可用于人或家畜的任何佐剂,载体,赋形剂,助流剂,甜味剂,稀释药,防腐剂,染料/着色剂,增味剂,表面活性剂,湿润剂,分散剂,悬浮剂,稳定剂,等渗剂,溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指的是那些保有游离碱的生物有效性和特性的盐,所述游离碱不是生物学上或别的方面不期望的,并且其用无机酸例如但不限于盐酸,氢溴酸,硫酸,硝酸,磷酸等等,以及有机酸例如但不限于乙酸,2,2-二氯乙酸,己二酸,海藻酸,抗坏血酸,天冬氨酸,苯磺酸,苯甲酸,4-乙酰胺基苯甲酸,樟脑酸,樟脑-10-磺酸,癸酸,己酸,辛酸,碳酸,肉桂酸,柠檬酸,环己烷氨基磺酸,十二烷基硫酸,乙烷-1,2-二磺酸,乙烷磺酸,2-羟乙烷磺酸,甲酸,富马酸,半乳糖二酸,龙胆酸,葡庚糖酸,葡萄糖酸,葡萄糖醛酸,谷氨酸,戊二酸,2-氧代-戊二酸,甘油磷酸,乙醇酸,马尿酸,异丁酸，乳酸,乳糖酸,月桂酸,顺丁烯二酸,苹果酸,丙二酸,扁桃酸,甲烷磺酸,腐殖酸,萘-1,5-二磺酸,萘-2-磺酸,1-羟基-2-萘甲酸,烟酸,油酸,乳清酸,草酸,棕榈酸,帕莫酸,丙酸,焦谷氨酸,丙酮酸,水杨酸,4-氨基水杨酸,癸二酸,硬脂酸,琥珀酸,酒石酸,硫氰酸,p-甲苯磺酸,三氟醋酸,十一碳烯酸等等形成。
“药学上可接受的碱加成盐”指的是那些保有游离酸的生物有效性和特性的盐,所述游离酸不是生物学上或其它方面不期望的。制备这些盐是通过加成无机碱或有机碱至游离酸.源自无机碱的盐包括但不限于,钠盐,钾盐,锂盐,铵盐,钙盐,镁盐,铁盐,锌盐,铜盐,锰盐,铝盐等等。优选的无机盐为铵盐,钠盐,钾盐,钙盐和镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于,伯胺盐,仲胺盐和叔胺盐,取代的胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺,环胺和阳离子交换树脂,比如氨,异丙胺,三甲胺,二乙胺,三乙胺,三丙胺,二乙醇胺,乙醇胺,丹醇,2-二甲基氨基乙醇,2-二乙基氨基乙醇,二环己胺,赖氨酸,精氨酸,组氨酸,咖啡因,普鲁卡因,肼苯哒嗪,胆碱,甜菜碱,苯乙苄胺,苄星青霉素G,乙二胺,葡萄糖胺,甲葡糖胺,可可碱,三乙醇胺,氨基丁三醇,嘌呤,哌嗪,哌啶,N-乙基哌啶,聚氨树酯等等。特别优选的有机碱为异丙胺,二乙胺,乙醇胺,三甲胺,二环己胺,胆碱和咖啡因。
结晶过程通常产生本发明化合物的溶剂化物。本文使用的术语“溶剂化物”指的是包含一个或更多个本发明化合物的分子和一个或更多个溶剂分子的团聚体。所述溶剂可以是水,在这种情况中所述溶剂化物可以是水合物。备选地,溶剂可以是有机溶剂。因此,本发明化合物可以以水合物的形式,包括单水合物,二水合物,半水合物,倍半水合物,三水合物,四水合物等等,以及相应的溶剂化形式存在。本发明化合物可能是真正的溶剂化物,但在其它情况中,本发明化合物可能只保留了外来的(adventitious)水或是水和一些外来的溶剂的混合物。
“药物组合物”指的是本发明化合物以及在该本领域被认可的用于运送具有生物活性的化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。因此这类介质包括所有药学上可接受的载体,稀释药或赋形剂。
本发明化合物,或其药学上可接受的盐可能含有一个或更多个不对称中心并且可能因此产生对映异构体,非对映立体异构体,和其他立体异构体型,其可从绝对立体化学的角度被定义为(R)-或(S)-或,对于氨基酸定义为(D)-或(L)。本发明意在包括所有这类可能的异构体,以及其外消旋型和光学上纯型。光学活性(+)和(-),(R)-和(S)-,或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备,或使用常规方法拆分,例如,色层分离法和分步结晶。用于制备/分离单独对映异构体的常规方法包括从合适的光学上纯前体的手性合成或外消旋体(或盐或衍生物的消旋体)的拆分,其使用例如手性高压液相色谱(HPLC)。当本文描述的化合物含有烯烃双键或其它的几何不对称中心时,并且除非另外指出,否则意味着所述化合物同时包括E和Z几何异构体。同样地,所有互变型也有意被包括在内。
“立体异构体”指的是由相同原子通过相同的键构成的化合物,但其具有不同的三维结构,是不可互换的。本发明考虑了各种不同的立体异构体和它们的混合物并且包括“对映异构体”,其指的是两个立体异构体,它们的分子为彼此的不能重叠的镜像。
“互变异构体”指的是质子从一个分子的一个原子转移到同个分子的另一原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
根据本公开,本文描述的化合物被设计成在人或动物对象的胃肠内腔里大体上具有活性的或定位其中。此处术语"胃肠内腔"不可与术语"内腔"互换使用，指的是在胃肠道内的空间或空腔(胃肠道,其也可被称为肠),通过对象的GI上皮细胞的顶端膜定界。在一些实施方案中,所述化合物不经过胃肠道的上皮细胞层(也被称为GI上皮细胞)吸收。"胃肠黏膜"指的是将胃肠内腔与身体的其余部分隔开的细胞层并且包括胃黏膜和肠黏膜,例如小肠黏膜。本文使用的"胃肠上皮细胞"或“肠上皮细胞”指的是任何在面向胃肠道内腔的胃肠黏膜表面上的上皮细胞,包括例如,胃上皮细胞,肠上皮细胞,结肠的上皮细胞等等。
如本文中使用的"大体上***地非生物可利用的"和/或“大体上不渗透性的”(以及它们变形)通常指的是统计上大量的,和在一些实施方案中基本上所有的本公开的化合物(其包括抑制NHE的小分子)留存在胃肠内腔里的情况。例如,根据本公开的一个或更多个实施方案,优选地至少约70％,约80％,约90％,约95％,约98％,约99％,或甚至约99.5％的所述化合物留存在胃肠内腔里。在这些情况中,定位于胃肠内腔指的是减少穿过胃肠上皮细胞层的净移动,例如,通过跨细胞转运和旁细胞转运的方式,以及通过主动和/或被动转运。阻止这类实施方案中的化合物在跨细胞运输中的胃肠上皮细胞的净渗透,例如,穿过一层小肠上皮细胞的顶端膜。也阻止在这些实施方案中的化合物在排列于内腔的胃肠上皮细胞间的旁细胞运输中的通过“紧密联接点”的净渗透。
在这点上应注意,在一个具体的实施方案中,所述化合物基本上完全不被GI道或胃肠内腔吸收。本文使用的术语“大体上不渗透的”或“大体上***地非生物可利用的”指的是实施方案，其中使用本领域普遍已知的方法检测不到可检测量的所述化合物的吸收或渗透或***暴露。
然而，在这点上应进一步注意,在备选的实施方案中“大体上不渗透的”或“大体上***地非生物可利用的”提供或允许在胃肠道内,和更具体地在肠的上皮细胞处存在一些有限的吸收(例如,一些可检测到的吸收量,比如至少约0.1％,0.5％,1％或更多并且少于约30％,20％,10％,5％,等等,吸收的范围例如在约1％和30％之间,或5％和20％之间,等等；换另一种方式说,“大体上不渗透的”或“大体上***地非生物可利用的”指的是化合物，其显示出一些可检测出的到胃肠道内的上皮层细胞的渗透,所述渗透少于约20％的被给药的化合物(例如,少于约15％,约10％,或甚至约5％,并且例如高于约0.5％,或1％),但随后被肝脏清除(即,肝萃取)和/或被肾清除(即,肾***)。
B.渗透性
在这点上应注意，在各种不同的实施方案中，化合物大体上***地非生物可利用的能力是基于该化合物的电荷，大小，和/或其它物理化学参数(例如，极性表面积，其中氢键供体和/或受体的数量，可自由旋转键的数量等等)。更特别地，应注意：通过应用药效学的原理可筛选化合物的吸收特性，例如，通过应用里宾斯基规则，也被称为“五规则”。然而里宾斯基规则不是法则，更确切地说是一组指导方针，里宾斯基显示，小分子药物具有(i)分子量,(ii)若干氢键供体,(iii)若干氢键受体，和/或(iv)大于某一阈值的水/辛醇分配系数(MoriguchiLog P)，通常不表现出显著的在***浓度(即,通常不被吸收至任何明显的程度)。(参见,例如,Lipinski等人,Advanced Drug DeliveryReviews,46,20013-26,通过引用并入本文中。)因此，大体上***地非生物可利用的化合物(例如,大体上***地非生物可利用的抑制NHE的化合物)可被设计成具有超出一个或更多个里宾斯基阈值的分子结构。(同样参见Lipinski等人,Experimental and ComputationalApproaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discoveryand Development Settings,Adv.Drug Delivery Reviews,46:3-26(2001)；and Lipinski,Drug-like Properties and the Causes of Poor Solubility andPoor Permeability,J.Pharm.&Toxicol.Methods,44:235-249(2000),通过引用并入本文中。)在某些实施方案中，例如，本公开的一个大体上不渗透的或大体上***地非生物可利用的抑制NHE的化合物可被构造成以一个或多个以下的性质为特点：(i)分子量大于约500道尔顿,约1000道尔顿,约2500道尔顿,约5000道尔顿,约10,000道尔顿或更大(处于该化合物的非盐型)；(ii)NH和/或OH和/或其它可能的氢键供体的总数超过约5个，约10个，约15个或更多；(iii)氧原子和/或氮原子和/或其它可能的氢键受体的总数超过约5个，约10个，约15个或更多；和/或(iv)Moriguchi分配系数大于约105(即,LogP大于约5,约6,约7等等),或备选地小于约10(即,小于1，或甚至0的Log P)。
除了上述提到的参数以外，分子极性表面积(即,“PSA”),其可能被描述为属于极性原子的表面，是一描述指标，其被指出与穿过薄膜的被动运输有明显关连和，因此，其可以预测药物的可运输性质。它已成功应用于预测肠吸收量和Caco2细胞单层可透性。(关于Caco2细胞单层可透性测试的细节，参见例如在美国专利第6,737,423号中的实例31提供了对Caco2模型的描述,出于所有相关和一致的目的通过引用将其全部内容并入本文，并且特别地实例31的原文可能适用于例如本公开中的化合物的评估或测试。PSA被表示以为单位(埃的平方)并且由三维分子的表示计算得出。现在有一种快速的计算方法(参见,例如,Ertl等人,Journal ofMedicinal Chemistry,2000,43,3714-3717,出于所有相关和一致的目的通过引用将其全部内容并入本文)，其使用台式电脑和市场上可买得到的化学制图工具包，例如ChemDraw。术语“拓扑PSA”(tPSA)已被创造出用于这种快速计算方法。tPSA与常见药物的人体吸收数据有明显的关连。(参见例如下表1)：
表1
(出自Ertl等人,J.Med.Chem.,2000,43:3714-3717)。因此，在某些优选的实施方案中，本公开的化合物可能被构造成显示出大于约约约或约和在某些实例中约约约约约约或甚至约 的tPSA值，这样一来该化合物就成了大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的(如本文别处定义)。
因为存在里宾斯基规则或tPSA模型的例外，所以可能凭实验筛选本公开化合物的渗透性性质。渗透性系数可通过为本领域的技术人员已知的方法来测定，包括例如通过Caco-2细胞的渗透性分析和/或使用一人造膜作为胃肠上皮细胞的模型。(如上文之前提到，参见例如美国专利第6,737,423号,实例31用于Caco-2模型的描述，其通过引用并入本文)。用来模仿胃肠粘膜的净渗透特性的饱含例如卵磷脂和/或十二烷的合成膜可以被使用作为胃肠粘膜的模型。该膜可被用来将含有本公开化合物的隔间与其中渗透速率将被监控的隔间隔离开来。也可进行平行的人造膜渗透性测试(PAMPA)。这类体外测量可合理地表示体内实际的渗透性。(参见,例如,Wohnsland等人,J.Med.Chem.,2001,44:923-930；Schmidt et al.,Millipore Corp.ApplicationNote,2002,n°AN1725EN00,和n°AN1728EN00,通过引用并入本文。)
因此，在某些实施方案中，当使用本领域已知的方法测量时，使用于本公开方法中的化合物可能具有小于约100x10-6cm/s,或小于约10x10-6cm/s，或小于约1x10-6cm/s，或小于约0.1x10-6cm/s的渗透系数Papp(比如描述在Wohnsland等人,J.Med.Chem.,2001,44.923-930中的渗透性实验，通过引用将其内容并入本文中)。
如之前提到的，根据本公开，如上文描述地修改抑制NHE的小分子部分来阻止通过肠上皮细胞层的净吸收，使得所得的化合物为大体上***非生物可利用的。在各种不同的实施方案中，本公开的化合物包括抑制NHE的小分子部分，其被连接，耦合或以其它方式连接到赋予整个化合物大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的部分上。更具体地,抑制NHE的小分子部分被耦合到二聚体,多聚体或聚合物部分,以便所得的化合物是大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的。二聚体,多聚体或聚合物部分(portion)或部分(moiety)可能具有大于约500道尔顿(Da),约1000道尔顿,约2500道尔顿,约5000道尔顿,约10,000道尔顿或更大的分子量,和特别地可以有在约1000道尔顿到500,000道尔顿范围内的分子量,优选地在约5000道尔顿到约200,000道尔顿范围内的分子量,和更优选地可能具有一分子量,其中分子量足够大以致基本上排除了任何通过肠上皮细胞层的该化合物的净吸收。
C.持久性抑制效应
在其它实施方案中,使用于本公开治疗方法中的大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物可能另外地显示出持久性抑制剂效应。这种效应会显露出来,当和上皮细胞处于平衡状态的某一浓度(例如,处于其抑制浓度或高于抑制浓度,IC)的化合物的抑制作用在该化合物通过简单冲洗鲁米诺含量而被消耗后不会回复到基线(即,不存在抑制剂的钠运输)。
这种效应可以被解释为是抑制NHE的化合物与肠上皮细胞的肠顶端侧NHE蛋白的紧密结合的结果。该结合可被视为准不可逆至某一程度,以致在该化合物与肠上皮细胞接触并随后从所述肠上皮细胞洗掉以后,钠运输的流量仍明显地低于不含该化合物的对照。这种持久性抑制效应有鲜明的在胃肠道内维持药物活性的益处,即使该活性成分在上胃肠道内的停留时间很短,并且当没有肠胆管循环过程是有效的以重新加满接近其作用位点的该化合物浓度。
这一类的持久性抑制效应不但在病人顺从性方面,还在限制性的在胃肠道内的药物暴露方面有明显的益处。
持久性效应可用体外方法测定；在一实例中,表达NHE运载蛋白的细胞系被分离装入不同的小瓶中并用抑制NHE化合物和钠溶液处理来测量钠吸收的速率。在一组小瓶内的细胞被冲洗持续不同的时间以便移除抑制剂,在冲洗后重复钠吸收测量。在多次/长时间冲洗步骤后维持其抑制效应的化合物(与没有发生冲洗的小瓶内测得的抑制效应相比较)是持久性抑制剂。持久性效应也可通过使用反卷囊技术离体表征,其中使用被切割下来的胃肠片段来监控钠的运输,所述胃肠片段用含有抑制剂的溶液充满并且不久之后用不含有抑制剂的缓冲溶液冲洗浴液。持久性效应还可在体内表征,通过观察当抑制剂治疗不再持续时钠平衡至恢复正常所需的时间。该方法的局限存在于这一事实，即顶端细胞(和因此的顶端NHE运载蛋白)会在3至4天的时间段后脱落,典型的肠上皮细胞的更新时间。持久性效应可通过延长活性化合物在肠上皮细胞顶端面的停留时间得以实现；这可通过设计NHE反向转运抑制剂来获得，其具有内含在小分子或低聚物中的几个抑制NHE的小分子部分(其中，此处使用的“几个”典型地指至少约2,约4,约6或更多)。在Griffin,等人,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6517-6531给出了抗生素万古霉素类似药中这类结构的实例。备选地，该化合物包含有助于加强与肠上皮细胞亲和力的基团,以便延长与肠上皮细胞表面的接触时间。这类基团被称为是“有粘膜黏附力的”。更具体地,核心或L部分可被这类有粘膜黏附力的基团取代,例如聚丙烯酸酯,部分脱乙酰基的壳聚糖或聚亚烷基二醇。(还参见Patil,S.B.等人,Curr.Drug.Deliv.,2008,Oct.5(4),pp.312-8.)
D.GI酶阻抗
因为在本公开治疗方法中使用的化合物是优选地大体上***非生物可利用的,和/或优选地显示出持久性抑制效应,所以这也是所期望的,它们在肠内延长的停留时间内,这些化合物维持了在上胃肠道内占优势的水解环境。在此类实施方案中,本公开的化合物对酶代谢有抗性。例如,被给药的化合物优选地对在肠粘膜内的P450酶,葡糖醛酸基转移酶,磺基转移酶,谷胱甘肽S-转移酶等等,以及胃的(例如,胃脂肪酶和胃液素),胰腺的(例如,胰岛素,甘油三酸酯胰腺脂肪酶,磷脂酶A2,核酸内切酶,核苷酸酶,和α-淀粉酶),和在本领域普遍已知的刷状缘酶(例如,碱性磷酸酶,糖苷酶和蛋白酶)的活性有抗性。
在本公开方法中使用的化合物也是优选地对肠的细菌群代谢有抗性；也就是说,该化合物不是由细菌群所产生的酶的底物。除此之外,按本公开的方法给药的化合物可能大体上对于胃肠菌群是非活性的,并不破坏细菌的生长或生存。所以,在本文各种不同的实施方案中,抗GI菌群的最小抑制浓度(或“MIC”)为期望地大于约15μg/ml,约30μg/ml,约60μg/ml,约120μg/ml,或甚至约240μg/ml,在各种不同的实施方案中的MIC为例如在约16和约32μg/ml之间,或在约64和约128μg/ml之间,或大于约256μg/ml。
对于医药化学领域的技术人员来说,可通过若干方法实现代谢的稳定性。易受P45-介导的氧化反应影响的官能团可通过例如用卤素或其它官能基团阻挡代谢点来进行保护。备选地,吸电子基团可被加到共轭体系以通过降低化合物的亲电性在总体上提供了对氧化反应的保护。蛋白水解的稳定性可通过避免仲酰胺键,或通过包含在立体化学上的变化或其他的防止药物以其它方式被代谢的酶识别为底物的修改得以实现。
E.钠和/或体液排出量
也需注意的是,本公开的各种不同的实施方案中,本文中详述的一个或更多个抑制NHE的化合物,当单独给药或结合一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂(包括,例如,吸收体液的聚合物)给药于有其需要的病人时,可起到病人的钠日粪便排出量增加至少约20,约30mmol,约40mmol,约50mmol,约60mmol,约70mmol,约80mmol,约90mmol,约100mmol,约125mmol,约150mmol或更多的作用,增加量为例如在从约20至约150mmol/天,或从约25至约100mmol/天,或从约30至约60mmol/天的范围内。
附加地,或备选地,也需注意的是,本公开的各种不同的实施方案中,本文中详述的一个或更多个抑制NHE化合物,当单独给药或结合一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂(包括例如,吸收体液的聚合物)给药于有其需要的病人时,可能起到使病人的日体液排出量增加至少约100ml,约200ml,约300ml,约400ml,约500ml,约600ml,约700ml,约800ml,约900mmol,约1000mmol或更多的作用,增加量为例如在从约100至约1000ml/天,或从约150至约750ml/天,或从约200至约500mmol/天(假设为等渗体液)的范围内。
F.Cmax and IC50
也需注意的是,在本公开的各种不同的实施方案中,本文中详述的一个或更多个抑制NHE的化合物,当以导致粪便中的水含量至少增加10％的剂量单独给药或结合一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂(包括例如,吸收体液的聚合物)给药于有其需要的病人时,存在小于NHE-3的IC50,更具体地,小于约10X(10倍)IC50，和还更具体地,小于约100X(100倍)IC50的Cmax。
附加地,或备选地,也需注意的是,本公开的各种不同的实施方案中,本文中详述的一个或更多个抑制NHE化合物,当单独给药或结合一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂(包括例如,吸收体液的聚合物)给药于有其需要的病人时,可能存在小于约10ng/ml,约7.5ng/ml,约5ng/ml,约2.5ng/ml,约1ng/ml,或约0.5ng/ml的Cmax,Cmax可例如在约1ng/ml至约10ng/ml的范围内,或约2.5ng/ml至about 7.5ng/ml的范围内。
附加地,或备选地,也需注意的是,本公开的各种不同的实施方案中,本文中详述的一个或更多个抑制NHE化合物,当单独给药或结合一种或多种附加的具有药物活性的化合物或药剂(包括例如,吸收体液的聚合物)给药于有其需要的病人时,可能存在小于约10μM,约7.5μM,约5μM,约2.5μM,约1μM,或约0.5μM的IC50,IC50可例如在约1μM至约10μM的范围内,或约2.5μM至约7.5μM的范围内。
附加地,或备选地,也需注意的是,本公开的各种不同的实施方案中,本文中详述的一个或更多个抑制NHE化合物,当单独给药或结合一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂(包括例如,吸收体液的聚合物)给药于有其需要的病人时,可能存在至少约为10,约50,约100,约250,约500,约750,或约1000的IC50:Cmax的比率,其中IC50和Cmax被用相同的单位表示。
附加地,或备选地,也需注意的是,在本公开的各种不同的实施方案中,其中本文详述的一个或更多个抑制NHE的化合物被口服给药于有其需要的病人时,在治疗范围或浓度内,在血清中检测到的最大化合物浓度,定义为Cmax,低于上述化合物的抑制NHE的浓度IC50。按之前提到的,如本文使用的,IC50被定义为定量量度,其指出在基于细胞的测定中为抑制50％的NHE-介导的Na/H反向运转的活性所需的该化合物浓度。
III.药物组合物和治疗方法
A.组合物和方法
1.液体潴留和/或盐过载疾病
根据本公开可能用于治疗各种与在胃肠道内的液体潴留和/或盐过载相关的疾病(例如,高血压,心力衰竭(具体地,充血性心力衰竭),慢性肾病,终末期肾病,肝病和/或过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂诱发的液体潴留)的药物组合物或制剂通常包含本公开的大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物,以及各种其他任选的如下文进一步详述的组分(例如,药学上可接受的赋形剂等等。)。在本公开的治疗方法中使用的化合物,以及包含这些化合物的药物组合物,可能因此被单独给药,或作为包括了给药或使用其它有益化合物(如本文别处进一步详述的)的治疗计划或方案中的一部分。在某些具体的实施方案中,抑制NHE的化合物,包括任何包含该化合物的药物组合物,与吸收液体的聚合物(如下文更完整描述的)一起被给药。
“对象”或“哺乳动物”优选地为人,但也可为有用本公开化合物治疗需要的动物,例如,宠物(例如,狗,猫等等),家畜(例如,牛,猪,马等等)和实验动物(例如,大鼠,小鼠,豚鼠等等)。
有用本公开化合物“治疗需要的”对象,或“有NHE抑制需要的”对象包括患有疾病和/或病症的对象体,所述疾病和/或病症可用大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物,包括或不包括吸收液体的聚合物来治疗,以达到一有益的治疗和/或预防的结果。一个有益的结果包括症状严重性的降低或症状发作的延迟,延长的寿命,和/或更快或更完全的疾病或病症的分解。例如,有治疗需要的对象可能患有高血压；患有由摄入膳食中的盐引起的盐敏感的高血压；有由高血压引起的心血管疾病风险(例如,心肌梗塞,充血性心力衰竭等等)；患有导致液体或盐过载的心力衰竭(例如,充血性心力衰竭)；患有导致液体或盐过载的慢性肾病,患有导致液体或盐过载的终末期肾病；患有导致液体或盐过载的肝病；患有过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂诱发的液体潴留；或由充血性心力衰竭或终末期肾病引起的水肿。在各种不同的实施方案中,有治疗需要的对象典型地表现出由盐和液体潴留引起的血容量过多的征兆,其为充血性心力衰竭,肾衰竭或肝硬化常见的特征。液体潴留和盐潴留通过出现呼吸短促,水肿,腹水或透析期间的增重显露出来。受益于该治疗的对象的其他实例是患有充血性心力衰竭的那些和高血压的病人和,具体地,那些用利尿药治疗有抗性的病人,即,很少有治疗选择自由的病人。有治疗需要的对象也包括患有高血压,盐敏感性血压的对象和心脏收缩血压/心脏舒张血压大于约130-139/85-89mm Hg的对象。
给药抑制NHE的化合物,包括或不包括给药吸收液体的聚合物,可能对实行“不加盐”的膳食的方案(即,每天60-100mmol的Na)的病人来说是有益的,以放宽对他们膳食限制，同时维持一中性或轻微地负的钠平衡(即,全部摄入的盐量会少于分泌的盐量)。在上下文中,“放宽对他们膳食的限制”指接受治疗的病人可能在他们的膳食中加入盐以使得食物更加美味,或/和用含有盐的食物多样化他们的膳食,由此在提高他们生活质量的同时维持了一个良好的营养状态。
本文描述的治疗方法也可帮助患有与化疗,经期前体液过载和先兆子痫(由怀孕引起的高血压)相关的水肿的病人。
因此,应注意，本公开进一步涉及包括给药本公开化合物,或包含这种化合物的药物组合物的治疗方法。这类方法可能包括,例如,治疗高血压的方法,包含给药大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物,或包含其的药物组合物于病人的方法。该方法可能用于减少与心力衰竭(具体地,充血性心力衰竭)有关的液体过载,该方法包括给药大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物,或包含其的药物组合物于病人。该方法可能用于减少与终末期肾病有关的液体过载,该方法包括给药大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物或包含其的组合物于病人。该方法可能用于减少与过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂治疗有关的液体过多,该方法包括给药大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物或包含其的组合物于病人。附加地,或备选地,该方法可能用于降低病人肠NHE运载蛋白的活性,该方法包括给药大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物或包含其的组合物于病人。
2.胃肠道疾病
可根据本公开用于治疗各种不同的胃肠道疾病,包括治疗或减轻与胃肠道疾病相关的疼痛的药物组合物或制剂,包含本公开的大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物,以及各种其他任选的如下文进一步详述的组分(例如,药学上可接受的的赋形剂等等。)。在本公开的治疗方法中使用的化合物,以及包含这些化合物的药物组合物,可能因此被单独给药,或作为包括了给药或使用其它有益化合物(如本文别处进一步详述的)的治疗计划或方案中的一部分给药。在某些具体的实施方案中,抑制NHE的化合物,包括任何包含该化合物的药物组合物,与吸收液体的聚合物(如下文更完整描述的)一起被给药。
“对象”优选地为人类,但也可为有用本公开化合物治疗需要的动物,例如,宠物(例如,狗,猫等等),家畜(例如,牛,猪,马等等)和实验动物(例如,大鼠,小鼠,豚鼠等等)。
有用本公开化合物“治疗需要的”对象,或“有NHE抑制需要的”对象包括患有疾病和/或病症的对象,所述疾病和/或病症可用大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物,包括或不包括吸收液体的聚合物来治疗,以达到有益的治疗和/或预防的结果。有益的结果包括症状严重性的降低或症状发作的延迟、延长的寿命和/或更快或更完全的疾病或病症的分解。例如,有治疗需要的对象患有胃肠道疾病；病人患有选自由下述组成的群组的疾病:胃肠能动性疾病,过敏性肠综合征,慢性便秘,慢性特发性便秘,发生在囊性纤维化病人上的慢性便秘,发生在慢性肾病病人上的慢性便秘,骨质疏松病人上的钙诱发的便秘,由阿片样物质引起的便秘,功能性胃肠道疾病,胃食管反流病,功能性胃灼热,消化不良,功能性消化不良,非溃疡消化不良,胃轻瘫,慢性肠假性梗阻,克罗恩病,溃疡性结肠炎和被称为炎性肠综合征的相关的疾病,结肠假性梗阻等等。
在各种不同的优选的实施方案中,待治疗的便秘是与治疗剂的使用有关；与神经疾病有关；术后便秘(术后肠梗阻)；与胃肠道疾病有关；特发性(功能性便秘或慢通过性便秘)；与神经,代谢或内分泌疾病有关(例如,糖尿病,肾衰竭,甲状腺机能减退,甲状腺机能亢进,血钙过少,多发性硬化,帕金森氏症,脊髓损伤,神经纤维瘤病,自主神经病,查格斯疾病,希尔施普龙病或囊性纤维化病等等)。便秘也可能是手术造成的后果(术后肠梗阻)或由于例如镇痛剂(例如,阿片样物质),抗高血压药,抗惊厥药,抗抑郁药,解痉药和抗精神病药的药物的使用。
因此,应注意，本公开进一步涉及包括给药本公开化合物或包含这种化合物的药物组合物的治疗方法。这类方法可能包括,例如,增强病人的胃肠能动力的方法,该方法包括给药大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物,或包含其的药物组合物于病人。附加地,或备选地,该方法可用于降低病人肠NHE运载蛋白的活性,该方法包括给药大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物或包含其的药物组合物于病人。附加地,或备选地,该方法可用于治疗胃肠疾病,胃肠能动性疾病,过敏性肠综合征,骨质疏松病人上的钙诱发的慢性便秘,发生在囊性纤维化病人上的慢性便秘,发生在慢性肾病病人上的慢性便秘,功能性胃肠道疾病,胃食管反流病,功能性胃灼热,消化不良,功能性消化不良,非溃疡消化不良,胃轻瘫,慢性肠假性梗阻,结肠假性梗阻,克罗恩病,溃疡性结肠炎,炎性肠病,该方法包括给药肠NHE的拮抗剂,和更具体地,大体上不渗透的或大体上非生物可利用的抑制NHE的化合物,或包含其的药物组合物,或口服或通过直肠栓剂。附加地,或备选地,该方法可能用于治疗或减轻疼痛,包括内脏疼痛,与胃肠道疾病相关的疼痛或与某些其他疾病相关的疼痛,该方法包含给药大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物,或包含其的药物组合物于病人.附加地,或备选地,该方法可能用于治疗炎症,包括胃肠道炎症,例如,与胃肠道疾病有关的炎症或感染或某些其他的疾病,该方法包括给药大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物或包含其的药物组合物于病人。
3.代谢紊乱
可根据本公开用于治疗各种不同的代谢紊乱,包括治疗或减轻2型糖尿病(T2DM),代谢综合征,和/或与这类疾病有关的症状的药物组合物或制剂通常包含本公开的大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物,以及各种其他任选的如下文进一步详述的组分(例如,药学上可接受的赋形剂等等。)。在本公开的治疗方法中使用的化合物,以及包含这些化合物的药物组合物,可能因此被单独给药,或作为包括了给药或使用其它有益化合物(如本文别处进一步详述的)的治疗计划或方案中的一部分给药。
肥胖正在成为一种全世界的流行病.在美国,接近2/3的人口不是超重(体重指数[BMI]25至29.9)就是肥胖(BMI≥30)(Ogden,CL等人,“Prevalence of overweight and obesity in the united states,1999-2004”JAMA 2006,295,1549-1555)。对于糖尿病和相关并发症,包括心血管疾病和慢性肾病(CKD)的发展来说,肥胖是主要的风险因素.T2DM的流行在美国令人担忧地扩大。美国糖尿病联合会(ADA)估计超过两千三百万的20岁或以上的美国成年人有糖尿病,其中T2DM占到了这些病例的约95％。世界卫生组织(WHO)提出全世界范围的患有糖尿病的人数约为1亿7千万(Campbell,R.K.“Type 2diabetes:where we are today:an overview of disease burden,currenttreatments,and treatment strategies”Journal of the American PharmacistsAssociation 2009,49(5),S3-S9)。
对于代谢综合征的发展,和随后的CKD的发展来说,肥胖也是一个重要的风险因素.代谢综合征,之前被称为综合征X,多代谢综合征,代谢障碍综合征和其它的名字,由包括腹部肥胖,高甘油三酸酯血症,低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇,升高的血压(BP),和空腹葡萄糖升高或糖尿病的代谢异常的聚类组成(Townsend,R.R.等人“MetabolicSyndrome,Components,and Cardiovascular Disease Prevalence inChronic Kidney Disease:Findings from the Chronic Renal InsufficiencyCohort(CRIC)Study”American Journal of Nephrology 2011,33,477-484)。代谢综合征在患有CKD的病人中是常见的并且对于CKD的发展和进展来说是重要的风险因素。
血液动力因素看起来在由肥胖引起的肾功能障碍上起到重要的作用。与肥胖有密切关联的高血压看起来是引起肥胖病人肾功能障碍的一个主要原因(Wahba,I.M.等人“Obesity and obesity-initiatedmetabolic syndrome:mechanistic links to chronic kidney disease”Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2007,2,550-562)。对动物和人的研究显示肥胖是与提高的肾小球滤过速度(GFR)和增加的肾血流量有关的。这可能会发生是因为传入小动脉的扩张,其是由近端的盐的再吸收引起的,再加上输出肾小动脉的收缩,其由提高的血管紧缩素II的水平引起的。这些效应可能有助于超滤,肾小球肥大症,和之后的病灶肾小球硬化症。虽然GFR在肥胖者中被加大,但对盐加载而作出反应的尿中钠的排出却常常被延迟,并且个体会显示出异常的压力促尿纳***,其表明了近端血管强烈的钠的再吸收。除此之外,增加的脂肪分布会引起加大的腹内压,导致肾静脉压缩,因此肾内静脉压得以上升和肾内灌注得以下降。增加的脂肪可通过多种的机理导致肾间隙液静液并且可能促进肾内钠的潴留从而有助于高血压(Wahba_2007)。
鉴于上文,在本领域存在对药剂的需求,该药剂能够转移对象中的钠和液体,其通过避免肾或不依赖于正常的肾功能的机理来进行。患有包括T2DM,代谢综合征等代谢疾病的“对象”优选地为人,但也可为有用本公开化合物治疗需要的动物,例如,宠物(例如,狗,猫等等),家畜(例如,牛,猪,马等等)和实验动物(例如,大鼠,小鼠,豚鼠等等)。
有用本公开化合物“治疗需要的”对象,或“有NHE抑制需要的”对象包括患有疾病和/或病症的对象,所述疾病和/或病症可用大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物,包括或不包括吸收液体的聚合物来治疗,以达到有益的治疗和/或预防的结果。有益的结果包括症状严重性的降低或症状发作的延迟,延长的寿命,和/或更快或更完全的疾病或病症的分解。例如,患有引起或恶化慢性肾病的代谢紊乱的对象将受益于该治疗形式,其可将身体中多余的钠和液体通过不需要正常起作用的肾的方法转移。这一类的治疗将包括含有给药大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物,或包含其的药物组合物于病人的方法。
在本公开治疗方法中使用的化合物,以及包含这些化合物的药物组合物,可能因此被单独给药,或作为包括了给药或使用与治疗例如T2DM和代谢综合征的代谢紊乱有关的其它治疗化合物的联合治疗或方案的一部分给药。在某些具体的实施方案中,抑制NHE的化合物,包括任何包含该化合物的药物组合物,与吸收液体的聚合物一起被给药。
B.联合治疗
1.液体潴留和/或盐分过载疾病
如上所述,本文描述的化合物可被单独使用或与其它药剂联合使用。例如,该化合物可与利药剂(即,高升限袢利尿药,苯并噻二嗪利尿药,保钾利尿剂,渗透性利尿药),强心苷,ACE抑制剂,血管紧张素-2受体拮抗剂,醛固酮拮抗剂,醛固酮合成酶抑制剂,肾素抑制剂,钙通道阻断剂,β阻断剂,α阻断剂,中枢α激动剂,血管扩张药,血液稀释剂,抗血小板剂,降脂药,过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂或化合物一起,或与如下文更完整描述的吸收液体的聚合物一起被给药。该药剂可共价连接到本文描述的化合物上或其可以是在联合治疗中与本文描述的化合物同时或相继被给药的单独的药剂。
联合治疗可以通过给药一种或更多种药剂来完成,例如,本文描述的大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物和利尿药,强心苷,ACE抑制剂,血管紧张素-2受体拮抗剂,醛固酮拮抗剂,醛固酮合成酶抑制剂,肾素抑制剂,钙通道阻断剂,β阻断剂,α阻断剂,中枢α激动剂,血管扩张药,血液稀释剂,抗血小板剂或化合物,其中的每种均被单独地配制和给药,或通过在单一的制剂中给药两种或更多种药剂。联合治疗也可包括其它组合方式。例如,两种药剂可被配制在一起并与单独的包含第三种药剂的制剂一起给药.两种或更多种药剂在联合治疗中可被同时给药,但这也不是必须的。例如,可在给药第二种药剂(或药剂的组合)的前几分钟,几小时,几天,或几个星期给药第一种药剂(或药剂的组合)。因此,给药两种或更多种药剂相隔不到几分钟或相隔不到1,2,3,6,9,12,15,18,或24小时或相隔不到1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,14天或相隔不到2,3,4,5,6,7,8,9,或几个星期。在某些情况下甚至更长的时间间隔都是可能的.但在多数情况下在联合治疗中使用的两种或多种药剂同时间存在于病人体内是所期望的,但这不是必须的。
联合治疗可包括两次或多次给药在组合内的一种或多种药剂。例如,如果药剂X和药剂Y被使用在一个组合中,那么可以相继地以任何组合的方式一次或多次给药药剂X和药剂Y,例如,以X-Y-X,X-X-Y,Y-X-Y,Y-Y-X,X-X-Y-Y等顺序。
本文描述的化合物可与利尿药一起被使用在联合治疗中.在有用的利尿药中有例如:高升限袢利尿药[呋塞米(Lasix),依他尼酸(Edecrin),布美他尼(Bumex)],苯并噻二嗪利尿药[二氢氯噻(Hydrodiuril),***(Diuril),氯噻酮(Hygroton),苄噻嗪(Aguapres),苄氟噻嗪(Naturetin),甲***(Aguatensen),泊利噻嗪(Renese),吲达帕胺(Lozol),环噻嗪(Anhydron),氢氟噻嗪(Diucardin),美托拉宗(Diulo),喹乙宗(Hydromox),三***(Naqua)],保钾利尿剂[螺内酯(Aldactone),氨苯蝶啶(Dyrenium),阿米洛利(Midamor)],以及渗透性利尿药[甘露醇(Osmitrol)]。各种不同类型的利尿剂是已知的并被描述在文献中。
强心苷(卡烯内酯)或其它洋地黄制剂可在共治疗中与本公开化合物一起被给药。在有用的强心苷中有例如:洋地黄毒苷(Crystodigin),地高辛(Lanoxin)或去乙酰毛花苷(Cedilanid-D)。各种不同种类的强心苷被描述在文献中。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)可在共治疗中与本公开化合物一起被给药。在有用的ACE抑制剂中有例如:卡托普利(Capoten),依那普利(Vasotec),赖诺普利(Prinivil).各种不同种类的ACE抑制剂被描述在文献中。
血管紧张素-2受体拮抗剂(也被称为AT1-拮抗剂或血管紧张素受体阻滞剂,或ARB’s)可在共治疗中与本公开化合物一起被给药.在有用的血管紧张素-2受体拮抗剂中有例如:坎地沙坦(Atacand),依普罗沙坦(Teveten),厄贝沙坦(Avapro),氯沙坦(Cozaar),替米沙坦(Micardis),缬沙坦(Diovan)。各种不同种类的血管紧张素-2受体拮抗剂被描述在文献中。
钙通道阻断剂例如氨氯地平(Norvasc,Lotrel),苄普地尔(Vascor),地尔硫卓(Cardizem,Tiazac),非洛地平(Plendil),硝苯地平(Adalat,Procardia),尼莫地平(Nimotop),尼索地平(Sular),维拉帕米(Calan,Isoptin,Verelan)和相关的化合物被描述在例如EP625162B1,美国专利第5,364,842号,美国专利第5,587,454号,美国专利第5,824,645号,美国专利第5,859,186号,美国专利第5,994,305号,美国专利第6,087,091号,美国专利第6,136,786号,WO 93/13128 A1,EP 1336409 A1,EP 835126 A1,EP 835126 B1,美国专利第5,795,864号,美国专利第5,891,849号,美国专利第6,054,429号,WO 97/01351 A1,出于所有相关和一致性的目的将其全部内容通过引用并入本文上述钙通道阻断剂可与本公开化合物一起被使用。
β受体阻断剂可在共治疗中与本公开化合物一起被给药。在有用的β受体阻断剂中有例如:醋丁洛尔(Sectral),阿替洛尔(Tenormin),倍他洛尔(Kerlone),比索洛尔/氢***(Ziac),比索洛尔(Zebeta),卡替洛尔(Cartrol),美托洛尔(Lopressor,Toprol XL),纳多洛尔(Corgard),***(Inderal),索他洛尔(Betapace),噻吗洛尔(Blocadren)。各种不同类型的β受体阻断剂被描述在文献中。
PPARγ激动剂例如噻唑烷二酮(也称格列酮)可在共治疗中与本公开化合物一起被给药。在有用的PPARγ激动剂中有例如:罗格列酮(Avandia),吡格列酮(Actos)和利格列酮。
醛固酮拮抗剂可在共治疗中与本公开化合物一起被给药。在有用的醛固酮拮抗剂中有例如:依普利酮,螺内酯,和坎利酮。
肾素抑制剂可在共治疗中与本公开化合物一起被给药。在有用的肾素抑制剂中有例如:阿利吉仑。
α阻断剂可在共治疗中与本公开化合物一起被给药。在有用的α受体阻滞剂中有例如:甲磺酸多沙唑嗪(Cardura),盐酸哌唑嗪(Minipress)。哌唑嗪和泊利噻嗪(Minizide),盐酸特拉唑嗪(Hytrin).各种不同种类的α阻断剂被描述在文献中。
中枢α激动剂可在共治疗中与本公开化合物一起被给药。在有用的中枢α激动剂中有例如:盐酸可乐定(Catapres),盐酸可乐定和氯噻酮(Clorpres,Combipres),醋酸胍那苄(Wytensin),盐酸胍法辛(Tenex),甲基多巴(Aldomet),甲基多巴和***(Aldochlor),甲基多巴和氢***(Aldoril)。各种不同类型的中枢α激动剂被描述在文献中。
血管扩张药可在共治疗中与本公开化合物一起被给药。在有用的血管扩张药中有例如:硝酸异山梨酯(Isordil),奈西立肽(Natrecor),肼屈嗪(Apresoline),硝酸盐/***油,米诺地尔(Loniten)。各种不同种类的血管扩张药被描述在文献中。
血液稀释剂可在共治疗中与本公开化合物一起被给药。在有用的血液稀释剂中有例如:华法林(Coumadin)和肝素。各种不同类型的血液稀释剂被描述在文献中。
抗血小板剂可在共治疗中与本公开化合物一起被给药。在有用的抗血小板剂中有例如:环氧合酶抑制剂(阿司匹林),二磷腺苷(ADP)受体抑制剂[氯吡格雷(Plavix),噻氯匹定(Ticlid)],磷酸二酯酶抑制剂[西洛他唑(Pletal)],醣蛋白IIB/IIIA抑制剂[阿昔单抗(ReoPro),依替巴肽(Integrilin),替罗非班(Aggrastat),去纤苷酸],腺苷再吸收 抑制剂[双嘧达莫(Persantine)].各种不同类型的抗血小板剂被描述在文献中。
降脂药可在共治疗中与本公开化合物一起被给药.在有用的降脂药中有例如:他汀类(HMG CoA还原酶抑制剂),[阿托伐他汀(Lipitor),氟伐他汀(Lescol),洛伐他汀(Mevacor,Altoprev),普伐他汀(Pravachol),罗苏伐他汀钙(Crestor),辛伐他汀(Zocor)],选择性胆固醇吸收抑制剂[依泽麦布(Zetia)],树脂(胆汁酸螯合剂或胆汁酸结合剂)[消胆胺(考来烯胺树脂,无水考来烯胺树脂制剂,考来烯胺和阿司帕坦散剂,Locholest,Locholest Light),考来替泊(Colestid),考来维仑Hcl(WelChol)],贝特类(贝酸衍生物)[吉非贝齐(Lopid),非诺贝特(Antara,Lofibra,Tricor,和Triglide),氯贝特(Atromid-S)],盐酸(Nicotinic acid)。各种不同类型的降脂药被描述在文献中。
本公开化合物可联合肽或肽类似物一起被使用,所述肽或肽类似物活化肠内鸟苷酸环化酶-受体并导致细胞内第二信使或环一磷酸鸟苷(cGMP)升高,同时更多的氯化物和重碳酸盐分泌到了肠内腔里，还伴随了液体的分泌。这类肽的实例为利那洛肽(MD-1100Acetate),内源性激素鸟苷蛋白和尿鸟苷蛋白和属于热稳定肠毒素族的肠道细菌肽(ST肽类)以及被描述在US 5140102,US 5489670,US 5969097,WO 2006/001931A2,WO 2008/002971A2,WO 2008/106429A2,US2008/0227685A1和US 7041786中的那些,出于相关的和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文。
本公开化合物可与2-类氯离子通道激动剂,例如Amitiza(卢比前列酮)和其它相关的被描述在US 6414016中的化合物联合使用,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文。
本文描述的化合物可在联合治疗中与用于治疗肥胖,T2DM,代谢综合征等的药剂联合使用。在有用的药剂中包括:胰岛素；胰岛素促分泌素,例如磺酰脲；降葡萄糖效应物,例如甲福明；过氧化物酶体增殖物活化的受体γ(PPARγ)激活剂,例如噻唑烷二酮；以肠降血糖素为基础的药剂包括二肽基肽酶-4抑制剂例如西格列汀,和合成的肠降血糖素模拟物例如利拉糖肽和艾塞那肽；α-葡萄糖苷酶抑制剂,例如阿卡波糖；美格列奈,例如瑞格列奈和内他列奈等等。
本公开化合物可与例如被描述在EP 1196396B1和US 6624150中的那些P2Y2受体激动剂联合使用,出于相关的和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文。
其它药剂包括利钠肽例如奈西立肽,脑利钠肽(BNP)和心房利钠肽(ANP)的重组体型。加压素受体拮抗剂例如托伐普坦和考尼伐坦以及磷酸盐结合剂例如renagel,renleva,phoslo和fosrenol可以被共给药。其它药剂包括磷酸盐转运抑制剂(如描述在美国专利第4,806,532号；6,355,823；6,787,528；7,119,120；7,109,184；美国专利公开第2007/021509；2006/0280719；2006/0217426号；国际专利公开WO 2001/005398,WO 2001/087294,WO 2001/082924,WO2002/028353,WO 2003/048134,WO 2003/057225,WO2003/080630,WO 2004/085448,WO 2004/085382；欧洲专利第1465638和1485391号；和日本专利第2007131532号中,或磷酸盐转运拮抗剂例如烟酰胺。
2.胃肠道紊乱
如上所述,本文描述的化合物可被单独使用或与其它药剂联合使用。例如,该化合物可与镇痛肽或化合物一起被给药。该镇痛肽或化合物可共价连接到本文描述的化合物上或它可为单独的药剂,在一联合治疗中其同时地或相继地与本文描述的化合物被给药。
联合治疗可以通过给药两种或更多种药剂来完成,例如,本文描述的大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物和镇痛肽或化合物,其中的每种均被单独地配制和给药,或通过在单一的制剂中给药两种或更多种药剂。联合治疗也可包括其它组合方式。例如,两种药剂可被配制在一起并与单独的包含第三种药剂的制剂一起给药。两种或多种药剂在联合治疗中可被同时给药,但这也不是必须的。例如,可在给药第二种药剂(或药剂的组合)的前几分钟,几小时,几天,或几个星期给药第一种药剂(或药剂的组合)。因此,给药两种或多种药剂相隔不到几分钟或相隔不到1,2,3,6,9,12,15,18,或24小时或相隔不到1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,14天或相隔不到2,3,4,5,6,7,8,9,或几个星期。在某些情况下甚至更长的时间间隔都是可能的。但在多数情况下在联合治疗中使用的两种或更多种药剂同时间存在于病人体内是所期望的,但这不是必须的。
联合治疗可包括两次或更多次给药在组合内使用的一种或更多种药剂。例如,如果药剂X和药剂Y被使用在一个组合中,那么可以相继地以任何组合的方式一次或多次给药药剂X和药剂Y,例如,以X-Y-X,X-X-Y,Y-X-Y,Y-Y-X,X-X-Y-Y等顺序。
在联合治疗中本文描述的化合物可与一种镇痛剂,例如,镇痛化合物或镇痛肽一起使用。该镇痛剂可任选地共价连接到本文描述的化合物上。在有用的镇痛剂中有例如:Ca通道阻断剂,5HT3激动剂(例如,MCK-733),5HT4激动剂(例如,替加色罗,普卢卡必利),和5HT1受体拮抗剂,阿片样物质受体激动剂(洛哌丁胺,非多托秦,和芬太尼),NK1受体拮抗剂,CCK受体激动剂(例如,氯谷胺),NK1受体拮抗剂,NK3受体拮抗剂,去甲肾上腺素-羟色胺再摄取抑制剂(NSR1),辣椒素和***受体激动剂,和sialorphin。各种不同类型的镇痛剂被描述在文献中。
阿片样物质受体拮抗剂和激动剂可在共治疗中与本公开化合物一起给药或例如通过共价键连接到本公开化合物上。例如,阿片样物质受体拮抗剂例如纳洛酮,纳曲酮,甲基纳络酮,纳美芬,cypridime,β-氟曲沙胺,纳洛纳秦,纳曲吲哚和nor-binaltorphimine被认为在治疗由阿片样物质引起的便秘(OIC)中是有用的。在延迟释放或控释制剂中配制这种类型的类阿片拮抗剂是有用的,以便拮抗剂的初始释放就会在末端小肠和/或上行结肠的中间。这类的拮抗剂被描述在US6,734,188(WO 01/32180 A2)中,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文。脑啡五肽(HOE825；Tyr-D-Lys-Gly-Phe-L-高丝氨酸)是一种μ-和γ-阿片样物质受体的激动剂并且被认为对于加肠能动性是有用的(Eur.J.Pharm.,219:445,1992),以及这种肽可与本公开化合物协同使用。曲美布汀也是有用的，其被认为结合到μ/δ/κ阿片样物质受体上并激活胃动素的释放以及调节胃泌素,血管活性肠肽,胃泌素和升糖素的释放。Κ-阿片样物质受体激动剂例如非多托秦,酮基环唑新,和被描述在US 2005/0176746(WO 03/097051A2)中的化合物,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文中,可与本公开化合物一起使用或连接在其上。除此之外,可使用μ-阿片样物质受体激动剂,例如***,氰苯哌酸乙酯,氟雷法胺(H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2；其被公开在WO 01/019849 A1中,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文)和洛哌丁胺。
Tyr-Arg(高托尔芬)是二肽,其通过促进甲硫脑啡呔的释放以引出镇痛效果而起作用(J.Biol.Chem.262:8165,1987)。高托尔芬可与本公开化合物一起使用或连接在其上。CCK受体激动剂例如来自两栖动物和其他种类的蛙皮缩胆囊素是有益的镇痛剂,其可与本公开化合物一起使用或连接在其上。
芋螺毒素肽代表了镇痛肽中的一个大类,其作用于电压闸门Ca通道,NMDA受体或烟碱样受体。这些肽可与本公开化合物一起使用或连接在其上。
胸腺九肽的肽类似物(US 7,309,690或FR2830451,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文)可能具有镇痛活性并可与本公开化合物一起使用或连接在其上。
CCK(CCKa或CCKb)受体拮抗剂,包括氯谷胺和右氯谷胺(氯谷胺的右旋异构体)(US 5,130,474或WO 88/05774,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文)可具有镇痛活性并可与本公开化合物一起使用或连接在其上。
其它有用的镇痛剂包括5-HT4激动剂例如替加色罗/zelnorm和利沙必利。这类激动剂被描述在:EP1321142A1,WO 03/053432A1,EP 505322 A1,EP 505322 B1,EP 507672 A1,EP 507672 B1,美国专利第5,510,353号和美国专利第5,273,983号,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文。
钙通道阻断剂例如齐考诺肽和被描述在例如EP 625162B1,美国专利第5,364,842号,美国专利第5,587,454号,美国专利第5,824,645号,美国专利第5,859,186号,美国专利第5,994,305号,美国专利第6,087,091号,美国专利第6,136,786号,WO 93/13128 A1,EP 1336409A1,EP 835126 A1,EP 835126 B1,美国专利第5,795,864号,美国专利第5,891,849号,美国专利第6,054,429号,WO 97/01351 A1中的相关的化合物,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文,可与本公开化合物一起使用或连接在其上。
NK-1,NK-2,和NK-3受体的各种不同的拮抗剂(参见Giardina等人2003Drugs 6:758)可与本公开化合物一起使用或连接在其上。
NK1受体拮抗剂例如:阿瑞吡坦(Merck&Co Inc),沃氟匹坦,依洛匹坦(Pfizer,Inc.),R-673(Hoffmann-La Roche Ltd),SR-14033以及被描述在例如EP 873753 A1,U.S.20010006972 A1,U.S.20030109417 A1,WO 01/52844 A1中相关的化合物,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文,可与本公开化合物一起使用或连接在其上。
NK-2受体拮抗剂例如内帕度坦(Menarini Ricerche SpA),沙瑞度坦(Sanofi-Synthelabo),SR-144190(Sanofi-Synthelabo)和UK-290795(Pfizer Inc)可与本公开化合物一起使用或连接在其上。
NK3受体拮抗剂例如奥沙奈坦(Sanofi-Synthelabo),他奈坦以及被描述在例如WO 02/094187 A2,EP 876347 A1,WO 97/21680 A1,美国专利第6,277,862号,WO 98/11090,WO 95/28418,WO 97/19927,和Boden等人(JMed.Chem.39:1664-75,1996)的相关的化合物,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文,可与本公开化合物一起使用或连接在其上。
去甲肾上腺素-羟色胺再摄取抑制剂例如米那普仑和被描述在WO 03/077897 A1的相关的化合物,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文,可与本公开化合物一起使用或连接在其上。
Vanilloid受体拮抗剂例如arvanil以及被描述在WO 01/64212A1中的相关的化合物,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文,可与本公开化合物一起使用或连接在其上。
在联合治疗中该化合物可与磷酸二酯酶抑制剂(这类抑制剂的实例可在美国专利第6,333,354号中找到,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文)一起使用。
该化合物可单独使用或被使用在联合治疗中用来治疗与可能导致便秘的氯化物或重碳酸盐分泌有关的疾病,例如,囊肿性纤维化。
该化合物也可或备选地单独使用或被使用在联合治疗中用来治疗由钙引起的便秘作用。便秘常被发现于老年人群中,特别是患有骨质疏松症的病人,其必须服用钙补充剂。钙补充剂在骨质疏松症的病人中表现出是有益于恢复骨密度的但又由于其伴随产生的便秘作用因而依从性是差的。
本公开化合物可联合阿片样物质使用。阿片样物质使用主要用于减轻疼痛,同时具有明显的GI紊乱的副作用,例如便秘。这些药剂通过与阿片样物质受体结合发挥作用,主要在中枢神经***和胃肠道内找到阿片样物质受体。在这两个器官***中的受体同时介导了有益作用和不期望的副作用(例如,降低肠蠕动从而确保便秘的发生)。适合于使用的阿片样物质典型地属于下列示例性类型中的其中一种:天然***制剂,包含在罂粟树脂内的生物碱包括***,可待因和蒂巴因；由天然***制剂制成的半合成***制剂,例如氢***酮,氢可酮,羟考酮,羟氢***酮,地索***,二乙酰***(***),尼可***,二丙酰***(dipropanoylmorphine),苄基***和乙基***；完全人工合成的阿片类,例如芬太尼,哌替啶,***,曲马朵和丙氧芬；内源性阿片类肽,天然在体内生成的,例如内啡肽,脑啡肽,力啡肽和内***肽。
本公开化合物可单独使用或被使用在联合治疗中以减轻患有肾衰竭病(3-5期)的病人中出现的GI紊乱。便秘为第二大最多次被报导的在那类病人中出现的症状(Murtagh等人,2006；Murtagh等人,2007a；Murtagh等人,2007b)。虽然没有理论上的支持,但人们认为肾衰竭伴随有对肠内Na的再吸收的促进(Hatch and Freel,2008)。通过给药本公开化合物来完全或部分地抑制这类转运,其可具有一治疗上的效益,其中胃肠传输得以加快,腹部疼痛也得以缓解。联系上文来看,本公开的化合物可与血管紧缩素-调节剂一起使用:血管紧缩素转换酶(ACE)抑制剂(例如卡托普利,依那普利,赖诺普利,雷米普利)和血管紧缩素II受体拮抗剂治疗(也被称为AT1-拮抗剂或血管紧缩素受体阻滞剂,或ARB’s)；利尿药例如高效能利尿药(例如呋塞米,布美他尼),噻嗪类利尿药(例如氢***,氯噻酮,***)和留钾利尿剂:阿米洛利；β受体阻滞剂:比索洛尔,卡维地洛,奈必洛尔和延时释放的美托洛尔；增强心肌收缩力药物:地高辛,多巴酚丁胺；磷酸二酯酶抑制剂例如米力农；备选的血管扩张药:硝酸异山梨醇/肼屈嗪的联合；醛固酮受体拮抗剂:螺内酯,依普利酮；利钠肽:奈西立肽,脑利钠肽(BNP),心房利钠肽(ANP)的重组体型；加压素受体拮抗剂:托伐普坦和考尼伐坦；磷酸盐结合剂(Renagel,Renleva,Phoslo,Fosrenol)；磷酸盐转运抑制剂例如被描述在US 4806532,US6355823,US 6787528,WO 2001/005398,WO 2001/087294,WO2001/082924,WO 2002/028353,WO 2003/048134,WO 2003/057225,US 7119120,EP 1465638,US Appl.2007/021509,WO 2003/080630,US7109184,US Appl.2006/0280719,EP 1485391,WO 2004/085448,WO 2004/085382,US Appl.2006/0217426,JP 2007/131532中的那些,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文,或磷酸盐转运拮抗剂(烟酰胺)。
本公开化合物可联合肽或肽类似物使用,其活化肠内的鸟苷酸环化酶受体,并导致胞内第二信使或环一磷酸鸟苷(cGMP),浓度升高,同时更多的氯盐和重碳酸盐被分泌到肠内腔里，还伴随了液体的分泌。这类肽的实例为利那洛肽(MD-1100Acetate),内源性激素鸟苷蛋白和尿鸟苷蛋白和属于热稳定的肠毒素族的肠道细菌肽(ST肽类)以及被描述在US 5140102,US 5489670,US 5969097,WO2006/001931A2,WO 2008/002971A2,WO 2008/106429A2,US2008/0227685A1和US 7041786中的那些,出于相关的和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文。
本公开化合物可与2型氯离子通道激动剂,例如Amitiza(卢比前列酮)和其它相关的被描述在US 6414016中的化合物联合使用,出于所有相关和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文。
本公开化合物可与例如被描述在EP 1196396B1和US 6624150中的那些的P2Y2受体激动剂联合使用,出于相关的和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文。
本公开化合物可联合缓泻剂使用,其中缓泻剂例如体积形成性缓泻剂,例如欧车前果壳(Metamucil),甲基纤维素(Citrucel),聚卡波非,膳食纤维,苹果,粪便软化剂/表面活性剂例如多库酯(Colace,Diocto)；水合剂(渗透剂),例如磷酸氢二钠,柠檬酸镁,氢氧化镁(镁乳),硫酸镁(其为泻盐),磷酸二氢钠,磷酸二氢钠,高渗性泻药:甘油栓剂,山梨醇,乳果糖,和聚乙二醇(PEG)。本公开化合物可与促进肠蠕动的药剂,例如比沙可啶药片(使塞停),鼠李蒽酚,番泻树和从芦荟中提取的芦荟苷联合使用。
在一实施方案中,本公开化合物加快肠胃并且更特别地结肠内的通过,但大体上不影响在胃内的停留时间,即不显著影响胃的排空时间。甚至更特别地本发明化合物修复结肠通过,但并不产生与延迟的胃排空时间有关的副作用,例如恶心。使用报导在以下文献中的方法测量病人体内的胃肠和结肠通过。所述文献例如:Burton DD,CamilleriM,Mullan BP,等人,J.Nucl.Med.,1997；38:1807–1810；Cremonini F,Mullan BP,Camilleri M,等人,Aliment.Pharmacol.Ther.,2002；16:1781–1790；Camilleri M,Zinsmeister AR,Gastroenterology,1992；103:36–42；Bouras EP,Camilleri M,Burton DD,等人,Gastroenterology,2001；120:354–360；Coulie B,Szarka LA,CamilleriM,等人,Gastroenterology,2000；119:41–50；Prather CM,Camilleri M,Zinsmeister AR,等人,Gastroenterology,2000；118:463–468；and,Camilleri M,McKinzie S,Fox J,等人,Clin.Gastroenterol.Hepatol.,2004；2:895–904。
C.聚合物联合治疗
本文描述的抑制NHE的化合物可以与吸收液体的聚合物(“FAP”)联合给药于有此需要的病人。依照本公开实施方案用于给药的肠内吸收液体的聚合物可能与不可吸收的抑制NHE的化合物(例如,NHE-3抑制剂)联合口服,以吸收肠内由钠转运抑制剂的作用而产生的液体。这类聚合物在结肠内膨胀并结合液体从而增加对病人来说是可接受的大便的硬度。本文描述的吸收液体的聚合物可能选自具有缓泻特性的聚合物,也被称为增容剂(即,保留了一些肠内的液体在大便中从而给予便中更高的水合程度并且易化了通过的聚合物)。吸收液体的聚合物可能任意地选自具有抗痢疾作用的药用聚合物,即,维持了大便的一定的硬度从而避免水样大便和可能的失禁的药剂。
聚合物得以维持具有高液体含量的粪便内特定硬度的能力的特点是它的“持水力”。Wenzl等人(in Determinants of decreased fecalconsistency in patients with diarrhea；Gastroenterology,v.108,no.6,p.1729-1738(1995))曾研究了控制患有痢疾的病人的大便的硬度的决定因子并且发现它们与粪便的持水力勉强相关。在加水复原后的粪便物被以一特定的g数离心分离后，当给定大便的含水量达到一特定的硬度水平时测定其持水力(相当于“成形大便”硬度)。不受任何具体理论的制约,已发现粪便的持水力通过摄取某些具有给定的吸收液体能力的聚合物而增强。更特别地,发现上述聚合物的持水力与它们的欠载液体吸收性(AUL)有关联；甚至更特别地在5kPa的静压下,甚至更优选地在10kPa的静压下上述聚合物的AUL大于15g的等渗液体/克聚合物。
被使用在本公开治疗方法中的FAP优选地具有在5kPa的静压下和优选地约10kPA的静压下至少约10g,约15g,约20g,约25g或更多的等渗液体/克聚合物的AUL,并且可能具有约20g,约25g或更多的液体吸收性,其使用在本领域普遍已知的方法测定。附加地或备选地,FAP可能给予粪便最小的硬度和,在某些实施方案中,下文测试方法中描述的等级中被分级为“软”的硬度,当粪便的非水溶的固体部分为粪便重量的10％至20％,并且聚合物浓度为粪便重量的1％至5％时。粪便的非水溶的固体部分的测定被描述在Wenz等人中。聚合物可能不带电或可能具有低的电荷密度(例如,1-2meq/gr)。备选地或附加地,聚合物可能使用已知的运送方法直接被运输到结肠从而避免了其在食道内过早膨胀。
在本公开的一实施方案中,FAP为“高吸水性的”聚合物(即,轻度交联的,部分中和的聚电解质水凝胶,其与用在婴儿尿布,女性卫生用品,农业添加剂等等中的那些相类似)。高吸水性的聚合物可能由轻度交联的聚丙烯酸盐水凝胶制成。聚合物的膨胀本质上由两种作用驱使:(i)聚合物主链的水合和混合熵和(ii)由凝胶内的抗衡离子(例如,Na离子)引起的渗透压。通过聚合物网状结构固有的弹性阻力和通过水浴液的化学势能来控制处于平衡状态的凝胶膨胀率,即,在更高的盐浓度下凝胶将退胀,因为本底电解质将会减少聚合物上的表观电荷密度和将会减少驱动渗透压的凝胶内和外的游离离子的浓度差。膨胀率SR(每克无水聚合物吸收的液体克数和同义地“液体吸收性”)可能由纯水情况中的1000变化降为代表生理盐水(即,等渗)的0.9％NaCl溶液情况中的30。SR可能随中和程度上升并且随交联密度下降。SR通常随施加负载下降,其中减少的程度依赖于凝胶的强度,即,交联的密度。在凝胶内的盐浓度,与外部溶液相比较,可能由于内部的电势产生的唐南作用的结果而更低。
吸收液体的聚合物可能包括交联的聚丙烯酸盐,其为可吸收液体的,例如由α,β-烯式不饱和单体,例如一元羧酸,聚羧酸,丙烯酰胺和它们的衍生物制备得到的那些。这些聚合物可能具有丙烯酸,甲基丙烯酸,丙烯酸金属盐,丙烯酰胺和丙烯酰胺衍生物(例如2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)的重复单元与各种不同的这类重复单元的组合一起作为共聚物。这类衍生物包括丙烯酸聚合物,其包括聚合物的亲水接枝,例如聚乙烯醇。合适的聚合物和用于制备这类聚合物的方法,包括凝胶聚合方法的实例被公开在美国专利第3,997,484；3,926,891；3,935,099；4,090,013；4,093,776；4,340,706；4,446,261；4,683,274；4,459,396；4,708,997；4,076,663；4,190,562；4,286,082；4,857,610；4,985,518；5,145,906；5,629,377和6,908,609号中，出于相关的和一致的目的将其全部内容通过引用并入本文。(除此之外,参见Buchholz,F.L.和Graham,A.T.,"Modern Superabsorbent Polymer Technology,"John Wiley & Sons(1998),出于相关的和一致的目的也将其全部内容通过引用并入本文。)。用于与NHE-抑制剂联合治疗的优选的聚合物类为聚电解质。
交联程度可随特定的聚合物材料变化很大；但是,在多数应用中主题高吸水性的聚合物是轻度交联的,也就是说,交联程度是这样的以致聚合物仍能在生理盐水(即,0.9％的盐水)中吸收超出其重量10倍的量。例如,这类聚合物典型地包括少于约0.2摩尔％的交联剂。
在某些实施方案中,用于治疗的FAP为亲碳的钙(注册号:9003-97-8,也被称为Carbopol EX-83),和Carpopol 934P。
在一些实施方案中,通过高内相乳化(“HIPE”)方法来制备吸收液体的聚合物。HIPE过程生成了具有内部连通的大空隙的相当大的多孔部分的聚合物泡沫厚片(约100微米)(即,开孔结构)。这种技术生成了弹性的和可伸缩的泡沫材料,其具有突出的吸入压力和液体吸收性(参见美国专利第5,650,222；5,763,499和6,107,356号,出于所有相关的和一致的目的将其并入本文)。聚合物是疏水的和,因此,为了可被含水液体湿润需要改性表面。这是通过以降低界面张力为目的的表面活性剂后期处理泡沫材料来完成的。这些材料被声称是更低兼容负载的，即，在静压下更少倾向于退胀。
在一些实施方案中，通过丙烯酰胺或其衍生物，交联剂(例如,亚甲基双丙烯酰胺)和在水中的游离自由基引发剂氧化还原反应体系的水相游离自由基聚合来制备吸收液体的凝胶。得到该材料为一厚片。典型地，处于低交联密度(例如,2％-4％被表示为亚甲基双丙烯酰胺的重量％)的交联的聚丙烯酰胺的膨胀率在25和40之间(F.Horkay,Macromolecules,22,pp.2007-09(1989))。已大量研究了这些聚合物的膨胀特性并且其本质上与那些处于高盐浓度的交联的聚丙烯酸是一样的。在那样的情况下，由于抗衡离子的存在渗透压为零并且膨胀受自由混合能和网状结构的弹性能量控制。换种说法，与中和的聚丙烯酸具有相同交联密度的交联的聚丙烯酰胺凝胶将会显示相同的膨胀率(即,吸收液体的特性)并认为在压力下的退胀程度与交联的聚电解质处于高盐分含量(例如,1M)时是一样的。中性水凝胶的特性(例如,膨胀)将不会受盐环境的影响，只要该聚合物保存在好的溶剂环境中。尽管不受任何具体的理论的支援，但认为包含在凝胶内的液体具有与***液体一样的盐成分(即,由于道南效应没有盐分离)。
另一可能被使用的吸收液体的聚合物的亚类为包括N-烷基丙烯酰胺聚合物(即,N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM))的水凝胶材料。其相应含水的聚NIPAM水凝胶表现出约为35℃的温度转变。高于这个温度水凝胶可能崩解。该机理通常是可逆的和当温度回复到室温时，凝胶再次膨胀到其最初的膨胀率。这允许了通过乳液聚合的纳米颗粒的制备(R.Pelton,Advances in Colloid and Interface Science,85,pp.1-33,(2000))。低于转变温度时的聚-NIPAM纳米颗粒的膨胀特征已被报导并类似于那些关于聚NIPAM本体凝胶所报导的的膨胀特性和等同于那些关于聚丙烯酰胺发现的膨胀特征(即30-50g/g)(W.McPhee,Journal of Colloid and Interface Science,156,pp.24-30(1993)；and,K.Oh,Journal of Applied Polymer Science,69,pp.109-114(1997))。
在一些实施方案中，联合NHE抑制剂被使用于治疗的FAP是超多孔的凝胶，其可能延迟胃的排空用于治疗肥胖。(J.Chen,Journal ofControlled Release,65,pp.73-82(2000),或用来运载蛋白。也可使用基于聚丙烯酸酯的具有大孔结构的SAP’s。大孔的SAP和超多孔的凝胶区别在于在干燥状态中的超多孔凝胶的多孔结构几乎完整无损，而大孔SAP’s的多孔结构经过干燥后会消失。制备方法是不同的，虽然两种方法都使用了发泡剂(例如,在聚合过程中碳酸盐会生成CO2气泡)。超多孔材料的典型膨胀率,SR在10左右。超多孔凝胶会在干燥的状态下保持大的内部的孔体积。
大孔水凝胶可能被形成，其使用的方法为一种非溶剂诱发聚合物相的分离。聚合物可能为聚-NIPAM和被使用的非溶剂为葡萄糖(参见,例如,Z.Zhang,J.Org.Chem.,69,23(2004))或NaCl(参见,例如,Cheng等人,Journal of Biomedical Materials Research-Part A,Vol.67,Issue 1,1October 2003,Pages 96-103)。由NaCl的存在诱发的相分离导致膨胀率上升。若材料的膨胀率，SR，在盐的等渗溶液中保持不变和若凝胶在负载时不会崩解，则这样的材料就是优选的。“任职”温度应被改变远超于体温，例如通过用单体稀释聚合物中的NIPAM从而不会出现转变温度现象。
在一些实施方案中，吸收液体的聚合物可能选自特定的天然存在的例如那些含有碳水化合物部分的聚合物。在一优选的实施方案中，这类含有碳水化合物的水凝胶是非可消化的，具有低成分的可溶物质和高成分的形成胶凝的物质。在一些实施方案中，吸收液体的聚合物选自黄原胶，瓜尔胶，韦兰胶,半纤维素,烷基-纤维素，加氢烷基-纤维素,羧基-烷基-纤维素,角叉(菜)胶,右旋糖苷,透明质酸和琼脂糖。在一优选的实施方案中，形成凝胶的聚合物是欧车前。欧车前(或“卵叶车前子”)是植物属Plantago中的几个成员的常见名称,其种子被商业化用于胶水的生产。最优选地,吸收液体的聚合物在欧车前的形成凝胶的成分内,即,树胶醛醣(25％)和戊醛糖(75％)的中性糖类共聚物,其特点被描述在(J.Marlett,Proceedings of the NutritionSociety,62,pp.2-7-209(2003)；和,M.Fischer,Carbohydrate Research,339,2009-2012(2004)),和进一步被描述在美国专利第6,287,609；7,026,303；5,126,150；5,445,831；7,014,862；4,766,004；4,999,200号中,出于相关的和一致的目的其中的每一篇文献被并入本文,和可直接在店内买到的含有欧车前的作用物例如那些商品名为Metamucil(Procter& Gamble公司)。优选地含有欧车前的剂型适合咀嚼,其中在吞入之前咀嚼作用将药片碎裂成更小的分散的颗粒,但咀嚼作用让凝胶化过程在嘴中最小化,并且当病人感受时有可接受的口感和好的美感。
含有欧车前的剂型包括物理上分散的单元,其适合作为单一剂量用于人类对象和其它的哺乳动物,其中每一剂量含有预定的活性物质的量(例如形成凝胶的多聚糖),其被计算好以产生所期望的治疗效果。适合本组合物的固体口服剂型包括片剂,丸剂,胶囊,小块扁剂,可咀嚼的片剂,锭剂,扁囊剂,丸粒剂,糯米纸囊剂等等。
在一些实施方案中,FAP是多聚糖颗粒,其中多聚糖成分包括了木糖和树胶醛糖。按重量木糖比上树胶醛糖比例可能至少为约3:1,如被描述在美国专利第6,287,609；7,026,303和7,014,862号中,出于相关的和一致的目的其中的每一篇文献被并入本文。
本文描述的吸收液体的聚合物可联合抑制NHE的化合物或含有其的药物组合物被使用。抑制NHE的化合物和FAP也可能被与其它药剂一起给药，包括被描述在“联合治疗”主题下并不超越本公开范围的那些。如上所述,若没有出现需要吸收液体的聚合物的共给药的严重的痢疾或粪便液体分泌,抑制NHE的化合物可能单独被给药,不使用用于消除症状的吸收液体的聚合物。
本文描述的吸收液体的聚合物可能这样被挑选,以致不会诱发任何与抑制NHE的化合物或包含其的药物组合物之间重大的相互作用。当本文使用“没有重大的相互作用”时通常是指FAP聚合物的共给药不会重大地改变(即,既不重大加强也不重大减弱)被单独给药时的抑制NHE的化合物的药理学特性。例如,含有带负电功能团的FAPs,例如羧酸盐,磺酸盐等等,可能潜在地与带正电的抑制NHE的化合物有离子作用,从而阻止了抑制剂触及其药理学靶。除此之外,FAP中功能团的形状和排列可能会作为分子识别单元起作用,和通过“主客体”相互作用并经由特定的氢键和/或已知抑制剂的疏水区域的识别螯合抑制NHE的化合物。因此,在本公开的各种不同的实施方案中,FAP聚合物可能被挑选用于共给药或与本公开化合物一起使用,以确保(i)它不与本公开化合物相互离子作用或与本公开化合物结合(借助于,例如,鉴于本文上述情况,一个部分带有所述化合物内的一部分所带电性相反的一电量),和/或(ii)它不带电和/或具有结构构象(形状或排列),其使得它与本公开化合物建立一“主客体”相互作用(借助于,例如,鉴于本文上述情况,一个部分可能作为分子识别单元起作用并且螯合NHE抑制剂或所述化合物的抑制部分)。
D.剂量
需要注意，如本文使用的，本文公开的化合物的“有效的量”(或“药学上有效的量”)是一量,其引起与不进行治疗时相比有益的临床上的正用所述化合物治疗的疾病结果。化合物或被给药的化合物的量将依赖于疾病或病症的程度,严重性和类型,所期望治疗的量,和药物制剂的释放特征。它也将依赖于对象的健康状况,大小,体重,性别和对药物的耐受性。典型地,所述化合物被给药持续一段足够的时间段以达到所期望的治疗效果。
在实施方案中,其中NHE抑制剂化合物和吸收液体的聚合物被使用在治疗计划中,抑制NHE的化合物和FAP可能被共同给药或在一“双方案”中,其中给药两种治疗剂并分开给药。当抑制NHE的化合物和吸收液体的聚合物被分开给药时,典型的被给药于有该抑制NHE的化合物需要的对象的剂量典型地至少约为每天5mg至每天5000mg和,在其它实施方案中,约每天50mg至约每天1000mg。这样的剂量可能引起粪便中的钠排量(和它的伴生的阴离子),从每天约10mmol直至约250mmol,从每天约20mmol至约70mmol或甚至从每天约30mmol至约60mmol。
吸收液体的聚合物的典型剂量是由不可吸收的抑制NHE的化合物引起的粪便排放程度的函数。典型地，可根据肠运动的频率和粪便的硬度来调节剂量。更特别地，调节剂量以避免液态便并维持大便的硬度为“软”或半成形的,或成形的。为了达到所期望的粪便硬度并为病人提供腹部疼痛感的减轻,联合抑制NHE的化合物一起待给药的典型的吸收液体的聚合物的剂量范围为从每天的约2g至约50g,从每天的约5g至约25g或甚至从每天的约10g至约20g。当抑制NHE的化合物与FAP作为一个单个的剂量方案被给药时,一天的摄入量可能从每天约为2g至约50g,从每天约5g至约25g,或从每天约10g至约20g,其中抑制NHE的化合物比吸收液体的聚合物的重量比从约为1:1000至1:10或甚至从约为1:500至1:5或约1:100至1:5。
当单独被使用,并不包括FAP时,大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物的典型剂量可能在每天约0.2mg和每天约2g之间,或在每天约1mg和每天约1g之间,或在约5mg和约500mg之间,或在每天约10mg和约250mg之间,其被给药于有治疗需要的对象中。
本文描述的治疗剂的给药频率可能从一天一次(QD)变化至一天两次(BID)或一天三次(TID)等等,确切的给药频率随例如病人的状态,剂量等等而发生变化。例如,在一双方案的情况中,抑制NHE的化合物可以一天服用一次,而吸收液体的聚合物可在每次用餐时服用(TID)。另外,和如公开在2012年1月9日提交的美国专利申请第61/584,753号中的,抑制NHE的化合物一天给药两次(BID),或一天三次(TID),和在一更特别的实施方案中,以范围从BID每次2-200mg,或TID每次2-100mg的量给药抑制NHE的化合物。在更特别的实施方案中,以每次约15mg的量,每次约30mg,或约每次约45mg的量给药抑制NHE的化合物,和在一更特别的实施方案中,以每次15mg,每次30mg,或每次45mg的量给药。
E.给药模式
可以通过任何合适的途径给药本公开的大体上不渗透的或大体上***非生物可利用的抑制NHE的化合物包括或不包括本文描述的吸收液体的聚合物。优选地口服(例如,搭配膳食服用)在胶囊,混悬剂,片剂,丸剂,糖衣丸,液体,凝胶,糖浆,药浆等等中的所述化合物。封装组合物的方法(例如被包裹在一硬明胶或环化糊精的外衣内)在本领域是已知的(Baker,等人,"Controlled Release ofBiologicalActive Agents",John Wiley and Sons,1986)。所述化合物与可接受的作为药物组合物的一部分的药物载体一起被给药于对象。药物组合物的配方会根据所选的给药途径而发生变化。合适的药物载体可能含有惰性成分,其不会与所述化合物相互作用。载体是生物相容的,即,非毒性的,非炎性的,非致免疫的和在给药处不存在其它的不期望的反应。药学上可接受的载体的实例包括,例如,盐水,可商购的惰性凝胶,或添加了清蛋白,甲基纤维素或胶原质基体的液体。可应用标准药物配方技术,例如被描述在Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,Pa中的那些。
用于口服的药物制剂可以通过联合本公开的化合物与固态的赋形剂,任选地挤压所得的混合物,并如果有需要可在加入合适的辅助剂后加工颗粒的混合物以得到片剂或糖衣药丸而得到。合适的赋形剂为,具体地,装填物，例如糖，包括乳糖,蔗糖,甘露醇,或山梨(糖)醇；纤维素制剂例如,玉米淀粉,小麦淀粉,大米淀粉,马铃薯淀粉,明胶,黄蓍胶,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若有需要,可加入崩解剂,例如交联的聚乙烯吡咯烷酮,琼脂,或褐藻酸或它的盐例如褐藻酸钠盐。
糖衣药丸具有合适的包衣。为了这个目的,浓缩的糖溶液可被使用,其可任选地包含***树胶,滑石,聚乙烯吡咯烷酮,卡巴普凝胶,聚乙二醇,和/或二氧化钛,漆溶液,和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可加入染料或着色剂于片剂或糖衣药丸的包衣中用于辨别或使活性化合物剂量的不同组合具有特征。
可口服使用的药物制剂包括由合适的材料例如明胶制成的推入契合胶囊,以及由合适的材料例如明胶制成的软质的,密封的胶囊,和增塑剂,例如甘油或山梨糖醇。推入契合的胶囊可含有活性成分并混合了装填物例如乳糖,粘合剂例如淀粉,和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁盐和,任选地,稳定剂。在软胶囊中,活性化合物可被溶解在或悬浮于合适的液体中,例如脂肪油,液态石蜡,或液态的聚乙二醇。除此之外,可加入稳定剂。所有用于口服的制剂应处于适合这类给药的剂量中。
要理解,可以得到本公开的某些化合物的不同立体异构体(例如,非对映异构体和对映异构体)或同位素并且本公开包括所有的异构体,外消旋混合物和所公开的化合物的同位素和用两种纯的异构体和它们的混合物,包括外消旋混合物以及同位素治疗对象的方法。可使用合适的方法,例如色谱分开和分离立体异构体。
F.延迟释放
NHE蛋白在其组织表达方式,膜定位和功能角色上表现出显著的多样性。(参见例如,The sodium-hydrogen exchanger-From moleculeTo Its Role In Disease,Karmazyn,M.,Avkiran,M.,和Fliegel,L.,eds.,Kluwer Academics(2003)。)
在哺乳动物中，已描述了9个不同的NHE基因(NHE-1至-9)。在这9个基因中,五个(NHE-1至-5)原则上在血浆膜上是具有活性的,而NHE-6,-7and-9主要位于细胞内的分隔间内。
NHE-1被表达于各处并主要负责胞质酸化后稳定态胞内pH的恢复和维持细胞体积。最近的发现表明NHE-1对器官作用和存活是重要的(例如,无NHE-1的小鼠会显示运动异常,类似癫痫的抓咬和断奶前的高死亡率)。
与被表达在肾单元基底外侧和肠上皮细胞的NHE-1相反,NHE-2至-4主要被表达在肾的上皮顶端侧和胃肠道。几条证据线表明NHE-3是肾内大量Na+和液体被近端小管再吸收的主要贡献者。经由NHE-3的H+的相关性分泌到肾小管的内腔对于约2/3的肾内HCO3-再吸收也是必不可少的。完全破坏小鼠内的NHE-3功能造成肾内HCO3-,Na+和液体再吸收的快速下降,其一贯与低血容量症和酸液过多症相关。
在一实施方案中,本公开的化合物意在靶向顶端NHE反向转运体(例如NHE-3,NHE-2和NHE-8),而同时大体上没有穿过肠上皮细胞层的渗透性,和/或大体上对于主要不在胃肠道内的NHEs不具有活性。本发明提供了一方法,其有选择性地抑制GI顶端的NHE反向转运体并提供所期望的抑制盐和液体的吸收的效果以修复导致便秘状态的异常液体稳态。由于所述化合物不会暴露在***中，上述化合物不干涉上文强调的NHEs的其它重要的生理学上的作用。例如,本公开化合物被期待治疗有其需要的病人的便秘,而不产生不期望的***效果,例如盐消耗或重碳酸盐流失,其造成除了别的疾病以外的低钠血症和盐酸过多症。
在另一实施方案中,本公开化合物被运送至小肠,同时几乎不与或不与上GI例如胃隔室和十二指肠相互作用。申请人发现该化合物的在胃内或十二指肠内的早期释放会对胃分泌或重碳酸盐分泌(也被称为“重碳酸盐倾倒”)产生不利的影响。在这一实施方案中,该化合物是被这样设计的,以致以活性形式经过十二指肠后被释放。这可或者通过前药的方法或者经由特定的药物运送***来完成。
本文使用的“前药”被理解为是指本文详细描述的化合物的改性了的形式,其在上GI内是不具有活性的(或显著减小的活性),但一旦被给药就会在体内经过例如十二指肠后代谢为具有活性的代谢产物。因此,在前药的方法中,抑制NHE的化合物的活性可用暂时的保护基团被掩饰起来，该保护基团会在化合物通过预定胃隔室后被释放。例如,对抑制NHE的化合物的必要胍基功能团进行酰化或烷化会使得其为生物化学上不具有活性的；但经由肠内的酰胺酶,酯酶,磷酸酯酶等等,以及存在于结肠菌群内的酶***这些功能基团会释放出活性母体化合物。通过细致优化前药的结构可设计前药以使其被特定的酶识别,从而利用这类阶段I代谢酶的相对表达和定位。举一实例,抗炎性作用物水杨酸偶氮磺胺吡啶在结肠内被肠细菌通过还原重氮键转化为5-氨基水杨酸酯。
在一药物运送方法中,本公开的抑制NHE的化合物被配制在某种用于口服的药物组合物中,其在GI的靶区,即,空肠、回肠或结肠,或优选地末梢回肠和结肠,或甚至更优选地结肠释放活性成分。
在本领域的技术人员已知的方法是可适用的。(参见,例如,Kumar,P.和Mishra,B.,Colon Targeted Drug Delivery Systems-An Overview,Curr.DrugDeliv.,2008,5(3),186-198；Jain,S.K.和Jain,A.,Target-specific Drug Release to the Colon.,Expert Opin.DrugDeliv.,2008,5(5),483-498；Yang,L.,Biorelevant Dissolution Testing ofColon-Specific Delivery Systems Activated by Colonic Microflora,J.Control Release,2008,125(2),77-86；Siepmann,F.；Siepmann,J.；Walther,M.；MacRae,R.J.；和Bodmeier,R.,Polymer Blends forControlled Release Coatings,J.Control Release 2008,125(1),1-15；Patel,M.；Shah,T.；和Amin,A.,Therapeutic Opportunities in Colon-SpecificDrug-Delivery Systems,Crit.Rev.Ther.Drug CarrierSyst.,2007,24(2),147-202；Jain,A.；Gupta,Y.；Jain,S.K.,Perspectives ofBiodegradableNatural Polysaccharides for Site-specific Drug Delivery to the Colon.,J.Pharm.Sci.,2007,10(1),86-128；Van den,M.G.,Colon Drug Delivery,Expert Opin.DrugDeliv.,2006,3(1),111-125；Basit,A.W.,Advances inColonic Drug Delivery,Drugs 2005,65(14),1991-2007；Chourasia,M.K.；Jain,S.K.,Polysaccharides for Colon-Targeted Drug Delivery,DrugDeliv.2004,11(2),129-148；Shareef,M.A.；Khar,R.K.；Ahuja,A.；Ahmad,F.J.；和Raghava,S.,Colonic Drug Delivery:An UpdatedReview,AAPS Pharm.Sci.2003,5(2),E17；Chourasia,M.K.；Jain,S.K.,Pharmaceutical Approaches to Colon Targeted Drug Delivery Systems,J.Pharm.Sci.2003,6(1),33-66；and,Sinha,V.R.；Kumria,R.,ColonicDrug Delivery:Prodrug Approach,Pharm.Res.2001,18(5),557-564.典型地，活性药物成分(API)被包含在被设计为随环境(例如,pH,酶活性,温度等等)改变,或随时间变化释放所述API的药片/胶囊中。这种方法的一个实例为EudracolTM(Pharma Polymers Business Lineof Degussa’s Specialty Acrylics Business Unit),其中含有API片心的片剂被具有特定溶解型的各种不同的多层聚合物外衣包裹。第一层确保片剂通过胃后还是完整,这样它可以继续通过小肠。从在胃内的酸性环境到小肠内的碱性环境的变化刺激有保护作用的外层的剥离。当它经过结肠时,接下来的一层被碱性和肠内的液体变为是可渗透的。这让液体渗透到了内层并释放出活性成分,其由片心扩散到了外部,在那里它可被肠壁吸收。在不背离本公开的范围下考虑其它方法。
在另一实例中,本发明的药物组合物可与药物载体一起被使用,药物载体包括果胶和半乳糖甘露聚糖,多糖,后者被结肠细菌酶降解。(参见,例如,美国专利第6,413,494号,出于相关的和一致的目的通过引用将其全部内容引入本文。)若果胶或半乳糖甘露聚糖被作为药物载体单独使用,其极易溶解于模仿的胃液体和模仿的肠液体,在pH约为7或大于7时制备这两种多聚糖的混合物会产生一强韧的,有弹性的和不能溶解的凝胶,其不会溶解或崩解在模仿的胃和肠内的液体,因此防止包有该混合物包衣的药物被释放在上GI道内。当果胶和半乳糖甘露聚糖的混合物到达结肠内时,其经由结肠内的细菌酶的协同作用快速地被降解。又在另一方面,本发明的组合物可能与明胶和阴离子型多糖(例如,pectinate,果胶酸盐,藻酸盐,硫酸软骨素,多聚半乳糖醛酸,黄蓍胶,***胶,和它们的混合物)的复合的药物基底一起使用,其被结肠内的酶降解(美国专利第6,319,518号)。
在又一实施方案中,吸收液体的聚合物根据本公开的治疗方法被给药,其被制备是为了提供可接收的/满意的感官特性例如口感,味觉,和/或为了避免在嘴里和在食道内过早的膨胀/凝胶和避免窒息或堵塞。可能以这样的方式设计配方以便确保FAP在GI道内完全的水合和膨胀以及为了避免结块的形成。FAP的口服剂量可能通过不同的剂型包括,例如,粉剂,颗粒剂,片剂,糯米纸囊剂,饼干等被服用,和最优选地被运送至小肠,其中几乎不与或不与上GI例如胃隔室和十二指肠相互作用。
上文描述的方式或方法只是被报导的选择性地运送活性成分至肠的较低部分的许多方法中的某些,和因此不应认为是对本公开范围的约束或限制。
IV.化合物的制备
下列反应方案I-IV解释了制备本发明化合物的方法,即,式(I)的化合物:
(I)
或其立体异构体,药学上可接受的盐或前药,其中Core,L和NHE如上定义。在通用的反应方案I-IV中,R1,R2,R3,R4和R5如上定义,PG被定义为保护基团和LG为离去基团。应理解:在本领域的技术人员可能能用类似的方法或结合在本领域的技术人员已知的其它方法制备这些化合物。也应理解，本领域的技术人员将能够以与下文描述的类似的方式制备没有特别地被图释在下文中的其它式(I)的化合物,其通过使用合适的起始组分并如有需要调整合成反应的参数。通常，起始组分可能由例如Sigma Aldrich,Lancaster Synthesis,Inc.,Maybridge,Matrix Scientific,TCI,和Fluorochem USA等来源获得或根据那些在本领域的技术人员已知的来源合成(参见,例如,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5thedition(Wiley,December 2000))或如在本发明中描述的一样制备。
通用的反应方案I
参照通用的反应方案I,可购得或根据在该技术领域已知的方法制备合适的结构为A的苯并环戊二烯的氧化物,其与胺(B)结合形成结构为C的化合物。结构为A的化合物是手性的和所绘制的结构反映了绝对构型。可使用对映异构体或混合物。然后在三苯基膦和偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二异丙酯,偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯的存在下,C可能与结构为D的苯酚反应。在去除保护基团后,结构为E的化合物与聚羧酸盐或聚异氰酸盐反应得到结构为(Ia)的化合物。
通用反应方案II
也可以根据通用反应方案II制备式(I)化合物。在羧酸酯活化试剂的存在下,结构F的二酸与结构E的化合物反应给出结构G的二聚体。可能用氢气和合适的催化剂例如钯碳催化剂或雷尼镍等等还原化合物G的硝基至结构(Ib)的化合物。可用活化的羧酸或酐将结构(Ib)的化合物转化为结构(Ic)的化合物。
通用反应方案III
备选地,可能根据通用反应方案III制备式(I)的化合物。在羧酸酯活化试剂的存在下,结构E的化合物可与多羧酸例如4-(2-羧基乙基)-4-硝基庚二酸反应给出结构H的三聚硝基化合物。可能用氢气和合适的催化剂例如钯碳催化剂或雷尼镍等等还原硝基化合物H至结构(Id)的化合物。
通用反应方案IV
在另一实施方案中,根据通用反应方案IV制备式(I)的化合物。在三苯基膦和偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二异丙酯,偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯的存在下,合适的结构K的苯酚与结构C的化合物反应形成结构L的化合物,其中PG为合适的保护基团。在合适的条件下去除保护基团给出结构M的苯胺。然后用结构N的化合物和合适的碱处理M生成结构(Ie)的化合物,其中结构N中同时存在core和连接基团,LG为一离去基团。
关于通用反应方案I-IV,典型的羧酸酯活化试剂包括DCC,EDCI,HATU,乙二酰氯,亚硫酰二氯等等。典型的碱包括TEA,DIEA,吡啶,K2CO3,NaH等等。典型的酰化作用催化剂包括HOBt,HOAt,4-二甲基氨基吡啶等等。典型的氢化作用催化剂包括钯碳催化剂,铑碳催化剂,铂碳催化剂,雷尼镍等等。
在本领域的技术人员将认可对被讨论的关于反应方案的步骤顺序和试剂的改变是可能的。式(I)的化合物制备方法被更详细地描述在以下非限制性的示例性方案中。
本领域的技术人员也赞同，在本文描述的制备过程中,中间化合物的功能基团可能需要用合适的保护基团被保护起来。这类的功能基团包括羟基,氨基,氢硫基和羧酸。合适的保护羟基的基团包括三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(例如,叔丁基二甲基硅烷基,叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基),四氢吡喃基,苯甲基等等。合适的保护氨基,脒基和胍基的基团包括叔丁氧基羰基,苯甲氧基羰基,三氟乙酰基等等。合适的保护羧酸的基团包括烷基,芳基或芳烷基酯。按照标准技术添加或去除保护基团,其中标准技术为本领域的技术人员所知和如本文描述的。保护基团的使用被详细描述在Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),3rd Ed.,Wiley。如本领域技术人员赞同的那样,保护基团也可能为聚合物树脂例如王氏树脂,Rink树脂或2-氯三苯甲基-氯化物树脂。
那些本领域的技术人员也赞同,虽然本发明化合物的这类被保护了的衍生物可能不具有药理学活性,但也因为这样,他们可能被给药于哺乳动物和之后在体内被代谢形成具有药理学活性的本发明化合物。所以这类衍生物可能被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药被包括在本发明的范围内。
提供以下非限制性的实施例以进一步说明本公开。
实施例
示例性的化合物合成
中间体A1
2(R),3(S)-5,7-二氯-1H-茚-2,3-氧化物
方案A1.1.(S,S)-(+)雅各布森salene络合物,NaOCl,H2O,DCM
中间体A1:2(R),3(S)-5,7-二氯-1H-茚-2,3-氧化物:4-(3-苯基丙基)吡啶N-氧化物(47mg,0.22mmol)被加入到在DCM中的5,7-二氯-1H-茚(1.00g,5.40mmol)和(S,S)-(+)N,N’-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物(34mg,0.054mmol)的混合物中,并搅拌10分钟。反应混合物被冷却至-3℃并先后加入水(1.25mL)和饱和的K2CO3水溶液(1.25mL)。用5分钟的时间逐滴加入NaOCl水溶液(～5.7％游离氯,14.0mL),和然后通过加入pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液(0.1M)调节pH至11-12。剧烈搅拌混合物并用4小时的时间从-3℃升温至2℃。用DCM(3x25mL)萃取反应混合物并将合并后的有机萃取物用15％Na2S2O3(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4)和浓缩。用急骤层析法在硅胶(20-30％DCM/己烷)上纯化残余物得到题目化合物(895mg),其为一浅黄色固体。通过从正庚烷(5mL)中重结晶进一步纯化产物得到白色粉状的题目化合物(692mg)。参见Jacobsen,E.N.；Zhang,W.；Muci,A.R.；Ecker,J.R.；Deng,L.J.Am.Chem.Soc.1991,113,7063-7064中的茚的雅各布森环氧化反应。
使用用来制作中间体A1的步骤来制备以下中间体,其步骤为取代合适的茚为5,7-二氯-1H-茚:
图1.如为中间体A1描述的制备环氧化物中间体
通过已知的方法制作所需的茚:
Chiba,Shunsuke；Xu,Yan-Jun；Wang,Yi-Feng；J.Am.Chem.Soc.2009,131,(36),12886–12887.
Musso,David L.；Orr,G.Faye；Cochran,FeliciaR.；Kelley,James L.；Selph,Jeffrey L.；Rigdon,Greg C.；Cooper,Barrett R.；Jones,Michael L.J.Med.Chem.2003,46,(3),409–416.
中间体B1
(R)-3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)吡咯烷
方案B1.1.TBDPS-Cl,TEA,DCM.
中间体B1(R)-3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)吡咯烷:在DCM(20mL)中的R-3-吡咯烷醇(815mg,9.35mmol)和咪唑(640mg,9.40mmol)的处于0℃的溶液中用5分钟的时间加入TBDPS-氯化物(2.58g,9.40mmol)。1小时后将反应升温至室温并搅拌3天。减压去除溶剂后将残余物溶解在EtOAc(150mL)并用饱和的NaHCO3(50mL),水(50mL)和浓盐水(50mL)洗涤,然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩至干燥得到题目化合物(3.3g),其没有进行进一步纯化而被使用。MS(m/z):326.0(M+H)+。
中间体C1
叔丁基(R)-1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3- 基氨基甲酸酯
方案C1.1.ACN
中间体C1:叔丁基(R)-1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯:将在ACN(0.55mL)中的2(R),3(S)-5,7-二氯-1H-茚-2,3-氧化物(165mg,0.82mmol)和(R)-叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯(165mg,.082mmol)的混合物加热至70℃。15小时之后,在真空下去除溶剂得到题目化合物(330mg),其没有进行进一步纯化被使用。MS(m/z):401.1(M+H)+。
中间体C2
(1R,2R)-4,6-二氯-1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
方案C2.1.ACN
中间体C2:(1R,2R)-4,6-二氯-1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚:将2(R),3(S)-5,7-二氯-1H-茚-2,3-氧化物(130mg,0.65mmol)和吡咯烷(69mg,0.97mmol)的混合物加热至70℃。在22小时后,再加入吡咯烷(69mg,0.97mmol)并重新加热至70℃。在5小时后,减压去除溶剂和用急骤层析法在硅胶(0-100％EtOAc/DCM)上纯化残余物得到题目化合物(139mg)。MS(m/z):272.5(M+H)+。
中间体C3
(1R,2R)-1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
方案C3.1.H2O
中间体C3:将(1R,2R)-1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚:茚氧化物(58mg,0.44mmol)和40％二甲胺的水溶液(0.28mL)的混合物在50℃时加热90分钟。冷却后,加入DCM(5mL)并干燥(Na2SO4)和浓缩混合物。用急骤层析法在硅胶上(0-15％MeOH/EtOAc)纯化残余物得到题目化合物(71mg)。MS(m/z):178.0(M+H)+。
中间体C4
(1R,2R)-1-((R)-3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)吡咯烷-1-基)-6-氯-4-氟-2,3- 二氢-1H-茚-2-酚
方案C4.1.ACN
中间体C4:(1R,2R)-1-((R)-3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)吡咯烷-1-基)-6-氯-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-酚：70℃加热在ACN中的2(R),3(S)-5-氯-7-氟-1H-茚-2,3-氧化物(185mg,1.0mmol)和(R)-3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)吡咯烷(325mg,1.0mmol)的混合物。5小时后，冷却混合物并在减压下浓缩。用急骤层析法在硅胶上(25-60％EtOAc/DCM)纯化残余物得到题目化合物(202mg)。MS(m/z):510.4(M+H)+。
通过应用上文中的步骤于合适的环氧化物和胺来制备以下中间体:
图2.如对中间体C1-C4描述的一样制备中间体
中间体D1
2-(2-(2-(4-羟苯基磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
方案D1.1.BnBr,NaOH,EtOH,H2O；2.SOCl2；3a.TEA,DCM；b.Boc2O,DCM；4.H2,Pd/C
4-苯氧基苯磺酸钠:50℃加热在水中(22.5mL)的4-羟基苯磺酸钠二水合物(10.1g,43.5mmol)和氢氧化钠(1.77g,44.3mmol)的混合物直至得到一澄清溶液。然后用5分钟的时间逐滴加入在乙醇(18.0mL)中的苯甲基溴溶液(7.35g,43.0mmol)。80℃过夜加热反应。在布氏漏斗上收集产物，相继用冰水(25mL)，乙醇(25mL)和MTBE(25ml)洗涤产物和然后在真空下干燥得到题目化合物(10.6g)，其为白色粉末。
4-苯氧基苯磺酰氯:70℃加热4-苯氧基苯磺酸钠(1.00g,3.5mmol),亚硫酰氯(6.54g,55mmol)和DMF(50μL)的混合物2小时。冷却反应并在减压时浓缩。溶解残余物于乙酸乙酯(75mL)并用水(3x25mL),饱和的NaHCO3水溶液(3x25mL)和浓盐水(25mL)洗涤。干燥(Na2SO4)和浓缩有机层得到白色粉状的题目化合物。
2-(2-(2-(4-(苄氧基)苯基磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯:在DCM中的2,2’-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(1.31g,8.84mmol)和三乙胺(179mg,1.77mmol)的0℃溶液中逐滴加入在DCM(5.0mL)中的4-苯氧基苯磺酰氯(500mg,1.77mmol)溶液。移走冰浴并室温搅拌反应持续1小时。加入DCM(25mL)并用水(3x25mL)和浓盐水(25mL)洗涤。浓缩有机层和将残余物溶解在DCM(10mL)中。加入二碳酸二叔丁酯溶液(5.45g,2.5mmol)和搅拌反应持续30分钟。在减压时浓缩反应混合物和用急骤层析法
(50-75％EtOAc/己烷)纯化残余物得到题目化合物(790mg)。
中间体D1:2-(2-(2-(4-羟苯基磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯:在一个H2的大气压下搅拌一小时在MeOH(15mL)中的2-(2-(2-(4-(苄氧基)苯基磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(790mg,1.60mmol)和10％Pd/C(160mg,含有50％的水,80mg干重)的混合物。过滤，浓缩和用急骤层析法在硅胶上(50-80％EtOAc/己烷)纯化反应混合物得到题目化合物(660mg)，其为一静置后固化的稠油。MS(m/z):404.7(M+H)+。
中间体D2
2-(2-(2-(2-(4-羟苯基磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁 酯
方案D2.1.TEA,DCM；2a.H2,Pd/C；2b.Boc2O,DCM
N-(2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(苄氧基)苯磺酰胺:在DCM(5mL)中的2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(414mg,1.90mmol)和三乙胺(179mg,1.77mmol)的溶液中逐滴加入在DCM(5.0mL)中的4-苯氧基苯磺酰氯(480mg,1.70mmol)溶液。15分钟后加入DCM(25mL)并用水(25mL)和浓盐水(25mL)洗涤反应，干燥(Na2SO4)和浓缩。用急骤层析法在硅凝胶上(50-80％EtOAc/己烷)纯化残余物得到题目化合物(625mg)。
中间体D2:2-(2-(2-(2-(4-羟苯基磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯:在一个H2的大气压下搅拌4小时在MeOH(13mL)中的N-(2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(苄氧基)苯磺酰胺(625mg,1.34mmol)和10％Pd/C(150mg,含有50％的水,75mg干重)。过滤并在减压时浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM(5mL)和缓慢加入在DCM(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(305mg,1.4mmol)。90分钟后，浓缩反应混合物并用急骤层析法在硅胶上(50-100％EtOAc/DCM)纯化得到题目化合物(378mg)。MS(m/z):448.7(M+H)+。
中间体D3
苯酚-32,2,2-三氟-N-(2-(2-(2-(4-羟苯基磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)乙 酰胺
方案D3.1a.TEA,DCM；b.TFAA,TEA,DCM；2.H2,Pd/C
N-(2-(2-(2-(4-(苄氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺:在DCM(5mL)中的2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(740mg,5.0mmol)溶液中逐滴加入在DCM(5mL)中的4-苯氧基苯磺酰氯(282mg,1.0mmol)溶液。30分钟后,在减压时浓缩反应混合物，溶于EtOAc(50mL)并用水(4x10mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。将所得油溶解于0℃时的DCM(10mL)和三乙胺(131mg,1.30mmol)。逐滴加入三氟乙酸酐(252mg,1.20mmol)并在0℃时搅拌反应。30分钟后，浓缩反应混合物并用急骤层析法在硅胶上(50-75％EtOAc/己烷)纯化得到题目化合物(501mg)。
中间体D3:2,2,2-三氟-N-(2-(2-(2-(4-羟苯基磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺:在一个H2的大气压下搅拌一小时在MeOH(7mL)中的N-(2-(2-(2-(4-(苄氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(501mg,1.0mmol)和10％Pd/C(100mg,含有50％的水,50mg的干重)的混合物。然后过滤反应混合物并在减压时浓缩。用急骤层析法(50-100％EtOAc/己烷)纯化残余物得到题目化合物(320mg)。MS(m/z):400.9(M+H)+。
中间体E1
N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺
方案E1.1.DIAD,PPh3,THF；2.TFA,DCM
N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺:用45分钟的时间在THF(1.00mL)中(1R,2R)-4,6-二氯-1-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(236mg,0.96mmol),2-(2-(2-(4-羟苯基磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(360mmol,0.90mmol)和PPh3(272mg,1.04mmol)的溶液中加入在THF(0.60mL)中的偶氮二甲酸二异丙酯溶液(210mg,1.04mmol)。16小时后，在减压时去除溶剂并用急骤层析法在硅胶上(50-100％EtOAc/己烷，然后2-10％MeOH/EtOAc)纯化残余物得到题目化合物(510mg)。
中间体E1:N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺:将N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺(510mg,0.81mmol)溶解于DCM(1.0mL)并加入TFA(1.0mL)。30分钟后在减压时去除溶剂并用反相高效液相色谱法(ACN/water/0.1％TFA)纯化残余物。将所得TFA盐加入10％Na2CO3(5mL)并用DCM(4x 25mL)萃取。干燥合并的有机萃取液和浓缩得到题目化合物(295mg)。MS(m/z):532.1(M+H)+。
由合适的中间体C和D使用被表示用于制作中间体E1的合成路径来制备以下中间体:
图3.与对中间体E1描述的一样制备中间体
中间体E17
(R)-1-((1S,2S)-1-(4-(N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯 氧基)-4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
方案E17.1.DIAD,PPh3,THF；2.NaOH,MeOH,H2O
(R)-1-((1S,2S)-4,6-二氯-1-(4-(N-(2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯:用30分钟的时间在THF(0.60mL)中的(R)-1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-氢氧-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.30mmol),2,2,2-三氟-N-(2-(2-(2-(4-羟苯基磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(120mg,0.30mmol)和PPh3(94mg,0.36mmol)的溶液中加入在THF(0.30mL)中的偶氮二甲酸二异丙酯溶液(73mg,0.36mmol)。搅拌30分钟后，减压去除溶剂并用急骤层析法在硅凝胶上(50-100％EtOAc/己烷)纯化残余物得到题目化合物(285mg)。
中间体E17:(R)-1-((1S,2S)-1-(4-(N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯:将(R)-1-((1S,2S)-4,6-二氯-1-(4-(N-(2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(285mg,0.3mmol)溶解于MeOH(0.9mL)和加入3NNaOH(0.3mL.0.9mmol)。搅拌1小时后，减压去除溶剂并用反相高效液相色谱法(ACN/water/0.1％TFA)纯化残余物。将所得TFA盐加入10％Na2CO3(5mL)并用DCM(3x10mL)萃取。干燥合并后的有机萃取液和浓缩后得到题目化合物(132mg)。MS(m/z):687.1(M+H)+。
由合适的中间体D3使用被表示用于制备中间体E17的合成路径来制备以下中间体:
中间体E20
N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-N-甲基苯磺酰胺
方案E20.1.MeOH,DIAD,PPh3,THF；1b.TFA,DCM
中间体E20:N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-N-甲基苯磺酰胺:用30分钟的时间在THF(0.4mL)中的2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯基磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(286mg,1.32mmol),MeOH(7.3mg,0.23mmol)和PPh3(70mg,0.27mmol)的溶液中加入在THF(0.15mL)中的DIAD(50mg,0.25mmol)溶液。4小时后再另外加入DIAD(21mg)。再过1小时后真空浓缩反应混合物并用急骤层析法(12g二氧化硅,0->100％EtOAc于DCM中，用20分钟的时间)纯化后得到有Boc保护基保护的题目化合物(99mg)。在DCM(1.5mL)中的有Boc保护基保护的物质溶液中加入三氟乙酸(1mL)。10分钟后真空浓缩反应混合物并用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化后得到题目化合物的TFA盐(77.2mg)。此盐被稀释在DCM(2mL)中并用Na2CO3水溶液中和。用DCM(8x 5mL)萃取含水层并经过Na2SO4干燥后得到题目化合物的游离碱(60.5mg)。MS:546.31(M+H)+。
实施例1
(S,S)-N,N'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷 -1,26-二基)双(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 基氧基)苯磺酰胺)
方案1.1.DMF
实施例1:(S,S)-N,N'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺):在DMF(0.80mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺(43mg,0.080mmol)的溶液中加入1,4-二异氰酸根丁烷(5.6mg,0.040mmol)。3小时后真空浓缩反应混合物并用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化后得到题目混合物的TFA盐(44mg)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝9.0Hz,4H),7.51(d,J＝1.4Hz,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,4H),7.10(d,J＝1Hz，2H)，6.45(d，J＝6.6Hz)，4.41(dd，J1，2＝15.5Hz，J1，3＝8.6Hz，
2H),6.65(dd,J1,2＝16.7Hz,J1,3＝8.7Hz,2H),3.57-3.50(m,8H),3.48(t,J＝5.3Hz,8H),3.27-3.19(m,6H),3.07(m,8H),3.02(s,12H),1.44(m,4H)。MS(m/z):1203.0(M+H)+。
实施例2
(S,S)-N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-亚苯基双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双 (氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双 (乙烷-2,1-二基))双(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-基氧基)苯磺酰胺)
方案2.1.DMF
实施例2:(S,S)-N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-亚苯基双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基二)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺):在DMF(0.40mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺(39mg,0.073mmol)的溶液中加入1,4-二异氰酸基苯(5.9mg,0.037mmol)。在40分钟后，真空浓缩反应混合物并用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化后得到题目化合物的TFA盐(29mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.32(m,3H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.26-7.12(m,5H),6.34(d,J＝6.3Hz,1H),4.26(dd,J＝15.0,8.2Hz,2H),3.67-3.57(m,10H),3.57-3.49(m,6H),3.46(t,J＝5.4Hz,4H),3.33(t,J＝5.2Hz,3H),3.26-3.17(m,2H),3.16-3.09(m,2H),3.05(t,J＝5.4Hz,3H),2.04-1.64(m,7H),1.53(s,2H)。MS 1255.21(M+H)+。
实施例3
(S,S,R)-N,N'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六 烷-1,26-二基)双(4-((1S,2S)-2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-4,6-二氯-2,3-二氢 -1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)
方案3.1.DMF；2.TFA,DCM
实施例3:(S,S,R)-N,N'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双(4-((1S,2S)-2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺):在DMF(0.90mL)中的(R)-1-((1S,2S)-1-(4-(N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(66mg,0.096mmol)的溶液中加入1,4-二异氰酸根丁烷(6.7mg,0.048mmol)。30分钟后真空浓缩溶剂。将残余物溶解于DCM(0.5mL)和加入TFA(0.5mL)。30分钟后减压去除溶剂并用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化残余物后得到题目化合物的TFA盐(55mg)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.86(d,J＝9.0Hz,4H),7.42(d,J＝1.8Hz,2H),7.29(d,J＝9.0Hz,4H),7.12(d,J＝1.2Hz,2H),6.12(d,J＝5.7Hz),3.80(dd,J1,2＝13.5Hz,J1,3＝7.6Hz,2H),3.57-3.51(m,8H),3.48(t,J＝5.7Hz,8H),3.39(m,2H),3.31(m,2H),3.28-3.25(m,4H),3.09-3.00(m,12H),2.84(m,2H),2.73-2.66(m,4H),1.96-1.86(m,4H),1.72-1.68(m,4H),1.60-1.57(m,4H),1.44(m,4H)。MS(m/z):1313.3(M+H)+。
EXAMPLE 4
(S,S,R)-N,N'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六 烷-1,26-二基)双(4-((1S,2S)-6-氯-4-氟-2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2,3- 二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)
方案4.1.DMF；2.Bu4NF,THF
实施例4:(S,S,R)-N,N'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双(4-((1S,2S)-6-氯-4-氟-2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺):在DMF(2.0mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-2-((R)-3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)吡咯烷-1-基)-6-氯-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺(249mg,0.31mmol)的溶液中加入1,4-二异氰酸根丁烷(11mg,0.080mmol)。2小时后真空浓缩反应和用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化残余物。将所得TFA盐加入10％Na2CO3(10mL)和用DCM(3x15mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并后的有机液相和浓缩后得到中间体游离碱(105mg)。将游离碱溶解于THF(0.6mL)和加入在THF(0.3mL,0.3mmol)中的1MBu4NF。搅拌3小时后，将反应混合物加到DCM(50mL),用饱和Na2CO3(25mL)和水(2x25mL)洗涤,干燥(Na2SO4)和浓缩。用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化残余物后得到题目化合物的TFA盐(64mg)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝9.0Hz,4H),7.34(d,J＝9.0Hz,4H),7.26(dd,J1,2＝8.6Hz,J1,3＝1.4Hz,2H),7.00(s,2H),6.40(d,J＝6.8Hz,2H),4.56(s,2H),4.44(m,2H),3.71-3.65(m,6H),3.57-3.50(m,10H),3.49-3.44(m,10H),3.28-3.24(m,4H),3.21-3.13(m,2H),3.11-3.05(m,8H),2.30(br s,2H),2.09-2.04(m,2H),1.44(m,4H)。MS(m/z):1255.4(M+H)+。
实施例5
(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰 胺
方案5.1.DMF
实施例5:((2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺:在DMF(0.40mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺(39mg,0.073mmol)的溶液中加入L-二琥珀酰亚胺基酒石酸酯(12.7mg,0.037mmol)。1小时后先后加入第二部分的L-二琥珀酰亚胺基酒石酸酯(5.6mg)和第三部分的L-DST(2.0mg)。再过30分钟后真空浓缩反应混合物并用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化后得到题目化合物的TFA盐(26mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(s,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(s,1H),6.43-6.37(m,1H),4.44(s,1H),4.37-4.27(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.58-3.51(m,4H),3.47(dd,J＝10.9,5.7Hz,4H),3.40(s,1H),3.22-3.16(m,1H),3.09(dd,J＝11.1,5.6Hz,3H),2.96(s,6H),2.01(s,1H)。MS 1177.3(M+H)+。
实施例6
N1,N4-双(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基) 苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)对苯二甲酰胺
方案6.1.HATU,DIEA,DMF
实施例6:N1,N4-双(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)对苯二甲酰胺:在DMF(0.3mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺(30mg,0.059mmol),对苯二酸(5.0mg,0.030mmol),和DIEA(8.4mg,0.065mmol)的溶液中加入HATU(24.7mg,0.065mmol)。45分钟后真空浓缩反应混合物并用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化后得到题目化合物的TFA盐(21mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(t,J＝6.3Hz,1H),7.85(t,J＝4.5Hz,4H),7.40-7.34(m,2H),7.29(d,J＝9.0Hz,2H),7.28-7.13(m,2H),6.34(d,J＝6.3Hz,1H),4.31(dd,J＝14.8,8.3Hz,1H),3.73-3.62(m,4H),3.62-3.50(m,7H),3.47(t,J＝5.5Hz,3H),3.28-3.19(m,2H),3.19-3.08(m,2H),3.02(t,J＝5.5Hz,2H),2.08-1.89(m,2H),1.89-1.64(m,3H),1.64-1.45(m,1H)MS 1137.2(M+H)+。
实施例7
2,2-二甲基-N1,N3-双(2-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙二酰胺
方案7.1.HATU,DIEA,DMF
实施例7:2,2-二甲基-N1,N3-双(2-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙二酰胺:将HATU(35.1mg,0.092mmol)加入在DMF(0.2mL)中的N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺(46mg,0.84mmol),2,2-二甲基丙二酸(5.5mg,0.042mmol),和DIEA(11.9mg,0.092mmol)的溶液中。105分钟后真空浓缩反应混合物并用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化得到题目化合物的TFA盐(19.5mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.92-7.84(m,2H),7.33(d,J＝9.1Hz,4H),7.25-7.15(m,2H),6.35-6.29(m,1H),3.59(s,7H),3.55-3.41(m,8H),3.34(s,H),3.11(s,1H),3.08-3.03(m,1H),1.92-1.74(m,1H),1.37(s,3H)。MS 1191.2(M+H)+。
实施例8
N1,N4-双(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺
方案8.1.DMF；2.HATU,DIEA
实施例8:N1,N4-双(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺:将丁二酸酐(3.6mg,0.0.037mmol)加入在DMF(0.4mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺(39mg,0.73mmol)的溶液中。30分钟后加入DIEA(9.4mg,0.073mmol)和HATU(14mg,0.037mmol)。再过15分钟后真空浓缩反应混合物并用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化得到题目化合物的TFA盐(18.3mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(d,J＝8.9Hz,2H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(s,1H),6.41(s,1H),4.41(dd,J＝15.1,8.3Hz,2H),3.65(dd,J＝16.6,8.7Hz,1H),3.57-3.46(m,9H),3.34-3.31(m,3H),3.20(dd,J＝16.6,9.4Hz,2H),3.07(t,J＝5.5Hz,2H),3.02(s,6H),2.46(s,2H)。MS 1145.1(M+H)+。
实施例9
2,2'-氧基双(N-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)
方案9.1.DMF,2.HATU,DIEA
实施例9:2,2'-氧基双(N-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺):将二奎酸酐(4.3mg,0.0.037mmol)加入在DMF(0.4mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺(39mg,0.73mmol)的溶液中。30分钟后加入DIEA(9.4mg,0.073mmol)和HATU(14mg,0.037mmol)。再过45分钟后真空浓缩反应混合物并用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化得到题目化合物的TFA盐(11.3mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝8.9Hz,2H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,2H),7.11(d,J＝0.7Hz,1H),6.38(d,J＝7.4Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.03(s,2H),3.63(dd,J＝15.7,8.2Hz,1H),3.59-3.55(m,4H),3.55-3.50(m,3H),3.50-3.45(m,3H),3.45-3.39(m,2H),3.19(dd,J＝16.3,8.8Hz,1H),3.06(t,J＝5.6Hz,2H),2.99(s,6H),2.01(s,1H).MS 1161.4(M+H)+。
实施例10
4-氨基-4-(13-氧代-1-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧 基)苯磺酰胺)-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷-15-基)-N1,N7-双 (2-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰 胺)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)庚二酰胺
方案10.1.C6F5O-COCF3,TEA,DCM；2.中间体E12TEA,ACN；3.雷尼Ni,H2,MeOH,50℃.
中间体10a:4-硝基-4-(3-氧代-3-(五氟苯氧基)丙基)庚二酸双(五氟苯)酯:将在DCM(54mL)中的4-(2-羧乙基)-4-硝基庚二酸(3.00g,10.8mmol)的溶液加入一附加的漏斗中并逐滴加到在DCM(54mL)中的2,2,2-三氟乙酸五氟苯酯(6.15mL,35.7mmol)和TEA(9.0mL,65mmol)的溶液中。在完成滴加后室温下将溶液再搅拌20分钟，期间有白色沉淀形成。过滤出沉淀物并用3:7DCM:己烷洗涤和然后用己烷洗涤后得到题目化合物(6.87g,82％)，其为白色固体。
中间体10b:4-硝基-4-(3-氧代-6-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙氧基)己基)-N1,N7-双(2-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)庚二酰胺:将4-硝基-4-(3-氧代-3-(五氟苯氧基)丙基)庚二酸双(五氟苯)酯(39.2mg,0.051mmol)加入在乙腈(0.3mL)中的N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺(84.1mg,0.154mmol)和三乙胺(17.1mg,0.169mmol)的溶液中。50分钟后用水稀释反应混合物并用反相高效液相色谱法纯化后得到题目化合物的TFA盐(16.8mg)。MS 1865.5(M+H)+。
实施例10:4-氨基-4-(3-氧代-6-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙氧基)己基)-N1,N7-双(2-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)庚二酰胺:将雷尼镍(～30mg,用水(4mL)和MeOH(2mL)洗涤)加入在MeOH(1mL)中的4-硝基-4-(3-氧代-6-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙氧基)己基)-N1,N7-双(2-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)庚二酰胺(16.8mg)的溶液中。在一个氢气的大气压下剧烈搅拌悬浮液并加热至50℃。5小时后用N2将混合物中的空气置换出去,冷却和过滤。去除溶剂并用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化残余物后得到题目化合物的TFA盐(7.0mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.98(t,J＝5.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(t,J＝5.7Hz,1H),7.41-7.29(m,4H),7.25-7.17(m,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),6.45(s,1H),4.32(s,1H),3.56-3.20(m,40H),3.16(dd,J＝11.5,5.8Hz,3H),3.04(s,3H),2.88(q,J＝5.8Hz,2H),2.22-2.07(m,2H),1.84(s,2H),1.76-1.50(m,5H),1.50-1.31(m,1H)。MS 1835.7(M+H)+。
实施例11
4-氨基-N1,N7-双(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢 -1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-甲基庚二酰胺
方案11.1.NaOH/MeOH,50℃；2.HATU,DMF,中间体E1；3.雷尼Ni,H2,MeOH,50℃
中间体11a:4-甲基-4-硝基庚二酸:将在MeOH(1mL)中的4-甲基-4-硝基庚二酸二甲酯(51.7mg,0.207mmol)溶液和NaOH(0.345mL,3M)于50℃搅拌3小时。用2MHCl中和反应混合物并去除溶剂。然后将粗料悬浮于DMF中和无需进一步纯化直接使用。
中间体11a:N1,N7-双(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-甲基-4-硝基庚二酰胺:将在DMF(2mL)中的4-甲基-4-硝基庚二酸(0.207mmol)的悬浮液加入N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺(220mg,0.414mmol),DIEA(78.0μL,0.45mmol)和HATU(171mg,0.45mmol)中。16小时后去除溶剂和用EtOAc(75mL)稀释，用饱和NaHCO3(10mL),水(2x10mL)洗涤粗残余物和经过Na2SO4干燥。用急骤层析法(12g SiO2,在DCM中的0-5％MeOH和0.5％TEA，用15分钟的时间)纯化粗料。通过将所得物料稀释在DCM(40mL)中并用1N HCl(10mL)和饱和的NaHCO3(10mL)水溶液洗涤来去除多余的TEA后得到题目化合物的游离碱(153mg)。MS 1246.2(M+H)+。
实施例11:4-氨基-N1,N7-双(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-甲基庚二酰胺:将雷尼镍(～400mg,用水(2x4mL)和MeOH(4mL)洗涤)加入在MeOH(2mL)中的N1,N7-双(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-甲基-4-硝基庚二酰胺(153mg)的溶液中。在一个H2的大气压下剧烈搅拌所得悬浮液并加热至50℃。7小时后过滤反应和用MeOH(～10mL)和DMF(～2mL)洗涤过滤物。真空浓缩混合物并用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化后得到题目化合物的TFA盐(106.8mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(s,1H),7.36(s,1H),7.22-7.18(m,1H),7.03(s,1H),6.72(d,J＝7.4Hz,1H),4.00(q,J＝8.6Hz,1H),3.67-3.45(m,11H),3.45-3.34(m,4H),3.19-3.09(m,2H),2.94(s,7H),2.55-2.38(m,3H),2.28(s,21H),2.08-1.81(m,4H),1.30(s,2H)。MS 1216.2(M+H)+。
实施例12
1-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺 酰胺)-13-(3-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基氨基)-3-氧代丙基)-13-甲 基-10,15-二氧代-3,6-二氧杂-9,14-二氮杂十八-18-酸
方案12.1.丁二酸酐,DCM
实施例12:1-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)-13-(3-(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基氨基)-3-氧代丙基)-13-甲基-10,15-二氧代-3,6-二氧杂-9,14-二氮杂十八-18-酸:将丁二酸酐(3.3mg,0.033mmol)加入在DCM(0.1mL)中的4-氨基-N1,N7-双(2-(2-(2-(4-((1S,2S)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯磺酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-甲基庚二酰胺(27mg,0.022mmol)的溶液中。4小时后真空浓缩反应混合物和用反相高效液相色谱法(ACN/水/0.1％TFA)纯化得到题目化合物的TFA盐(8.5mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50-10.23(m,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.77-7.72(m,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(t,J＝6.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,2H),7.25(s,1H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),6.40(s,1H),4.43-4.27(m,1H),3.61-3.29(m,22H),3.23-3.16(m,1H),3.12(dd,J＝11.5,5.6Hz,3H),2.92-2.75(m,9H),2.35(t,J＝7.1Hz,1H),2.25(t,J＝6.7Hz,1H),2.01-1.94(m,2H),1.94-1.82(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.05(s,2H)。MS 1316.3(M+H)+。
实施例13
1-{2-[2-(2-{[(3-{[(1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯 基)氨甲酰基]氨基}乙氧基)乙氧基]乙 基}-3-{4-[({2-[2-(2-{[(3-{[(1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基] 氧基}苯基)氨甲酰基]氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}氨甲酰基)氨基]丁基} 脲
方案13.1.a)CDI,ACN；b)1,4-二氨基丁烷；2.HCl,二氧六环3.DIAD,PPh3,THF；4.HCl/EtOH；5.a)DSC,ACN,b)二胺,TEA.
中间体13a:10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基二氨基甲酸叔丁酯。将(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,10.1mmol)溶解于ACN(8mL)。将该溶液加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(1.65g,10.2mmol),和ACN(15mL)的混合液中。搅拌所得混合物1小时和用HPLC分析中间体(2-(2-(2-(1H-咪唑-1-甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的转化。在结束时将1,4-二氨基丁烷(0.44g,5.0mmol)加入ACN(5.5mL)中成一溶液。升温混合物至40℃,并搅拌2小时。减压去除溶剂。将所得残余物溶解于EtOAc(20mL),并先用在水中的10％NaCl(10mL)洗涤两次，再用20％柠檬酸溶液(10mL),最后用25％NaCl水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机溶液并减压蒸发溶剂得到为油状的题目化合物(1.17g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)6.78(t,J＝5.5Hz,2H),5.93(t,J＝5.8Hz,2H),5.81(t,J＝5.3Hz,2H),3.49(s,16H),3.39-3.35(m,4H),3.15-3.11(m,4H),3.08-3.04(m,4H),2.96-2.94(m,4H),2.74(d,J＝15.3Hz,2H),2.63(d,J＝15.3Hz,2H),1.37(s,18H)。
中间体13b:1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)脲)二氢氯:在IPA(12mL)中的10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基二氨基甲酸叔丁酯(1.17g)的溶液中加入在二噁烷(10mL)中的4MHCl同时保持温度低于30℃。过夜搅拌混合物，在此期间沉淀出产物。然后过滤出产物，用IPA洗涤,在40℃的真空干燥箱中干燥后得到题目化合物，其为白色固体(930mg,mp 130℃)，可从95％异丙醇,5％水中重结晶得到细针状的题目化合物(mp 165-168℃)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)7.16(d,J＝11.3Hz,4H),6.86(d,J＝8.6Hz,4H),6.29(t,J＝5.9Hz,2H),4.15(d,J＝6.0Hz,4H),3.72(s,12H),3.35(s,16H)。
中间体13c:N-(3-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯基)乙酰胺:用30分钟的时间将在THF(0.5mL)中的DIAD(318mg,1.58mmol)溶液加入在THF(2.6mL)中的(1R,2R)-1-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(286mg,1.32mmol),N-(3-羟苯基)乙酰胺(199mg,1.32mmol),和PPh3(449mg,1.72mmol)的溶液中。1小时后再次加入N-(3-羟苯基)乙酰胺(79mg),PPh3(138mg),和DIAD(105mg)。再过2小时后真空下浓缩反应混合物并通过急骤层析法(12g SiO2,在DCM中的0-100％EtOAc，用20分钟的时间)纯化后得到题目化合物(450mg)。
中间体13d:3-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯胺:将HCl(3.8mL,2N)水溶液加入在EtOH(3.8mL)中的N-(3-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯基)乙酰胺(450mg,1.28mmol)的溶液中。4小时后真空下浓缩反应混合物并用DCM(5mL)稀释。用NaOH(7.7mL,1N)中和所得溶液,用DCM(3x5mL)萃取,并经过Na2SO4干燥后得到题目化合物(332mg)。
实施例13:1-{2-[2-(2-{[(3-{[(1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)氨甲酰基]氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}-3-{4-[({2-[2-(2-{[(3-{[(1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)氨甲酰基]氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}氨甲酰基)氨基]丁基}脲:将在乙腈(0.3mL)中的23-((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)苯胺(50mg,0.162mmol)加入在乙腈(0.3mL)中的N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(41.4mg,0.162mmol)的溶液中。30分钟后加入在水(0.2mL)中的1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)脲)二氢氯(41mg,0.08mmol)和TEA(16.3mg,0.162mmol)。20分钟后真空下浓缩反应混合物并用反相高效液相层析法(ACN/水/0.1％TFA)纯化后得到题目化合物的TFA盐(30.7mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(t,J＝2.2Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.29-7.20(m,3H),6.82(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.75(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.14(d,J＝6.8Hz,1H),4.23(dd,J＝15.6,9.3Hz,1H),3.71-3.63(m,1H),3.63-3.58(m,5H),3.55(t,J＝5.4Hz,3H),3.49(t,J＝5.5Hz,3H),3.35(t,J＝5.3Hz,3H),3.25(t,J＝5.4Hz,2H),3.22-3.08(m,3H),3.08-3.02(m,2H),2.05-1.88(m,2H),1.88-1.64(m,3H),1.64-1.48(m,1H),1.45-1.38(m,2H)。MS 1105.5(M+H)+。
实施例14-38
使用在表2中详述的方法制备以下实施例:
图4.表2中的实施例14-38的结构。
表2
实施例 合成方法 [M]计算所得 [M+H]观察所得
实施例14 实施例1 1146.55 1147.3
实施例15 实施例1 1282.39 1283.1
实施例16 实施例1 1234.6 1235.2
实施例17 实施例1 1254.36 1255.1
实施例18 实施例1 1214.47 1215.1
实施例19 实施例1 1118.52 119.2
实施例20 实施例1 1066.49 1067.2
实施例21 实施例1 1134.41 1135.1
实施例22 实施例1 1102.47 1103.8
实施例23 实施例1 1182.53 1183.5
实施例24 实施例1 1250.45 1251.4
实施例25 实施例1 1170.39 1171.5
实施例26 实施例1 1230.36 1231.1
实施例27 实施例2 1222.3 1223.1
实施例28 实施例3 1176.57 1177.3
实施例29 实施例3 1280.47 1281.2
实施例30 实施例4 1286.35 1287.1
实施例31 实施例4 1150.51 1151.3
实施例32 实施例5 1120.49 1121.3
实施例33 实施例6 1136.5 1137.3
实施例34 实施例6 1224.55 1225.2
实施例35 实施例6 1224.55 1225.2
实施例36 实施例7 1158.29 1159.3
实施例37 实施例11 1159.57 1160.3
实施例38 实施例13 1104.64 1105.5
药理数据
实施例39
基于细胞的NHE-3活性分析
使用pH敏感性的染料方法的改性测量大鼠或人体内的NHE-3-介质的Na+-依赖的H+反向转运，其中pH敏感性的染料方法最早被Paradiso报导过(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.(1984)81(23):7436–7440)。从ATCC获得负鼠肾(OK)细胞并按照他们的指示繁殖。通过电穿孔将大鼠的NHE-3基因(GenBank M85300)或人类NHE-3基因(GenBankNM_004174.1)引入到OK细胞内,并将细胞接种于96孔培养板内和让其过夜生长。将介质从孔内吸出，用NaCl-HEPES缓冲溶液(100mMNaCl,50mM HEPES,10mM葡萄糖,5mMKCl,2mM CaCl2,1mMMgCl2,pH 7.4)洗涤细胞两次,然后在室温下用含有5μM 3,3'-(3',6'-双(乙酰氧基甲氧基)-5-((乙酰氧基甲氧基)羰基)-3-氧代-3H-螺旋[异苯并呋喃-1,9'-呫吨]-2',7'-二基)二丙酸双(乙酰氧基甲酯)(BCECF-AM)的NH4Cl-HEPES缓冲溶液(20mMNH4Cl,80mMNaCl,50mMHEPES,5mMKCl,2mM CaCl2,1mMMgCl2,pH 7.4)培养30分钟。用无铵，无Na+的HEPES(100mM胆碱,50mMHEPES,10mM葡萄糖,5mMKCl,2mM CaCl2,1mMMgCl2,pH 7.4)洗涤细胞两次并在同样的缓冲溶液中室温培养10分钟以降低细胞内的pH。通过加入含有0.4μM乙基异丙基氨氯吡脒(EIPA,一选择性的NHE-1活性拮抗剂但并不抑制NHE-3)和0-30μMtest化合物的Na-HEPES缓冲溶液使得引发中性的细胞内的pH的NHE-3介导的恢复,和监控pH敏感性的BCECF荧光变化(λex505nm,λem 538nm)使pH不敏感性的BCECF荧光(λex 439nm,λem538nm)标准化。初始率作为2次或更多次的重复次数的平均值被标示于图标上，和使用GraphPad Prism估算pIC50值。
表3
在对人类的NHE3抑制的分析中的实施例数据
实施例# 人类NHE3pIC50
1 C
2 C
3 C
4 C
5 C
6 C
7 C
8 C
9 C
10 C
11 C
12 C
13 B
14 C
15 A
16 C
17 C
18 C
19 A
20 C
21 C
22 C
23 C
24 C
25 C
26 C
27 C
28 B
29 C
30 C
31 C
32 C
33 C
34 C
35 C
36 C
37 C
38 C
实施例40
肠钠吸收的抑制
测量尿钠浓度和粪便形状以评测选定的实施例化合物抑制从肠腔吸收钠的能力。从Charles River实验室(Hollister,CA)购得的18周大的斯普拉格道利大鼠被两两安置在笼内，和在研究开始前让其至少3天适应新环境。在整个研究过程中用Harlan Teklad Global 2018啮齿目动物食物(Indianapolis,IN)和随意的水喂养动物并保持在一标准的6AM至6PM的亮/暗的循环中。在研究当天，在4PM和5PM之间，其中的一组大鼠(n＝6)经口或经由媒介(水)以每kg10mL的量被灌以试验化合物。在剂量给药后将动物放置于单独的代谢笼内，在那里还是用同样的食物以进餐的方式和配以随意的水喂养它们。在给药的16小时后,收集尿样和经由两个独立的观察者评定粪便的形状。按照一常见的标准评分粪便的形状，其与在笼的收集漏斗中的增加的粪便中的水至观察到的最湿的粪便有关(1,正常丸状；2,由于湿度丸状粪便粘到收集漏斗的侧边；3,失去正常的丸状；4,完全失去形状并有印迹；5,液态的粪便流体迹象)。通过平均两个观察者对一个组内(n＝6)的所有大鼠给出的分数测定大鼠的粪便形状得分(FFS)。媒介组平均为1。这些平均值被记录在表4中。对尿样，通过重力测量法测定其体积并于3,600×g对其离心。稀释上清液100倍于去离子的Milli-Q水中然后在用离子色谱法分析之前将其通过0.2μm GHP Pall AcroPrep滤板(Pall Life Sciences,Ann Arbor,MI)过滤。将10微升的每份过滤后的萃取物注射于Dionex ICS-3000离子色谱***(Dionex,Sunnyvale,CA)。通过一等强度的方法使用25mM甲基磺酸作为洗脱液在IonPac CS12A 2mm i.d.250mm,8μm颗粒大小的阳离子交换柱上(Dionex)分离阳离子。使用由一含有Li+,Na+,NH4 +,K+,Mg2+,和Ca2+(Dionex)的阳离子标准混合制备的标准定量钠。在16个小时内每组尿中的钠的平均重量与通常尿出约21mg钠的媒介组一起被测定。在测试组中的大鼠的尿Na(uNa)被表示为一媒介均数的百分比和通过使用单因素方差分析和Dunnett’s post hoctest将该均值与媒介组的均值进行比较。
表4
给药10mg/kg试验化合物的16小时后的大鼠尿钠和粪便形状
实施例# 剂量 uNa结果 FFS
1 10mg/kg C 1
3 10mg/kg B 2
4 10mg/kg A 1
5 10mg/kg C 1
6 10mg/kg B 1
7 10mg/kg B 1
8 3mg/kg B 1
9 3mg/kg B 2
11 10mg/kg B 1
12 3mg/kg B 1
13 10mg/kg A 1
14 10mg/kg B 1
15 10mg/kg B 1
16 10mg/kg C 1
19 10mg/kg B 1
20 10mg/kg B 1
21 10mg/kg A 1
22 10mg/kg A 1
23 10mg/kg A 1
24 10mg/kg A 1
25 10mg/kg A 1
26 10mg/kg B 1
27 10mg/kg C 1
30 3mg/kg B 1
32 10mg/kg A 1
33 10mg/kg B 1
34 10mg/kg A 1
35 10mg/kg A 1
36 10mg/kg B 2
37 10mg/kg B 1
38 3mg/kg A 1
实施例41
血浆PK
将斯普拉格道利大鼠(n＝3)经口强饲法给药试验化合物。在0.5,1,2和4小时时通过眶后出血收集血样并使用K2EDTA作为抗凝血剂将血样处理为血浆。用含有内标的乙腈处理血浆样和用离心法去除沉淀下来的蛋白。通过LC-MS/MS分析上清液和通过由一标准的制备在血浆中的校准曲线外推确定化合物浓度。确认质控样品的准确复原以进行每次的分析。表格5表示从一实施例化合物的药代动力量变曲线上得到的数据,其中确定了药代动力参数。从研究中，其中一只或多只大鼠带有试验化合物水平低于数量限度的样品，Cmax和
AUC(以n＝3的均值被记录)可能被记录为“<X”以标示一上限。
表5
实施例化合物的血浆药代动力学
实施例42
粪便恢复
将三只雄性斯普拉格道利大鼠经通过口强饲法给药1mg/kg的试验化合物。给药后的0-48或0-72小时收集研究动物的粪便,通过冻干干燥,并均质化。萃取每份40-60mg重复的等份/用7:1的乙腈:水沉淀蛋白并离心。在用LC-MS/MS做分析前以1:10的比例稀释上清液于50:50的乙腈:水中。通过由一标准的制备在空白粪便基底中的校准曲线外推确定化合物浓度，其被转化为通过考虑到全部收集到的粪便物恢复的所给药的物质的百分比。每只大鼠的百分比恢复被记录为由重复样品计算得出的均值。全部百分比恢复(粪便恢复[％])被记录为三只大鼠的平均百分比恢复。每次确认质控样品的准确复原和周期性验证萃取效率。表格6表明选定实施例化合物的粪便恢复数据。
表6
实施例化合物的粪便恢复
通过引用将在本说明书中提到的所有的美国专利,美国专利申请公布,美国专利申请,国外专利，国外专利申请和非专利公布合并在本文中，是由于其全部内容与本文所描述的内容达到了一致的程度。
由上文将会理解到，出于示例的目的本文描述了发明的特定实施方案,但在不偏离本发明的精神和范围的情况下可能做各种的改性。因此，除非附加的权利要求将不限制本发明。

Claims (103)

1.具有以下式(I)的结构的化合物:
或其立体异构体,前药或药学上可接受的盐,
其中:
(a)n为2或大于2的整数；
(b)Core为核心部分，其上有两个或更多个部位用于连接两个或更多个抑制NHE的小分子部分；
(c)L为连接核心部分到两个或更多个抑制NHE的小分子部分的键或接头；和
(d)NHE为抑制NHE的小分子部分，其具有下式(XI)的结构:
其中:
B选自由芳基和杂环基组成的群组；
每个R5独立选自由氢，卤素，任选取代的C1–4烷基,任选取代的C1–4烷氧基,任选取代的C1–4硫代烷基,任选取代的杂环基,任选取代的杂环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,羟基,氧代,氰基,硝基,–NR7R8,–NR7C(＝O)R8,–NR7C(＝O)OR8,–NR7C(＝O)NR8R9,–NR7SO2R8,–NR7S(O)2NR8R9,–C(＝O)OR7,–C(＝O)R7,–C(＝O)NR7R8,–S(O)1-2R7和–SO2NR7R8组成的群组，其中R7,R8和R9独立选自由氢,C1-4烷基或连接抑制NHE的小分子部分到L上的键组成的群组,条件是至少有一个是连接抑制NHE的小分子部分到L上的键；
R3和R4独立地选自由氢,任选取代的C1–4烷基,任选取代的环烷基,任选取代的环烷基烷基,任选取代的芳基,任选取代的芳烷基,任选取代的杂环基,和任选取代的杂芳基组成的群组；或
R3和R4与跟其相连的氮一起形成任选取代的4–8元的杂环基；并且
每个R1独立地选自由氢,卤素,任选取代的C1–6烷基和任选取代的C1–6烷氧基组成的群组。
2.权利要求1的化合物，其中n为2。
3.权利要求1或2的化合物，其中L为一个聚亚烷基二醇接头。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中L为聚乙二醇接头。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Core具有以下结构:
其中:
X选自由键,–O–,–NH–,–S–,C1–6亚烷基,–NHC(＝O)–,–C(＝O)NH–,–NHC(＝O)NH–,–SO2NH–,和–NHSO2–组成的群组；
Y选自由键,任选取代的C1-8亚烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,聚乙二醇接头,–(CH2)1-6O(CH2)1-6–和–(CH2)1-6NY1(CH2)1–6–组成的群组；并且
Y1选自由氢,任选取代的C1-8烷基,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基组成的群组。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Core选自由以下基团组成的群组:
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中抑制NHE的小分子部分具有下式(XII)的结构:
其中:
R3和R4均独立地选自由氢和任选取代的C1–4烷基组成的群组,或R3和R4与跟它们相连的氮一起形成任选取代的4–8元杂环基；
每个R1均独立地选自由氢,卤素,C1–6烷基和C1–6卤代烷基组成的群组；并且
R5选自由-SO2-NR7-和-NHC(＝O)NH-组成的群组,其中R7为氢或C1–4烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R3和R4与跟它们相连的氮一起形成任选取代的5或6元杂环基。
9.权利要求8的化合物，其中所述任选取代的5或6元杂环基为吡咯烷基或哌啶基。
10.权利要求8的化合物，其中所述任选取代的5或6元杂环基为吡咯烷基或哌啶基，它们均被至少一个氨基或羟基取代。
11.权利要求7的化合物，其中R3和R4独立地为C1–4烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R3和R4为甲基。
13.权利要求7-12中任一项的化合物，其中每个R1均独立地选自由氢或卤素组成的群组。
14.权利要求13的化合物，其中每个R1均独立地选自由氢,F和Cl组成的群组。
15.药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项的化合物，或其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
16.权利要求15的药物组合物，其进一步包含吸收液体的聚合物。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物被直接运送至结肠。
18.权利要求16或17的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物具有在约5kPa的静压下每克聚合物至少约15克等渗液体的液体吸收度。
19.权利要求16-18中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物具有在约10kPa的静压下每克聚合物至少约15克等渗液体的液体吸收度。
20.权利要求16-19中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物的特点是至少约10g/g的液体吸收度。
21.权利要求16-20中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物的特点是至少约15g/g的液体吸收度。
22.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是超吸水性的。
23.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是交联的、部分中和的聚电解质水凝胶。
24.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是交联的聚丙烯酸盐。
25.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是聚电解质。
26.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是卡波非钙。
27.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是通过高内相乳化方法制备的。
28.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是泡沫。
29.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是通过丙烯酰胺或其衍生物，交联剂和在水中的自由基引发剂氧化还原反应***的水相自由基聚合制备的。
30.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是水凝胶。
31.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是N-烷基丙烯酰胺。
32.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是超多孔凝胶。
33.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是天然存在的。
34.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物选自由黄原胶,瓜尔胶,韦兰胶,半纤维素,烷基-纤维素,加氢烷基-纤维素,羧基-烷基-纤维素,角叉菜胶,右旋糖苷,透明质酸和琼脂糖组成的群组。
35.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是欧车前。
36.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是包括木糖和树胶醛醣的多糖。
37.权利要求16-21中任一项的药物组合物，其中所述吸收液体的聚合物是包括木糖和树胶醛醣的多糖，其中按重量木糖比上树胶醛醣的比率至少约为3:1。
38.权利要求16-37中任一项的药物组合物，其进一步包含另一种具有药学活性的药剂或化合物。
39.权利要求38的药物组合物，其中所述组合物进一步包含另一种具有药物活性的药剂或化合物，其选自由利尿药,强心苷,ACE抑制剂,血管紧缩素-2受体拮抗剂,醛固酮拮抗剂,醛固酮合成酶抑制剂,肾素抑制剂,钙通道阻断剂,β阻断剂,α阻断剂,中枢α激动剂,血管扩张药,血液稀释剂,抗血小板剂,降脂药,和过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂组成的群组。
40.权利要求39的药物组合物，其中利尿药选自由高升限袢利尿药,苯并噻二嗪利尿药,保钾利尿剂,和渗透性利尿药组成的群组。
41.权利要求38的药物组合物，其中所述组合物进一步包含另一种具有药物活性的药剂或化合物，其选自由镇痛肽或镇痛剂组成的群组。
42.权利要求41的药物组合物，其中所述组合物进一步包含另一种选自由轻泻药组成的群组的具有药物活性的药剂或化合物,其中轻泻药选自体积形成性剂(例如,欧车前果壳(Metamucil)),甲基纤维素(Citrucel),聚卡波非,膳食纤维,苹果,粪便软化剂/表面活性剂(例如,多库酯,Colace,Diocto),水合剂或渗透剂(例如,磷酸氢二钠,柠檬酸镁,氢氧化镁(镁乳),硫酸镁(其为泻盐),磷酸二氢钠,磷酸二氢钠),高渗性药剂(例如,甘油栓剂,山梨醇,乳果糖和聚乙二醇(PEG))。
43.抑制NHE-介导的钠离子和氢离子的反向转运的方法，该方法包括给药药物有效量的权利要求1-42中任一项的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
44.治疗与液体潴留或盐过载有关的疾病的方法，该方法包括给药药物有效量的权利要求1-42中任一项的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
45.治疗选自由心力衰竭,慢性肾病,终末期肾病,肝病,和由过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂诱发的液体潴留组成的群组的疾病的方法，该方法包括给药药物有效量的权利要求1-42中任一项的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
46.权利要求45的方法，其中所述心力衰竭为充血性心力衰竭。
47.治疗高血压的方法，该方法包括给药药物有效量的权利要求1-42中任一项的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
48.权利要求44-47中任一项的方法，其中该方法包括给药药物有效量的化合物于哺乳动物以增加哺乳动物的每日粪便中的钠和/或液体的排出量。
49.权利要求44-48中任一项的方法，其中该方法包括给药药物有效量的化合物于哺乳动物以增加哺乳动物的每日粪便中的钠排出量至少约30mmol,和/或液体排出量至少约200ml。
50.权利要求44-49中任一项的方法，其中哺乳动物粪便中的钠和/或液体的排出量得以增加的同时，不会通过离子交换过程以化学计量或接近化学计量的方式引入另一种类型的阳离子。
51.权利要求44-50中任一项的方法,进一步包括向哺乳动物给药吸收液体的聚合物以吸收由于使用化合物而产生的粪便中的液体，该化合物主要地在胃肠道内具有活性以抑制在那里的NHE-介导的钠离子和氢离子的反向转运。
52.权利要求44-51中任一项的方法，其中给药化合物或组合物以治疗高血压。
53.权利要求44-52中任一项的方法，其中给药化合物或组合物以治疗与饮食中盐的摄入有关的高血压。
54.权利要求44-51中任一项的方法，其中给药化合物或组合物允许哺乳动物摄取更加美味的食物。
55.权利要求44-51中任一项的方法，其中给药化合物或组合物以治疗液体过载。
56.权利要求55的方法，其中所述液体过载与充血性心力衰竭有关。
57.权利要求55的方法，其中所述液体过载与终末期肾病有关。
58.权利要求55的方法，其中所述液体过载与过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂治疗有关。
59.权利要求44-51中任一项的方法，其中给药化合物或组合物以治疗钠过载。
60.权利要求44-51中任一项的方法，其中给药化合物或组合物以减少ESRD病人透析期间的增重。
61.权利要求44-51中任一项的方法，其中给药化合物或组合物以治疗水肿。
62.权利要求61的方法，其中所述水肿是由化疗，经期前体液过载或先兆子痫引起的。
63.权利要求44-62中任一项的方法，其中口服，经由直肠栓剂或灌肠给药化合物或组合物。
64.权利要求44-63中任一项的方法，其中该方法包含给药药物有效量的化合物或组合物并结合一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂。
65.权利要求64的方法，其中所述一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂选自由利尿药,强心苷,ACE抑制剂,血管紧缩素-2受体拮抗剂,醛固酮拮抗剂,醛固酮合成酶抑制剂,肾素抑制剂,钙通道阻断剂,β阻断剂,α阻断剂,中枢α激动剂,血管扩张药,血液稀释剂,抗血小板剂,降脂药,和过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂组成的群组。
66.权利要求65的方法，其中利尿药选自由高升限袢利尿药,苯并噻二嗪利尿药,保钾利尿剂,和渗透性利尿药组成的群组。
67.权利要求64-66中任一项的方法，其中药物有效量的化合物或组合物和一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂作为单一药物制剂中的一部分被给药。
68.权利要求64-66中任一项的方法，其中药物有效量的化合物或组合物和一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂作为单独的药物制剂被给药。
69.权利要求68的方法，其中相继给药单独的药物制剂。
70.权利要求69的方法，其中同时给药单独的药物制剂。
71.治疗胃肠道疾病的方法，该方法包括给药药物有效量的权利要求1-42中任一项的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
72.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为胃肠动力障碍。
73.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为过敏性肠综合征。
74.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为慢性便秘。
75.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为慢性特发性便秘。
76.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为发生于囊肿性纤维化病人中的慢性便秘。
77.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为阿片样物质诱发的便秘。
78.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为功能性胃肠道疾病。
79.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病选自由慢性肠假性梗阻和结肠假性梗阻组成的群组。
80.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为克罗恩病。
81.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为溃疡性结肠炎。
82.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为被称为炎性肠病的疾病。
83.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病与慢性肾病(4或5期)有关。
84.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为由钙补充剂诱发的便秘。
85.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为便秘，和进一步其中待治疗的便秘与一种治疗剂的使用有关。
86.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为便秘，和进一步其中待治疗的便秘与一种神经性疾病有关。
87.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为便秘，和进一步其中待治疗的便秘为术后便秘(术后肠梗阻)。
88.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为便秘，和进一步其中待治疗的便秘是特发性的(功能性便秘或慢通过性便秘)。
89.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为便秘，和进一步其中待治疗的便秘与神经性,代谢性或内分泌疾病(例如,糖尿病,肾衰竭,甲状腺功能减退,甲状腺功能亢进,低钙血症,多发性硬化,帕金森病,脊髓损害,神经纤维瘤病,自主神经病,查加斯病,希尔施普龙病或囊性纤维化病等等)有关。
90.权利要求71的方法，其中所述胃肠道疾病为便秘，和进一步其中待治疗的便秘应归于选自镇痛药(例如,阿片样物质),抗高血压药,抗惊厥药,抗抑郁药,解痉药和抗精神病药的药物的使用。
91.治疗过敏性肠综合征的方法，该方法包含给药药物有效量的权利要求1-42中任一项的化合物或药物组合物于有其需要的哺乳动物。
92.权利要求71-91中任一项的方法，其中给药化合物或组合物以治疗或减轻与胃肠道疾病有关的疼痛。
93.权利要求71-91中任一项的方法，其中给药化合物或组合物以治疗或降低与胃肠道疾病有关的内脏高敏感性。
94.权利要求71-91中任一项的方法，其中给药化合物或组合物以治疗或减轻胃肠道的炎症。
95.权利要求71-91中任一项的方法，其中给药化合物或组合物以缩短胃肠通过时间。
96.权利要求71-95中任一项的方法，其中或者口服或者经由直肠栓剂给药化合物或组合物。
97.权利要求71-96中任一项的方法，其中该方法包括给药药物有效量的化合物或组合物并结合一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂。
98.权利要求97的方法，其中一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂为镇痛肽或镇痛剂。
99.权利要求97的方法，其中所述一种或更多种附加的具有药物活性的药剂或化合物选自由一种轻泻药组成的群组，其中轻泻药选自体积形成性剂(例如,欧车前果壳(Metamucil)),甲基纤维素(Citrucel),聚卡波非,膳食纤维,苹果,粪便软化剂/表面活性剂(例如,多库酯,Colace,Diocto),水合剂或渗透剂(例如,磷酸氢二钠,柠檬酸镁,氢氧化镁(镁乳),硫酸镁(其为泻盐),磷酸二氢钠,磷酸二氢钠),高渗性药剂(例如,甘油栓剂,山梨醇,乳果糖,和聚乙二醇(PEG))。
100.权利要求97-99中任一项的方法，其中药物有效量的化合物或组合物和一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂作为单一药物制剂中的一部分被给药。
101.权利要求97-99中任一项的方法，其中药物有效量的化合物或组合物和一种或更多种附加的具有药物活性的化合物或药剂作为单独的药物制剂被给药。
102.权利要求101的方法，其中相继给药单独的药物制剂。
103.权利要求101的方法，其中同时给药单独的药物制剂。
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