CN104870544A - 用于形成复合物的组合物、由此形成的复合物和用于口服的含所述复合物的组合物 - Google Patents

用于形成复合物的组合物、由此形成的复合物和用于口服的含所述复合物的组合物 Download PDF

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Abstract

提供了一种用于形成复合物的组合物，所述组合物包含基于纤维素的化合物、基于多元酚的化合物和溶剂，其中所述基于多元酚的化合物的量基于100重量份的基于纤维素的化合物为1-40重量份，一种由所述组合物形成的复合物，和一种含所述复合物的口服可吸收的组合物。所述复合物具有溶解在多种pH范围的溶剂中的性能，取决于所述基于纤维素的化合物和所述基于多元酚的化合物的混合比例。因此，当使用所述复合物时，可轻易制备复合物膜，且所述复合物膜可用于其中需要依赖于pH的膜性能的药品或食品领域。

Description

用于形成复合物的组合物、由此形成的复合物和用于口服的含所述复合物的组合物
技术领域
本发明构思涉及用于形成复合物的组合物、由所述组合物形成的复合物和含所述复合物的组合物，更特别地，涉及用于形成具有pH依赖溶解性的复合物的组合物、由所述组合物形成的复合物和含所述复合物的口服可吸收的组合物。
背景技术
在制药和食品领域，薄膜包衣被用于得到活性主要成分的物理和化学保护。在制药领域薄膜包衣通过保护药物产品免受环境影响，例如水分、氧或光，和屏蔽活性主要成分的味道、气味或色彩而用于提升药物产品的质量。特别地，使用具有pH依赖溶解特性的化合物当中的在约4-7的pH范围内具有耐酸性的化合物的薄膜包衣增加了药片对胃液的抗性，从而快速引发了该药片在体内肠道环境的释放。使用具有上述pH依赖溶解特性的化合物的薄膜包衣称为肠溶衣。
如果所述肠溶膜包衣在药物物质中使用，则使用例如聚甲基丙烯酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯丙烯酸邻苯二甲酸酯(polyvinylacrylate phthalate)、邻苯二甲酸乙酸纤维素或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯的化合物。且当在一些食品材料中使用肠溶膜包衣时，则限制性地使用褐藻酸盐、虫胶等。通过，例如，将含所述化合物的组合物应用于药片并干燥生成物以形成保护膜而形成薄膜包衣。
然而，上述膜不可能用在一些食品材料中。可用于食品材料的海藻酸盐或虫胶不具有充分的pH依赖溶解特性，因此不仅在胃中而且在肠中也缓慢地溶解，不提供使用者需要的令人满意的肠溶质量。此外，具有提升上述药物材料的巨大空间，因为从质量的观点上看由于药物材料具有低透明度，且在低水浓度条件下所述药物材料易碎，且大量的附加赋形剂，例如塑化剂或滑石应被用于粘性特性，或具有邻苯二甲酸的材料具有例如形成游离邻苯二甲酸的问题。
发明构思的详细说明
技术问题
本发明构思提供用于形成复合物的组合物，由所述组合物形成的复合物，和含所述复合物的口服可吸收的组合物。
技术方案
根据本发明构思的一个方面，提供含基于纤维素的化合物、基于多元酚的化合物和溶剂的用于形成复合物的组合物，其中，基于多元酚的化合物的量基于100重量份的基于纤维素的化合物为1-40重量份。
根据本发明构思的另一方面，提供了含基于纤维素的化合物和基于多元酚的化合物的复合物，其中，基于多元酚的化合物的量基于100重量份的基于纤维素的化合物为1-40重量份。
用于形成复合物的组合物可进一步包含抗氧化剂，所述抗氧化剂的量基于100重量份的基于纤维素的化合物为1-10重量份。
根据本发明构思的另一方面，提供了含所述复合物的口服可吸收的组合物。
有益效果
根据本发明的一个示例性实施方案的复合物根本不具有毒性，这不同于常规的化学物质，且即使分解也不产生任何有害物质，因此，在任何工业领域可任意用作食品材料。此外，当应用于人体时，可在最后提供生理功能，例如抗氧化功能，且绿茶等的抗氧化剂成分在膜层中，从而防止物质被氧化并保护膜内部的成分。即使在过程中，由于简单的溶解和反应后的冲洗等，不需要额外的化学能量。因此，它是非常简单且环境友好的，具有便宜的加工单元价格。此外，可混合抗氧化剂以阻止长期稳定性的下降且因此提升了长期储存稳定性约20倍。在这方面，在不添加抗氧化剂的情况下通过例如基于多元酚的化合物和基于纤维素的化合物的天然产物的相互作用可能发生长期稳定性的下降。
最佳方式
在下文中，将描述根据本发明的一个或多个示例性实施方案的用于形成复合物的组合物、由所述组合物形成的复合物、制备它们的方法和含它们的口服可吸收的组合物。
用于形成复合物的组合物可包含基于纤维素的化合物、基于多元酚的化合物和溶剂，其中基于多元酚的化合物的量基于100重量份的基于纤维素的化合物可为1-40重量份。
所述溶剂可包含选自水和乙醇中的至少一种。溶剂的量基于100重量份的基于纤维素的化合物和基于多元酚的化合物的总量可为100-2000重量份。当溶剂的量在该范围内时，构成用于形成复合物的组合物的成分彼此均匀混合，且因此，提供优异的复合物产量。
根据本发明的另一方面，提供含基于纤维素的化合物和基于多元酚的化合物的复合物，其中，基于多元酚的化合物的量基于100重量份的基于纤维素的化合物可为1-40重量份。
基于多元酚的化合物的量可为，例如，基于100重量份的基于纤维素的化合物为5-30重量份。
当所述基于多元酚的化合物的量基于100重量份的基于纤维素的化合物少于1重量份时，所述复合物可能不具有pH选择性或依赖的溶解性。当所述基于多元酚的化合物的量基于100重量份的基于纤维素的化合物多于40重量份时，使用由用于形成复合物的所述组合物形成的复合物的复合物膜可能易于破碎，且所述复合物膜的成膜性能可能下降。
多元酚可通常从天然产品的地上部分和多种茶或水果得到。所述基于多元酚的化合物来自，例如，绿茶提取物。
用在本发明中的绿茶提取物的多数成分是不含水的多酚，其中所述多酚为儿茶酚，包括表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)，表儿茶素(EC)和表没食子儿茶素(EGC)。当包含与上述成分相似的成分时，所述成分可用作基于多元酚的化合物。
可基于本领域广泛已知的方法得到绿茶提取物，例如，通过实施使用乙醇和水的混合溶剂和通过从中去除溶剂而干燥的绿茶提取工艺。根据这些方法得到的绿茶提取物可具有，例如，糊状物或粉末的形式。
基于多元酚的化合物的实例包括儿茶酚。
基于纤维素的化合物可包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、其衍生物，或它们的混合物。
在HPMC中，甲氧基的量为16.5-30.0wt％，羟丙氧基的量为4-32wt％，优选地，甲氧基的量为28-30wt％，且羟丙氧基的量为7-12wt％。当使用具有这样量的官能团的HPMC时，HPMC中的疏水基和亲水基良好平衡，且因此，易于实施复合物的形成。即使在复合物形成后，由于优异的成膜性能，可制备具有优异膜质量的肠溶衣膜。
用于形成复合物的组合物和由所述组合物形成的复合物可进一步包括抗氧化剂，所述抗氧化剂的量基于100重量份的基于纤维素的化合物为1-10重量份。当抗氧化剂的量在该范围内时，长期储存稳定性的提升效果是优异的，且可提供具有肠溶功能的膜。
所述抗氧化剂可进一步包含抗坏血酸、丁基羟基茴香醚、异抗坏血酸、没食子酸丙酯、迷迭香油、二丁基羟基甲苯、槲皮黄酮、生育酚，或它们的混合物。
所述复合物可进一步包括pH控制剂。
将所述pH控制剂添加至所述复合物中，同时调控添加的量以使所述复合物可溶解在目标pH溶液中。
所述pH控制剂可包括碱剂。
所述碱剂的非限制性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，或它们的混合物。
pH控制剂的量基于100重量份的基于纤维素的化合物为10重量份或更少，例如，0.01-7重量份。当pH控制剂的量在该范围内时，通过使用所述复合物形成的复合物膜的浊度和强度是优异的。
根据本发明的一个实施方案的所述复合物仅使用对于食用是安全的食品原料。所述原料具有pH依赖溶解性，因此，得到与由药类化合物形成的肠溶衣膜原料的肠溶性质相当的肠溶性质。此外，除了多元酚的抗氧化效应，所述复合物可同时具有健康效益，并达到克服上述药物辅料的劣质特性的质量。
根据本发明的一个实施方案的所述复合物不限于上述的普通薄膜包衣和肠溶衣，但可适用于任何需要pH依赖溶解特性的领域。例如，如果所述复合物是在pH1-3或更高下具有溶解特性的物质，所述复合物可用作普通的包衣和粘合剂，其中实现了抗氧化性能和功能。如果所述复合物是在pH 4-7或更高下具有溶解特性的物质，所述复合物可用作上述的肠溶衣或肠溶物质。另外，如果所述复合物在pH 7或更高下具有溶解特性，所述复合物可用作缓释包衣基础物质、缓释填料或粘合剂。
所述复合物具有在溶剂，例如不同pH范围内的水中溶解的特性，取决于基于多元酚的化合物和基于纤维素的化合物的混合比例。此外，当溶解在一些有机溶剂中，例如乙醇和水为8:2重量比例的混合溶剂，然后去除溶剂时，所述复合物具有优异的成膜性能，并保持原始的pH依赖溶解性性质。因此，当使用所述复合物时，可轻易制备复合物膜，且所述复合物膜可用于需要依赖pH的成膜特性的药品或食品领域。
所述复合物可具有，例如，对于1.0-9.5的pH范围内的溶剂的优异的溶解特性。根据一个示例性实施方案，所述复合物的可溶pH可在4.0-7.0范围内，更特别地，5.0-5.5。具有该可溶pH范围的复合物可用作肠溶衣或用于胶囊的基础材料。
术语“可溶pH”指复合物的溶解性大幅变化的pH点。例如，具有可溶pH 5的复合物意味着所述复合物在小于pH 5下不溶解，但在pH 5或以上溶解。
当所述复合物用作肠溶衣或用于胶囊的基础材料时，含复合物的组合物可进一步包括添加剂，例如塑化剂、润滑剂、着色剂、遮光剂、增溶剂、pH控制剂或胶凝剂。
在下文中，详细描述了使用用于形成复合物的组合物制备复合物和利用所述复合物制备口服可吸收的组合物的方法。所述方法包括下面的步骤。
第一步，通过在溶剂中溶解基于多元酚的化合物、基于纤维素的化合物和任选地抗氧化剂得到用于形成复合物的组合物。
第一步可包括在同一时间将基于多元酚的化合物、基于纤维素的化合物和任选地抗氧化剂添加至溶剂中的过程以使基于多元酚的化合物、基于纤维素的化合物和任选地抗氧化剂同时溶解在溶液中。或者，第一步还包括将基于多元酚的化合物、基于纤维素的化合物和任选地抗氧化剂各自溶解的过程以得到基于多元酚的化合物溶液、基于纤维素的化合物溶液和任选地抗氧化剂溶液，然后，将它们彼此混合。
所述溶剂的非限制性实例包括从水和乙醇中选择的至少一种。所述溶剂，例如，可为水和乙醇以5:5-2:8的重量比混合的溶剂。
由于取决于基于纤维素的化合物的分子量的黏度差异，溶剂的量可调整，且所述溶剂可，例如，基于100重量份的基于多元酚的化合物、基于纤维素的化合物和任选地抗氧化剂的总重量以100-2000重量份的量使用。当所述溶剂的量在该范围内时，可得到用于形成复合物的组合物，其中基于多元酚的化合物、基于纤维素的化合物和任选地抗氧化剂在溶剂中均匀溶解。
第二步，通过从中去除溶剂而干燥用于形成复合物的组合物，从而得到根据本发明的一个示例性实施方案的复合物。
可通过使用例如在减压下蒸发、喷雾干燥或自然干燥的方法实施用于形成复合物的组合物的干燥。
可在15-150℃，例如在50-60℃下实施所述干燥。当在该温度范围内实施所述干燥时，可轻易去除溶剂而所述复合物不变性。
可用溶剂洗涤根据上述过程得到的复合物，所述复合物不溶于该溶剂中，从而去除非反应的物质或杂质。当实施所述洗涤步骤时，可得到高纯度的复合物。
所述复合物不溶于其中的所述复合物溶剂可为pH小于溶解复合物的pH范围的任何溶剂。所述复合物不溶于其中的所述复合物溶剂的非限制性实例包括无pH缓冲能力的水。
根据本发明的另一个示例性实施方案，可根据下面的方法得到复合物。
基于多元酚的化合物、基于纤维素的化合物和任选地抗氧剂各自可溶解在水即溶剂中，并搅拌它们中的每一个以分别得到基于多元酚的化合物水溶液、基于纤维素的化合物水溶液和抗氧化剂水溶液。
在得到基于多元酚的化合物水溶液、基于纤维素的化合物水溶液和任选地抗氧化剂水溶液的步骤中可进一步添加pH控制剂。所述pH控制剂的量和种类与上面描述的相同。
此后，可混合和搅拌所述基于多元酚的化合物水溶液、基于纤维素的化合物水溶液和任选地抗氧化剂水溶液，然后这两种物质或三种物质相互反应以形成复合物。以不溶于水的沉淀的形式得到所述复合物。当干燥所得的沉淀时，可获得复合物。
可在例如15-90℃下实施所述干燥。
根据本发明的另一个实施方案，提供含所述复合物的口服可吸收的组合物。
所述口服可吸收的组合物可为固体形式的制剂，例如药片，胶囊，颗粒，或粉末，或食品，功能性健康食品，或药品。
包括在所述口服可吸收组合物中的复合物的量可为0.5-80wt％。当所述复合物的量在该范围内时，可得到提供优异生理功能的口服可吸收的组合物。
所述口服可吸收的组合物可进一步包括pH控制剂。
所述pH控制剂的种类和量与上面描述的相同。
所述口服可吸收的组合物可进一步包括溶剂。
所述溶剂，例如，可包括从水和乙醇中选择的至少一种。
不特别限制溶剂的量；然而，当所述口服可吸收的组合物直接用于包衣时，当所述口服可吸收的组合物的最终黏度为500cps或更少的范围时，可轻易实施所述包衣过程。
所述溶剂，例如，基于100重量份的所述组合物的总重量以100-2000重量份的量使用。所述溶剂，例如，包括乙醇和水的混合物。水和乙醇的重量比为5:5-2:8。
取决于成分的混合比本发明的复合物可改变目标可溶pH范围。相应地，所述复合物可适用于多种领域，例如药片的粘合剂或填料，胶囊或药片的包衣，或肠溶的硬的或软的胶囊基础材料。
此外，所述复合物不具有毒性并通过使用蔬菜原材料例如绿茶提取物确保安全，且可多方面地用于食品和药品中，且由于非常简单的制备工艺其制备成本是有利的。或者，所述复合物可包括基于多元酚的化合物以赋予生理功能，例如抗氧化功能或减少体脂肪，且可赋予防止包覆的核材料被氧化的功能。
在下文中，将根据下面的实施例描述本发明；然而，本发明不限于这些。
本发明构思的方式
在下面实施例中使用的绿茶提取物是通过使用乙醇作为有机溶剂提取，然后富集并干燥它们得到的糊状物。含在绿茶提取物中的基于多元酚的化合物的量基于100重量份的绿茶提取物为约60重量份。
在所述基于多元酚的化合物中，包括表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)的儿茶酚的量基于100重量份的基于多元酚的化合物为约48重量份。进一步地，含在儿茶酚中的EGCG的量基于100重量份的儿茶酚为约34重量份。
对于在下面实施例中使用的HPMC，使用购自Samsung Fine Chemicals的HPMC2910(分析级)。
实施例1-7：复合物的制备
如下表1中所述，将水和乙醇的混合溶剂添加至HPMC和绿茶提取物中以得到用于形成复合物的组合物。正如下表1中所述，在实施例1、实施例3和实施例5-7中，氢氧化钠额外添加至用于形成复合物的组合物中。所述绿茶提取物包含基于多元酚的化合物，且所述基于多元酚的化合物基于重量具有33.89:11.17:2.31:0.60的EGCG:ECG:EC:EGC成分比。
控制混合溶剂的量以使用于形成复合物的组合物中的固体含量(HPMC和绿茶提取物)的总量基于100重量份的所述用于形成复合物的组合物为约15重量份。在混合溶剂中乙醇的量为80wt％，且水的量为20wt％。
在下文中，通过在50-60℃下在旋转蒸发仪中旋转所述生成物而去除溶剂，从而得到HPMC和基于多元酚的化合物的复合物。
【表1】
实施例8-15：复合物的制备
如下表2中所示，将水和乙醇的混合溶剂添加至HPMC、EGCG和抗坏血酸中以得到用于形成复合物的组合物。在所述混合溶剂中，乙醇的量为80wt％，且水的量为20wt％。
在下文中，通过在50-60℃下在旋转蒸发仪中旋转所述生成物而去除溶剂，从而得到HPMC、EGCG和抗坏血酸的复合物。
【表2】
实施例16：高纯度复合物的制备
将50g根据上述实施例7得到的复合物添加至500ml的所述复合物不溶于其中的净化水中，并搅拌生成物约5分钟。
过滤生成物以得到固体，且在约80℃下在烘箱中干燥所述固体，从而得到包括HPMC和基于多元酚的化合物的高纯度复合物，杂质和不反应的物质已从该复合物中去除。
实施例17：复合物的制备
将2g的HPMC溶解在18g的蒸馏水中，从而制备10wt％的HPMC水溶液。用均质器在约4000rpm下强力搅拌20g HPMC水溶液，且1.3g绿茶提取糊状物缓慢逐滴添加其中以形成沉淀。
过滤生成物以分离沉淀，然后在80℃下在烘箱中干燥，从而得到含HPMC和基于多元酚的化合物的复合物。
制备实施例1-15：复合物膜的制备
将1g根据各实施例1-15制备的复合物溶解在5ml 80wt％的含水乙醇溶液中，从而制备复合物溶液。将复合物溶液浇铸并自然干燥，从而得到厚度约60μm的复合物膜。在这种情况下，使用实施例n(n＝1～15)中的复合物制备制备实施例n(n＝1～15)中的复合物膜。在本说明书中，“自然干燥”指在室温下(约25℃)干燥过夜。
对比制备实施例1
将10g HPMC溶解在100ml 80wt％的含水乙醇溶液中，从而制备HPMC溶液。将所述HPMC溶液浇铸并自然干燥，从而得到厚度约60μm的HPMC膜。
评估实施例1：脆性对比
在室温条件下对根据制备实施例1-7得到的复合物膜和对比制备实施例1中的HPMC膜进行物理穿孔以产生10个圆形孔眼，各孔眼具有约6mm的直径，且根据由穿孔产生的圆形膜的损坏程度评估膜的脆性。这里“室温条件”是指膜放于封闭容器中然后将所述容器保存于其中保持25℃温度和50％相对湿度的恒温恒湿器中。
◎:10个已从所述膜中分离的圆形膜保持圆形形式的情况
○:10个已从所述膜中分离的圆形膜中的8-9个圆形膜保持圆形形式的情况
×:10个已从所述膜中分离的圆形膜中的3个或以上的圆形膜被破坏的情况
表3中示出了膜的脆性评估结果。
评估实施例2：膜浊度
通过视觉观察膜的透明度评估根据制备实施例1-7得到的膜和对比制备实施例1的HPMC膜的膜浊度。
◎:膜透明的情况
○:部分膜模糊不清的情况
×:膜整体模糊不清的情况
表3中示出了膜的浊度评估结果。
评估实施例3：可溶pH
通过将膜添加至Britton-Robinson缓冲液并在约37℃下搅拌所形成的混合物1h来研究根据制备实施例1-7得到的复合物膜和对比制备实施例1的HPMC膜的可溶pH。
通过将2.5mL的冰乙酸与2.7mL的99.9wt％的磷酸和2.47g的硼酸混合，向其中添加纯净水以致总量为1000mL，并向其中逐滴加入2N氢氧化钠溶液来制备所述Britton-Robinson缓冲液。
通过调整逐滴添加的2N氢氧化钠溶液的量，制备具有不同pH范围的Britton-Robinson缓冲液。
研究了膜的可溶pH范围，结果在表3中示出。
【表3】
类别 脆性 膜浊度 可溶pH
制备实施例1 ○ ○ 7.00
制备实施例2 ○ ◎ 9.25
制备实施例3 ◎ ○ 1.00
制备实施例4 ◎ ◎ 8.00
制备实施例5 ◎ ◎ 8.00
制备实施例6 ○ ○ 5.00
制备实施例7 ○ ○ 5.50
对比制备实施例1 ◎ ◎ 1.00或更小
通过参考表3，发现制备实施例1-7的复合物膜具有中等或高的脆性或浊度。另外，证实了制备实施例1-7的复合物膜具有不同的可溶pH范围，取决于绿茶提取物、HPMC和氢氧化钠的量，不像对比制备实施例1的HPMC膜。
评估实施例4：复合物膜的长期储存稳定性的评估
在室温条件下长期储存根据制备实施例8-15得到的复合物膜和对比制备实施例1的HPMC膜，然后，评估EGCG降低比例、pH依赖溶解特性和脆性。下面表4和表5分别示出了其结果。表4示出了在室温条件下或加速条件下储存所述复合物膜10周后的评估结果，表5示出了在室温条件下或加速条件下储存所述复合物膜18周后的评估结果。在本说明书中，“室温条件”指将复合物膜放置于密封容器中然后将所述容器保存于其中保持25℃温度和50％相对湿度的恒温恒湿器中，且“加速条件”指将膜放置于封闭容器中然后将所述容器保存于其中保持40℃温度和75％相对湿度的恒温恒湿器中。
(EGCG降低比例评估)
收集200mg储存前的各膜和在室温条件下或加速条件下储存的膜，将其溶解在10ml的60体积％的甲醇和40体积％的水的混合溶液中，并用0.45um注射器式过滤器预处理，从而制备样品溶液。然后，通过使用高效液相色谱(HPLC)量化所述样品溶液。内径为4.6mm且长度为250mm的用5μm十八烷基硅烷化硅胶填充的不锈钢管用作HPLC柱。水：甲醇(95:5，基于重量比)的混合溶液和乙腈：甲醇(95:5，基于重量比)的混合溶液用作流动相。流动速率为0.8ml/min，UV/可见光检测器用于在278nm处分析样品溶液，且所述样品溶液和所述柱的温度为25℃。样品溶液的进样量为30μL。用HPLC分析收集的溶液以测试EGCG量。随后，基于下面的方程1得到EGCG降低比例。
[方程1]
EGCG下降比例(wt％)＝(存储前EGCG量-存储时EGCG量)/(存储前EGCG量)*100
(pH依赖溶解特性评估)
以与在评估实施例2中使用的相同的方式，使用相同的设备和方法测试“可溶pH”来评估pH依赖溶解特性。然而，对“pH依赖溶解特性”进行如下分类：○为在pH 6.8溶解且在pH 1.2不溶解的膜的情况，×为其它情况。
(膜脆性)
以与上述评估实施例1相同的方式评估膜的脆性。
【表4】
参考表4，当储存10周时，发现在制备实施例8-15中制备的复合物膜相对于对比制备实施例1的HPMC膜具有优异的pH依赖溶解特性。此外，显示了当在室温下储存10周时，制备实施例8-15中制备的复合物膜的EGCG降低比例为14wt％或更低，且在加速条件下储存10周时其EGCG降低比例为30wt％或更低。进一步地，在储存10周时制备实施例8-15中制备的复合物膜的膜脆性是中等或高的。
【表5】
参考表5，当储存10周时，发现制备实施例8-15中制备的复合物膜的EGCG降低比例、pH依赖溶解特性和脆性根据组成变化。
实施例18-24：含其它抗氧化剂的HPMC-EGCG复合物的制备
以与实施例8相同的方式制备复合物，除了使用表6中列出的其它抗氧化剂代替抗坏血酸。使用实施例n(n＝18～24)的复合物制备下表6中制备实施例n(n＝18～24)的复合物膜。
实施例25：含抗坏血酸的HPMC-EGCG复合物的制备
以与实施例8相同的方式制备复合物。使用实施例25的复合物制备下表6中制备实施例25的复合物膜。
制备实施例26：不含抗氧化剂的HPMC-EGCG复合物的制备
以与实施例8相同的方式制备复合物，除了不使用抗坏血酸。使用实施例26的复合物制备下表6中制备实施例26的复合物膜。
制备实施例18-26：复合物膜的制备
将10g根据实施例18-26的复合物溶解在100ml 80wt％乙醇水溶液中，从而制备复合物溶液。将所述复合物溶液浇铸并自然干燥，从而得到厚度为约60μm的复合物膜。
评估实施例5：复合物膜的长期储存稳定性的评估
将根据制备实施例18-26得到的复合物膜在室温条件下储存14周和在加速条件下储存14周，并然后，评估EGCG降低比例和pH依赖溶解特性。其结果如表6中所示。
【表6】
参考表6，发现在制备实施例18-26制备的复合物膜中制备实施例18-25制备的复合物膜(其中添加了抗氧化剂)相对于制备实施例26(其中不添加抗氧化剂)制备的复合物膜显示了高度增加的EGCG长期储存稳定性。
制备实施例27：使用复合物的明胶胶囊包衣
将9.5g HPMC和0.5g EGCG溶解在150ml的80wt％乙醇和20wt％水的混合溶剂中，从而制备复合物包衣溶液。使用包衣机(Freund,Hi-coater)在排气温度为45℃、进气温度为35℃、复合物包衣溶液的加料速度为3g/min、空气中流量为0.8m3/min、锅静力为-20P、锅速度为13rpm且喷气压力为0.2MPa的条件下将所述复合物包衣溶液包衣在软胶胶囊上(Chong Kun Dang Healthcare公司，Well-beingOmega 3 1000mg软胶囊)。实施所述包衣直至包衣的量相对于包衣前100wt％的软胶胶囊变为20wt％。
对比制备实施例2：使用HPMC的明胶胶囊包衣
将10g HPMC溶解在150ml的80wt％乙醇和20wt％水的混合溶剂中，从而制备包衣溶液。使用包衣机(Freund,Hi-coater)在与制备实施例27相同的条件下将所述包衣溶液包衣在软胶胶囊上(Chong Kun Dang Healthcare公司，Well-beingOmega 3 1000mg软胶囊)。实施所述包衣直至包衣的量相对于包衣前100wt％的软胶胶囊变为20wt％。
评估实施例6：在人造胃液(pH 1.2)和人造肠液(pH 6.8)中的分解对比
如下地比较评估制备实施例27和对比制备实施例2中的包衣的软胶胶囊的取决于pH的分解性能。即，根据Korean Pharmacopoeia(第九版)的分解实验方法在37℃的温度下实施溶出试验。各自900ml的人造胃液(pH 1.2，盐酸盐缓冲溶液)和人造肠液(pH 6.8，50mM磷酸盐缓冲溶液)用作洗提液。在pH 1.2的人造胃液中开始分解试验。2h后，用pH 6.8的人造肠液取代分解器中的人造胃液，并经受进一步的分解一个多小时，并测量了6个胶囊的分解时间。
作为分解试验的结果，制备实施例27的胶囊的平均分解时间是2小时20分钟，且对比制备实施例2的胶囊的平均分解时间是40分钟。发现在对比制备实施例2的胶囊的情况下，由于所述胶囊不具有pH依赖溶解特性，所述胶囊易于在pH1.2的人造胃液中分解；然而，在制备实施例27的胶囊的情况下，所述胶囊在pH 1.2的人造胃液中2小时不分解且在移入pH 6.8的人造肠液中后开始分解。
尽管参考其示例性实施方案已具体显示和描述了本发明构思，将理解的是其中可发生形式和细节的多种变化而不偏离下面的权利要求的精神和范围。

Claims (12)

1.一种用于形成复合物的组合物，所述组合物包含：
基于纤维素的化合物，
基于多元酚的化合物，和
溶剂，
其中，所述基于多元酚的化合物的量基于100重量份的所述基于纤维素的化合物为1-40重量份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述基于多元酚的化合物来自绿茶提取物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述基于纤维素的化合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、其衍生物，或它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述溶剂包含从水和乙醇中选择的至少一种，其中，所述溶剂的量基于100重量份的所述基于纤维素的化合物和所述基于多元酚的化合物的总量为100-2000重量份。
5.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含抗氧化剂，所述抗氧化剂的量基于100重量份的所述基于纤维素的化合物为1-10重量份。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述抗氧化剂进一步包含抗坏血酸、丁基羟基茴香醚、异抗坏血酸、没食子酸丙酯、迷迭香油、二丁基羟基甲苯、槲皮黄酮、生育酚，或它们的混合物。
7.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含pH控制剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述pH控制剂为碱剂，所述碱剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，或它们的混合物。
9.一种含基于纤维素的化合物和基于多元酚的化合物的复合物，其中，所述基于多元酚的化合物的量基于100重量份的所述基于纤维素的化合物为1-40重量份。
10.根据权利要求9所述的复合物，进一步包含抗氧化剂，所述抗氧化剂的量基于100重量份的所述基于纤维素的化合物量为1-10重量份。
11.根据权利要求9所述的复合物，其中，所述复合物具有pH依赖溶解性。
12.一种含权利要求9所述的复合物的口服可吸收的组合物。
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