CN104892608B - 一种米氮醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种米氮醇的合成方法，是将N‑(2‑氯乙基)‑N‑甲基‑α‑氯‑β‑苯乙胺溶解在非极性溶剂与水的混合溶液中得到溶液A，2‑氨基‑3‑羟甲基吡啶溶解在含少量低碳醇的非极性溶剂中得到溶液B，将溶液B滴加到溶液A中反应得到的中间体溶解在无水高沸点极性溶剂中，惰性气体保护下滴加到无机碘化物的无水高沸点极性溶剂中，反应得到米氮醇。本发明方法将合成米氮醇的步骤拆分成两步，特定的溶剂体系避免了中间体直接高温反应被氧化，提高了反应的稳定性和收率。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，涉及一种合成米氮平中间体米氮醇的方法。
背景技术
米氮平，化学名称1,2,3,4,10,14b六氢-2-甲基吡嗪基[2,1-a]吡啶并[2,3-c]氮卓，分子式C17H19N3，分子量265.36，为抗抑郁药，是中枢突触前膜α2受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导，同时阻断中枢的5-HT2和5-HT3受体。米氮平的二种旋光对映体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α2和5-HT2受体，右旋体阻断5-HT3受体。米氮平的抗组织胺受体(H1)特性起着镇静作用。该药有较好的耐受性，几乎无抗胆碱能作用，对心血管***无影响。米氮平是全球第一个对去甲肾上腺素和5-羟色胺的二次摄取具有双重抑制作用的抗抑郁药物，1996年获得美国FDA批准，已在70多个国家临床使用，2001年进入中国市场。
米氮醇是合成米氮平的有机中间体，化学名称1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪。美国专利US4062848(848专利)公开了一种以2-氨基-3-氰基吡啶和N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺为起始原料，通过合成米氮平中间体米氮醇来制备米氮平的方法。
848专利关于米氮醇的制备方法中，1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪水解合成1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的反应在强碱性条件和高温下进行，且反应时间长达24小时，反应条件苛刻，合成费用高；其次，向1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中滴加四氢铝锂四氢呋喃溶液进行还原反应制备米氮醇，四氢铝锂极易***。因此上述合成路线不易工业化生产。
Singer等对848专利进行了改进，以2-氨基-3-羟甲基吡啶和N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺为起始原料，在1,2-二氯乙烷溶液中加热回流反应24h，直接合成米氮醇，再加入硫酸形成米氮平，使反应步骤大大缩减。
但是上述合成路线的起始原料2-氨基-3-羟甲基吡啶目前尚没有工业产品，原料很难购得。且N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺与2-氨基-3-羟甲基吡啶反应形成1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的过程并不是一步合环的，而是由2-氨基-3-羟甲基吡啶上的氨基与N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺苄基位上的碳先进行亲核取代反应，生成2-{N＂-[N＇-(2-氯乙基)-N＇-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3-羟甲基吡啶的盐酸盐，再进一步合环生成米氮醇。但是，如果不能及时脱去2-{N＂-[N＇-(2-氯乙基)-N＇-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3-羟甲基吡啶盐酸盐上的氯化氢的话，则很难继续合环，并且合环反应生成的氯化氢又可以与2-氨基-3-羟甲基吡啶反应生成盐酸盐，阻碍合环反应进行，因而，上述反应杂质多、产率极低。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合工业化生产的、更加稳定、高效、易于操作的米氮醇合成方法。
本发明提供的米氮醇合成方法是：
a) 将N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺溶解在非极性溶剂与水的混合溶液中得到溶液A；
b) 将2-氨基-3-羟甲基吡啶溶解在含有少量低碳醇的非极性溶剂中得到溶液B；
c) 将溶液B缓慢滴加到溶液A中，反应得到中间体2-{N＂-[N＇-(2-氯乙基)-N＇-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3-羟甲基吡啶；
d) 将中间体2-{N＂-[N＇-(2-氯乙基)-N＇-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3-羟甲基吡啶溶解在无水高沸点极性溶剂中，惰性气体保护下滴加到无机碘化物的无水高沸点极性溶剂中反应得到米氮醇。
其中，所述的非极性溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷；所述的低碳醇为甲醇、乙醇或丙醇；所述的无水高沸点极性溶剂为DMF或DMSO。
进一步地，所述含有少量低碳醇的非极性溶剂中，所述低碳醇的用量占溶剂体积的1～2%。
所述非极性溶剂与水的混合溶液中，优选非极性溶剂与水的体积比例为7∶3～5。
本发明上述合成方法中，所述无机碘化物的摩尔用量不低于中间体2-{N＂-[N＇-(2-氯乙基)-N＇-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3-羟甲基吡啶摩尔用量的3.5～5倍。
上述合成方法中，所述碘化物与中间体的反应温度控制在95～100℃，反应时间18～24h。
本发明上述中间体的合成方法中，所述2-氨基-3-羟甲基吡啶、N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺与水、低碳醇的原料质量比为1∶2.4～2.6∶0.5～1∶0.02～0.03，反应温度0～25℃，反应时间5～6h。
进一步地，上述中间体的合成方法中，所述非极性溶剂的用量为2-氨基-3-羟甲基吡啶的2～8倍。
更具体地，上述中间体的合成方法中，是将所述溶液B缓慢滴加到溶液A中反应完全后，调节pH=10～14，分离出有机相，浓缩得到中间体2-{N＂-[N＇-(2-氯乙基)-N＇-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3-羟甲基吡啶。
其中，是以碳酸盐调节反应液的pH值。优选地，所述的碳酸盐可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等可溶性碳酸盐。
其中，可以采用上述非极性溶剂萃取的方式分离出有机相。进而，浓缩有机相时，应在低于50℃条件下真空浓缩。
本发明上述合成方法最终得到的产物为米氮醇的盐酸盐，采用常规方法，以无机碱的水溶液碱解处理后可以方便地转化为米氮醇。
进一步地，本发明的原料之一2-氨基-3-羟甲基吡啶可以采用下述方法制备得到：将硼氢化物加入2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中，搅拌下滴加甲醇，回流反应合成2-氨基-3-羟甲基吡啶。
其中，所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
本发明上述合成方法中，优选将硼氢化物分批加入2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中反应。
更进一步地，硼氢化物加入到2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中后，先在60～65℃下搅拌15min，再滴加甲醇，升温至回流温度反应24～48h。其中，甲醇滴加速度过快，会加快硼氢化物的分解，所以最好控制甲醇的滴加速度，在3h内滴加完毕。
其中，硼氢化物与2-氨基烟酸乙酯的摩尔用量比为8∶1，硼氢化物与甲醇的质量体积比为1∶5。
反应完全后，先浓缩部分四氢呋喃，然后加入强无机碱的水溶液，在70～80℃下水解7～8h，以非极性溶剂有机溶剂萃取，浓缩，得到2-氨基-3-羟甲基吡啶。
所述强无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
所述非极性溶剂包括氯仿、二氯甲烷和乙酸乙酯中的任何一种，优选氯仿。
本发明上述合成方法是对Singer等合成路线的进一步改进，以下总结了本发明方法所体现出的创新性。
1、本发明首先在甲醇体系中用硼氢化物将2-氨基烟酸乙酯还原成2-氨基-3-羟甲基吡啶，该反应产率高，危险性小，解决了起始原料2-氨基-3-羟甲基吡啶没有工业产品、原料很难购得的问题。
2、本发明将原来直接由N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺与2-氨基-3-羟甲基吡啶反应合成米氮醇的合成步骤拆分成两步反应，先由2-氨基-3-羟甲基吡啶与N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺在水、非极性溶剂和醇类构成的两相溶剂中低温反应生成中间体2-{N＂-[N＇-(2-氯乙基)-N＇-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3-羟甲基吡啶，再将中间体在催化剂、惰性气体保护和适宜的合环温度下快速反应生成米氮醇。特定的溶剂体系保证了中间体的产率和稳定性，避免了中间体直接高温反应被氧化，提高了反应的稳定性和收率。
3、本发明改进后的合成方法工艺路线更加安全、稳定、高效。
具体实施方式
通过以下给出的实施例，可以进一步清楚地说明本发明，但所述实施例并不构成对本发明的任何限定。
实施例1
在三口瓶中加入3g 2-氨基烟酸乙酯(0.0181mol)和50mL四氢呋喃，搅拌下加入5.4g硼氢化钠(0.1426mol)粉末，60℃下继续搅拌15min，滴加入30mL甲醇，回流状态下反应至TLC(三氯甲烷∶甲醇=4∶1)监测反应完全，趁热真空浓缩，蒸馏出40mL混合液，加入1gNaOH，于70～80℃水解7～8h，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-氨基-3-吡啶甲醇(中间体A)淡黄色固体粉末1.6g，m.p.67.5～68℃，收率70%。
取7.3g N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺(0.0314mol)加入到7mL氯仿与3mL水的混合溶液中，将3g中间体A (0.0242mol)溶解在加有0.075mL乙醇的18mL氯仿中，缓慢滴加到上述混合溶液中，反应5～6h，在水相中加入固体K2CO3，调节pH值为10～14，分离出有机相，50℃浓缩得到淡黄色油状(中间体B)10g，收率90%。
取10g中间体c(0.0313mol)加入30ml DMF中，室温搅拌溶解待用。
在干燥的三口瓶中加入16g NaI(0.1095mol)和38mL DMF，加热至95～100℃，充氮气保护，滴加中间体B溶液，1.5h滴完，反应18h，至TLC(氯仿∶甲醇=5∶1)监测反应完全后，低于85℃真空浓缩出50mL DMF，剩余物冷却后过滤除去碘化物，滤液中加水100mL、固体KOH20g，加热至70～80℃水解反应7～8h。水解液用氯仿50mL×3萃取，萃取液浓缩、干燥，得到粗品淡黄色粉末。将粗品溶解在5倍量的pH值2～3的酸溶液中，以5mL氯仿萃取两次，萃取后的粗品稀酸溶液用KOH调节pH值至中性，用氯仿50mL×3萃取，有机相浓缩、干燥，10mL无水乙醇重结晶，过滤，滤饼干燥后，得到1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(米氮醇)白色粉末7.2g，收率87%。mp 114～116℃；1HNMR： (CDCl3, 300MHz, ppm), δ2.383 (s,3H, -CH3), δ2.332～2.527 (m, 2H, -CH2), δ2.948～3.002 (dt, 2H, -CH2), δ3.132～3.228 (m, 2H, -CH2), δ4.662～4.756 (q, 2H, -PhCH2), δ4.886～4.921 (d, 1H, -CH), δ6.872～7.468 (m, 5H, -Ph, 2H, -Ph), δ5.431 (s, 1H, -OH), δ8.153～8.165(dd, 1H, -Ph)。
实施例2
在三口瓶中加入5g 2-氨基烟酸乙酯(0.0302mol)和80mL四氢呋喃，搅拌下加入13g硼氢化钠(0.2416mol)粉末，65℃下继续搅拌15min，滴加入65mL甲醇，回流状态下反应至TLC(三氯甲烷∶甲醇=4∶1)监测反应完全，趁热真空浓缩，蒸馏出40mL混合液，加入1gNaOH，于70～80℃水解7～8h，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-氨基-3-吡啶甲醇(中间体A)淡黄色固体粉末2.7g，m.p.67.5～68℃，收率75%。
取10g N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺(0.0430mol)加入到15mL二氯甲烷与4mL水的混合溶液中，将4g中间体A (0.0323mol)溶解在加有0.1mL乙醇的25mL二氯甲烷中，缓慢滴加到上述混合溶液中，反应5～6h，在水相中加入固体K2CO3，调节pH值为10～14，分离出有机相，50℃浓缩得到淡黄色油状(中间体B)14g，收率89%。
取10g中间体c(0.0313mol)加入35ml DMSO中，室温搅拌溶解待用。
在干燥的三口瓶中加入18g KI(0.1095mol)和40mL DMSO，加热至95～100℃，充氮气保护，滴加中间体B溶液，1.5h滴完，反应18h，至TLC(氯仿∶甲醇=5∶1)监测反应完全后，低于85℃真空浓缩出50mL DMSO，剩余物冷却后过滤除去碘化物，滤液中加水300mL，用氯仿50mL×3萃取，萃取液浓缩、干燥，得到粗品淡黄色粉末。将粗品溶解在5倍量的pH值2～3的酸溶液中，以5mL氯仿萃取两次，萃取后的粗品稀酸溶液用KOH调节pH值至中性，用氯仿50mL×3萃取，有机相浓缩、干燥，10mL无水乙醇重结晶，过滤，滤饼干燥后，得到1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(米氮醇)白色粉末6.8g，收率82%。mp 114～116℃。
Claims (10)
1.一种米氮醇的合成方法，包括：
a) 将N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺溶解在非极性溶剂与水的混合溶液中得到溶液A，所述非极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；
b) 将2-氨基-3-羟甲基吡啶溶解在含有少量低碳醇的非极性溶剂中得到溶液B，所述低碳醇为甲醇、乙醇或丙醇，低碳醇的用量占溶剂体积的1～2%；
c) 将溶液B缓慢滴加到溶液A中，反应得到中间体2-{N＂-[N＇-(2-氯乙基)-N＇-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3-羟甲基吡啶；
d) 将中间体2-{N＂-[N＇-(2-氯乙基)-N＇-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3-羟甲基吡啶溶解在无水高沸点极性溶剂中，惰性气体保护下滴加到无机碘化物的无水高沸点极性溶剂中反应得到米氮醇，所述无水高沸点极性溶剂为DMF或DMSO。
2.根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述2-氨基-3-羟甲基吡啶、N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺与水、低碳醇的原料质量比为1∶2.4～2.6∶0.5～1∶0.02～0.03。
3.根据权利要求1或2所述的米氮醇的合成方法，其特征是将所述溶液B滴加到溶液A中，于0～25℃反应5～6h。
4.根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述步骤a)中非极性溶剂与水的体积比为7∶3～5。
5.根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述步骤b)中非极性溶剂的用量为2-氨基-3-羟甲基吡啶的2～8倍。
6.根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述无机碘化物的摩尔用量不低于中间体2-{N＂-[N＇-(2-氯乙基)-N＇-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3-羟甲基吡啶摩尔用量的3.5～5倍。
7.根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是将所述碘化物与中间体在95～100℃反应18～24h。
8.根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是按照硼氢化物与2-氨基烟酸乙酯的摩尔用量比为8∶1，硼氢化物与甲醇的质量体积比为1∶5，将硼氢化物加入2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中，搅拌下滴加甲醇，回流反应合成2-氨基-3-羟甲基吡啶。
9.根据权利要求8所述的米氮醇的合成方法，其特征是将硼氢化物分批加入2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中反应。
10.根据权利要求8所述的米氮醇的合成方法，其特征是硼氢化物加入到2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中后，先在60～65℃下搅拌15min，再滴加甲醇，升温至回流温度反应24～48h。
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