CN111410649A - 一种塞瑞替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种塞瑞替尼(Ceritinib)的制备方法。该方法，是以2,5‑二氯‑N‑(2‑(异丙基硫基)苯基)嘧啶‑4‑胺为原料，相比现有技术，本发明在制备塞瑞替尼时，降低杂质的产生，避免终产物塞瑞替尼原料药中的杂质超标，后处理简单，精制次数少，并且提高了反应收率。

Description

一种塞瑞替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种塞瑞替尼(Ceritinib)的制备方法。
背景技术
塞瑞替尼(Ceritinib，又名：LDK 378)是一种ALK抑制剂，用于治疗多种类型的晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
该药是诺华制药研发的一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，于2014年4月被FDA批准用于经克唑替尼(Crizotinib)治疗后已有疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者的治疗，塞瑞替尼(Ceritinib)是继克唑替尼(Crizotinib)之后FDA批准的第二个ALK抑制剂。结构式如下式I所示：
Figure BDA0001935710500000011
现有技术中公开了多种赛瑞替尼的制备方法，其中CN105272921A公开了一种Ceritinib的制备方法，氧化获得式2化合物，式2化合物与式3化合物反应得到塞瑞替尼的盐。
CN103282359A公开了式2化合物和式3化合物在2-丙醇中回流14小时反应得塞瑞替尼：
Figure BDA0001935710500000012
发明人实验发现，该步反应有大量杂质产生，给塞瑞替尼原料药中的杂质超标带来风险。
本发明针对上述情况，经过试验发现了一种制备塞瑞替尼的优化方法；该制备方法以式1化合物为原料，避免终产物塞瑞替尼原料药中的杂质超标，后处理简单，成本低，收率高，适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种塞瑞替尼的制备方法。
本发明提供一种式4所示塞瑞替尼二盐酸盐的制备方法，其特征在于，式2化合物与式3化合物在有机溶剂A中反应得到式4化合物：
Figure BDA0001935710500000021
进一步地，反应体系中还含有干燥剂，其中，干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中的一种或多种。分子筛是一种硅铝酸盐，本发明中分子筛优选为4A分子筛。
在一优选的实施方式中，干燥剂为无水硫酸钠，其用量为式3化合物质量百分比的15％～30％。
在一优选的实施方式中，式3化合物与式2化合物的摩尔比为1:1～1.2:1。
在一优选的实施方式中，有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；优选地为异丙醇。
在一优选的实施方式中，反应温度为40～80℃，更优选为45～60℃。
在一优选的实施方式中，反应时间为8～24小时，更优选为16～24小时。
本发明还提供了一种制备式5化合物的方法，其特征在于，式4所示塞瑞替尼二盐酸盐可进一步在溶剂B中加碱游离得到式5塞瑞替尼，反应式如下：
Figure BDA0001935710500000022
在一优选的实施方式中，反应溶剂B为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的任意一种或几种；优选地为水和丙酮的混合溶剂。
在一优选的实施方式中，碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种或几种；优选地为氢氧化钠。
在一优选的实施方式中，式5化合物生成后在反应温度为35～60℃搅拌反应体系0.5～4小时后再从反应体系中分离出式5化合物。
本发明还提供一种制备式2化合物的方法，由如下所示的式1化合物在溶剂C中，在氧化剂作用下氧化反应制得：
Figure BDA0001935710500000031
在一优选的实施方式中，氧化剂为过氧乙酸；优选为过氧化氢-水-醋酸-硫酸体系反应生成的过氧乙酸，其中，过氧化氢与式1化合物的摩尔比为(3.8～4.2):1，过氧化氢与醋酸的摩尔比为(3.8～4.2):4，过氧化氢与硫酸的摩尔比为(3.8～4.2):0.1，过氧化氢与水的质量比为n:(100-n)，n＝27～50。过氧化氢的水溶液又称为双氧水，市售双氧水常见的规格有27.5％、30％、35％、50％(以过氧化氢质量百分数表示)。
在一优选的实施方式中，反应溶剂C为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、***或甲苯中的任意一种或几种；优选地为四氢呋喃。
在一优选的实施方式中，该方法用亚硫酸钠溶液淬灭氧化反应。
根据本发明，所述式4化合物可以通过如上所述的式2化合物和式3化合物反应制备。
根据本发明，所述式5化合物可以通过如上所述的式4化合物在溶剂中加碱游离制备。
根据本发明，所述式2化合物可以通过如上所述的式1化合物氧化制备。
优选地，塞瑞替尼化合物可以通过下式所示的反应路线制得：
Figure BDA0001935710500000041
与现有技术相比，本发明在制备塞瑞替尼时，降低杂质的产生，避免终产物塞瑞替尼原料药中的杂质超标，后处理简单，成本低，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例将对本发明进行详细描述。以下实施例仅为解释说明的目的，不应理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1：式2化合物的制备
Figure BDA0001935710500000042
双氧水(30％过氧化氢)/醋酸/硫酸室温反应1h，将式1化合物(4kg)溶在THF(8L)中，控温<45℃，滴毕室温反应2h，升温至55～60℃反应4.5h，降温至室温，滴加亚硫酸钠溶液淬灭，再滴加10％NaOH溶液(2.28kgNaOH溶于20.52L纯化水)中和，控温<30℃，加水(23L)降温至5～10℃析晶，水洗得式2化合物粗品，粗品溶于9L THF，加水(13.5L)降温至5～10℃析晶，离心后50℃真空干燥得式2化合物终产物。
名称 用量 与式I化合物摩尔比
式1化合物 4Kg 1.0
30％过氧化氢 5.772Kg 4.0
冰乙酸 3.056Kg 4.0
硫酸 124.8g 0.1
实施例2：式4化合物的制备
Figure BDA0001935710500000051
将式2化合物、式3化合物、无水硫酸钠(干燥剂)在异丙醇中回流反应20h，降温至45～60℃，离心得式4化合物粗品；式4化合物粗品用2.5V(每1克固体对应2.5mL液体)95％乙醇重结晶，离心后50℃真空干燥得式4化合物终产物。
名称 用量 与式2化合物摩尔比
式2化合物 3.77Kg 1.0
式3化合物 3.673Kg 1.05
无水硫酸钠 1.102Kg 30％W式3
异丙醇 29.4L 8V式3
实施例3～6：式4化合物的制备
采用表1的工艺条件，参照实施例2相似方法制备式4化合物粗品，并考察式4化合物粗品中残留的式2化合物、式2化合物水解物、式4化合物的含量，结果如表1所示。
表1
Figure BDA0001935710500000052
Figure BDA0001935710500000061
式3化合物由于含有少量水分(例如结晶水，又或者例如残留的吸附水)，在反应中会导致式2化合物水解，加入干燥剂(无水硫酸钠、无水硫酸镁、或分子筛，尤其是无水硫酸钠)可显著减少该降解杂质(式2水解物)的生成，使式4化合物纯度大大提高，从而减少精制次数，提高收率；式4化合物纯度的提高对降低塞瑞替尼原料药的杂质超标风险有很大意义。
实施例7：式5化合物(塞瑞替尼)的制备
Figure BDA0001935710500000062
式4化合物(5.68kg)经过丙酮/水＝3:1(v/v)溶解过滤，滤液滴加NaOH溶液(624gNaOH溶于15.6L纯化水)中和，控制温度在40～60℃反应0.5h，离心后70℃真空干燥得粗品，粗品经40～60℃热水打浆除去无机盐。
与粗品在室温或更低温度打浆相比，粗品经40～60℃打浆，过滤获得的固体粒径较大，解决了过滤漏料问题。
式5化合物粗品，通过精制获得符合药用标准的塞瑞替尼原料药成品。

Claims (13)

1.一种式4所示塞瑞替尼二盐酸盐的制备方法，由式2化合物与式3化合物在有机溶剂A中反应制得：
Figure FDA0001935710490000011
其特征在于，反应体系中还含有干燥剂，其中，干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，干燥剂选自无水硫酸钠，其用量为式3化合物质量百分比的15％～30％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式3化合物与式2化合物的摩尔比为1:1～1.2:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；优选地为异丙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为40～80℃，反应时间为8～24小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式4所示塞瑞替尼二盐酸盐进一步在溶剂B中加碱游离得到式5塞瑞替尼：
Figure FDA0001935710490000012
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂B选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的任意一种或几种；反应溶剂B优选地为水和丙酮的混合溶剂。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种或几种；碱优选地为氢氧化钠。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式5化合物生成后在反应温度为35～60℃搅拌反应体系0.5～4小时后再从反应体系中分离出式5化合物。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式2化合物是由式1化合物在溶剂C中，在氧化剂作用下氧化得到：
Figure FDA0001935710490000021
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述氧化剂为过氧乙酸；优选为过氧化氢-水-醋酸-硫酸体系反应生成的过氧乙酸，其中，过氧化氢与式1化合物的摩尔比为(3.8～4.2):1，过氧化氢与醋酸的摩尔比为(3.8～4.2):4，过氧化氢与硫酸的摩尔比为(3.8～4.2):0.1，过氧化氢与水的质量比为n:(100-n)，n＝27～50。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述反应溶剂C选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、***或甲苯中的任意一种或几种；优选地为四氢呋喃。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，该方法用亚硫酸钠溶液淬灭氧化反应。
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