CN116392461A - 包含黄体素和玉米黄质的具有增强的生物利用度的叶黄素组合物 - Google Patents

包含黄体素和玉米黄质的具有增强的生物利用度的叶黄素组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种叶黄素组合物，其以选定的比率包含优选粒度的选择性异构体反式‑R,R黄体素和反式‑R,R玉米黄质以及药学和/或营养学上可接受的赋形剂例如载体、溶解度增强器、生物利用度增强剂、抗氧化剂和任选的调味剂，所述组合物发挥增强的生物利用度。该叶黄素组合物包含至少80％的总叶黄素，总叶黄素包含至少65重量％的反式‑R,R黄体素和至少10重量％的反式‑R,R玉米黄质，所述组合物由万寿菊和红辣椒油树脂按定比组合制备以产生反式‑R,R黄体素和反式‑R,R玉米黄质的优选比率。

Description

包含黄体素和玉米黄质的具有增强的生物利用度的叶黄素组 合物
本申请是2022年4月8日提交的申请号为2020800710644、发明名称为“包含黄体素和玉米黄质的具有增强的生物利用度的叶黄素组合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明主要涉及一种叶黄素(xanthophyll)组合物，其包含黄体素(lutein)和玉米黄质(zeaxanthin)的选择性异构体与药学和/或营养学上可接受的赋形剂和增溶剂、抗氧化剂以及增强活性物质的生物利用度的生物增强剂。本发明具体涉及包含选择性的反式-R,R黄体素和和反式-R,R玉米黄质以及至少一种生物利用度增强剂、增溶剂和抗氧化剂的叶黄素组合物。本发明进一步涉及一种包含的总叶黄素多于80％的叶黄素组合物，所述叶黄素包含选择性的异构体例如反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质。本发明更具体地涉及包含至少80重量％的反式-R,R黄体素和至少15重量％的反式-R,R玉米黄质的叶黄素组合物，所述组合物通过使用工业上可行的工艺从两种不同植物来源进行提取的工艺来制备。本发明进一步涉及叶黄素组合物的生物利用度增强，所述组合物包含通过组合微粉化工艺而获得在作为介质/载体的优选的油中的选择性粒度范围的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质以及选择性的增溶剂、抗氧化剂和生物增强剂。这种惊人地改善的生物利用度是由于获得在作为介质的优选油中的选择性粒度范围的微粉化工艺和具有增溶性的生物增强剂和抗氧化剂的组合效应，它令人惊讶地发挥了生物利用度的改善。本发明进一步涉及以特定比率包含叶黄素和玉米黄质的反式-R,R异构体的叶黄素组合物，其可以使用药学或营养学上可接受的赋形剂或载体或其混合物进一步配制成不同的形式，如微囊(beadlets)、粉末、油悬浮液、颗粒、胶囊、片剂、薄膜、或任何其它合适的口服、胃肠外或局部剂型。本发明进一步涉及基本上不含R,S玉米黄质并适合人类服用以用于各种眼部和脑部健康应用的叶黄素组合物。
背景技术
天然叶黄素大量存在于并源自于各种植物和动物来源。天然叶黄素的有益健康效应及其抗氧化性质在科学文献中有充分记载。身体有效利用这些特性的唯一障碍是这些营养素的生物利用度低且可氧化性高。了解长期感受到的对生物利用度的需求，有助于优化健康补充剂和药物的剂量。
由于物理化学和生理过程，例如在胃肠液中的溶解度低；分子结构、代谢酶在胃肠道内引起化学转化；上皮细胞渗透性低、膜转运蛋白、与肠道微生物群的相互作用等等，许多叶黄素营养素的口服生物利用度受到限制。这些药物的生物利用度可以通过专门设计控制其在胃肠道内的释放、溶解、运输、代谢和吸收的组合物而得到改善。已经使用过各种方法来应对斑点状营养素在其以人用或兽用营养品形式使用中生物利用度低的这些问题，但仍强烈感到需要改善生物利用度。所述方法包括以特定重量百分比包含反式-R,R玉米黄质和反式-R,R叶黄素的组合物，所述组合物从两种不同植物来源使用食品级溶剂和工业上可行的提取、碱处理、中和、纯化工艺得到的提取物并进一步通过微粉化以选定的粒度与优选的载体或介质以及提供导致生物利用度增强的组合效应的生物利用度增强剂一起配制而制备。
US6075058A教示了用于增加类胡萝卜素的生物利用度的组合物。该美国专利教示了200微克类胡萝卜素黄体素和125微克类胡萝卜素玉米黄质与10毫克胆固醇、100毫克橄榄油、20毫克蛋黄磷脂、250微克α-生育酚和0.375毫升的0.15M氯化钠水溶液的混合物。
WO1999/047001涉及一种增加类胡萝卜素吸收的方法，更具体地，涉及通过使用溶血卵磷脂和卵磷脂来增加黄体素和玉米黄质在人类和家禽中的吸收和生物利用度的方法。
IN 201821036199涉及一种包含(反式R,R)-黄体素和(反式R,R)-玉米黄质的纯化的叶黄素组合物及其制备方法，该组合物包含大于80％的总叶黄素。纯化的叶黄素组合物包含选择性异构体，例如至少85重量％的(反式R,R)-黄体素和至少15重量％的(反式R,R)-玉米黄质。该组合物是通过提取工艺制备。它是工业上可行的工艺，并通过使用食品级极性和非极性溶剂进行纯化。该发明主要讲述了组合物的制备方法，完全没有提到制剂组成。
本发明的发明人进行了严格的实验来制备了一种叶黄素组合物，其包含选择性异构体反式-R,R玉米黄质与反式-R,R黄体素，该组合物是由对两种不同植物来源进行提取并用醇碱对富含叶黄素酯的提取物进行处理而制成的。然后用食品级极性和非极性溶剂对所生成的反应混合物进行提取、分离和纯化过程，以在叶黄素组合物中选择性地获得至少15重量％的反式-R,R玉米黄质异构体与至少80重量％的反式-R,R黄体素的组合。
本发明人发现，包含反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的叶黄素组合物的生物利用度增强是由于微粉化工艺获得在作为介质的优选的油中的选择性粒度范围、选择性生物增强剂、溶解度增强剂和抗氧化剂的组合效应所致，该效应令人惊讶地发挥了生物利用度改善。
发明目的
本发明的主要目的是提供选择性地包含特定重量百分比的反式-R,R玉米黄质与反式-R,R叶黄素的叶黄素组合物，该组合物由使用食品级溶剂和工业上可行的方法提取两种不同植物来源而制备并与药学和/或营养学上可接受的赋形剂一起配制导致生物利用度增强。
本发明的进一步主要目的是包含反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的叶黄素组合物的生物利用度增强是由于微粉化工艺获得在作为介质的优选的油中的选择性粒度范围与选择性生物增强剂、溶解度增强剂和抗氧化剂的组合效应所致，该效应令人惊讶地发挥了生物利用度改善。
本发明的进一步目的是提供以特定比率包含叶黄素的反式-R,R异构体和玉米黄质的反式-R,R异构体的叶黄素组合物，所述组合物使用药学或营养学上可接受的赋形剂或载体进一步配制成不同的形式，如微囊、粉末、油悬浮液、颗粒、胶囊、片剂、薄膜、或任何其它合适的口服、胃肠外或局部剂型。
本发明的另一目的是提供反式-R,R玉米黄质以及反式-R,R黄素体和选择性生物增强剂的叶黄素组合物，其显示出增强的生物利用度，且被测制剂的90％置信区间更具统计显著性，即与参考制剂相比超过80-125％的生物等效性标准，显示出优越的生物利用度。
本发明的又一个目的是提供一种包含至少80％总叶黄素的叶黄素组合物，所述总叶黄素进一步包含至少80重量％的反式-R,R黄体素和至少15重量％的反式-R,R玉米黄质。
本发明的又一个目的是提供一种富含叶黄素的组合物，其包含选择性异构体例如反式-R,R玉米黄质和反式-R,R黄体素并且基本上不含R,S和S,S玉米黄质。
本发明的再一个目的是提供一种组合物，其由包含叶黄素酯的两种不同植物来源的提取物获得，所述提取物通过使用特定反应条件和单元操作用特定比例的食品级溶剂处理而制备。
本发明的又一个重要目的是提供富含叶黄素的组合物，其由两种不同植物来源例如万寿菊(Marigold)和红辣椒(Paprika)的提取物而制备。
本发明的又一个目的是提供一种制备叶黄素组合物的方法，所述组合物是通过将两种富含叶黄素酯的提取物以定比混合并将所述反应混合物用醇碱进行处理、随后进行中和分离和纯化过程以得到期望纯度的叶黄素组合物而制备的。
本发明的又一个目的是提供通过微粉化来选择粒度并进一步添加作为介质的合适的油与选择性生物增强剂、溶解度增强剂、抗氧化剂和任选的调味剂并混合，从而获得油悬浮液形式的叶黄素组合物。
本发明的又一个目的是提供叶黄素组合物，其选择性地包含反式-R,R玉米黄质和反式-R,R黄体素以及至少一种药学和/或营养学上可接受的赋形剂以制备微囊。
本发明的又一个目的是提供叶黄素组合物，其基本上不含R,S和S,S玉米黄质并且适合人类食用以用于各种眼部和脑部健康应用。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了叶黄素组合物，其包含：
i)65-85重量％范围内的反式-R,R黄体素；
ii)10-30重量％范围内的反式-R,R玉米黄质；
iii)10-80重量％范围内的一种或多种载体和/或介质；
iv)1-10重量％范围内的一种或多种溶解度增强剂；
v)1-5重量％范围内的一种或多种调味剂；
vi)1-10重量％范围内的一种或多种生物利用度增强剂；和
vii)1-10重量％范围内的一种或多种抗氧化剂。
其中从万寿菊和红辣椒油树脂中提取的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质以4:1至6:1、优选5:1的比率存在，并且所述组合物基本上不含R,S和S,S玉米黄质。
本发明进一步扩展到制备作为油悬浮液和微囊的制剂的方法。
附图说明
根据图1-8，称为产品A(Micro OS R+)的图形读作反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质组合物。参比是产品B。
图1显示了Micro OS R+和参比的血清反式-RR黄体素浓度的基线校正平均值±SD对时间的比较线性图。图1表明，在给药后2至72小时时间点之间，Micro OS R+组的基线校正血清反式-R,R黄体素浓度比参比组显著更高(P<0.05)。
图2和图3显示了反式-R,R黄体素的药代动力学参数-Cmax，AUC0-72和AUC0-T：Micro OS R+对参比。图2&3表明，从2.5倍的Cmax、2.9倍的AUC0-72和3.2倍的AUC0-T水平明显看出，与参比组相比，Micro OS R+组对反式-R,R黄体素的吸收明显更高。
图4显示了Micro OS R+和参比的血清反式-R,R玉米黄质浓度的基线校正平均值±SD对时间的比较线性图。图4表明，在给药后4至72小时时间点之间，Micro OS R+组的基线校正血清反式-R,R玉米黄质浓度比参比组显著更高(P<0.05)。
图5和图6显示了反式-R,R玉米黄质的药代动力学参数-Cmax，AUC0-72和AUC0-T：Micro OS R+对参比。图5和6表明，从1.7倍的Cmax、2.2倍的AUC0-72和AUC0-T水平明显看出，与参比组相比，Micro OS R+组对反式-R,R玉米黄质的吸收明显更高。
图7显示了在制备油悬浮液之前反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的粒度。
图8显示了在制备油悬浮液之后反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的粒度。
具体实施方式
本发明涉及包含选择性异构体例如反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的叶黄素组合物及其制备方法。本发明具体涉及一种包含大于80％的总叶黄素的叶黄素组合物，所述总叶黄素进一步包含至少80重量％的反式-R,R黄体素和至少15重量％的反式-R,R玉米黄质。所述方法包括将含有从两种不同植物来源获得的叶黄素酯的提取物以定比混合，并进一步处理以获得选择性地包含目标百分比的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的叶黄素组合物。包含反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的叶黄素组合物的生物利用度增强是由于微粉化工艺获得在作为载体的优选的油中的选择性粒度范围以及选择性生物增强剂、溶解度增强剂和抗氧化剂与调味剂的组合效应，该效应令人惊讶地发挥了生物利用度的改善，相对于参比为1.5至4倍。这种以4:1至6:1的特定比例包含叶黄素的反式-R,R异构体和玉米黄质的反式-R,R异构体的叶黄素组合物使用药学或营养学上可接受的赋形剂或载体进一步配制成不同的形式，如微囊、粉末、油悬浮液、颗粒、胶囊、片剂、薄膜、或任何其它合适的口服、胃肠外或局部剂型。所述叶黄素组合物基本上不含R,S和S,S玉米黄质并且适合人类食用以用于各种眼部和脑部健康应用。
根据本发明的实施方式，所述选择性地包含特定重量百分比的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的叶黄素组合物是由两种不同植物来源的提取物使用食品级溶剂和工业上可行的碱、中和、分离、纯化工艺处理、然后与药学和/或营养学上可接受的赋形剂一起配制而制备，其导致生物利用度增强。
在本发明的上下文中，术语‘叶黄素组合物’是指包含叶黄素例如黄体素和玉米黄质的选择性异构体的组合物，其由两种不同的植物来源制备并使用食品级溶剂纯化，从而使所述组合物被选择性地包含反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质。更重要的是，所述组合物基本上不含玉米黄质的R,S和S,S异构体。
根据本发明的主要实施方式，所述叶黄素组合物选择性地包含至少80重量％的总叶黄素，其中至少65-85重量％是反式-R,R叶黄素和至少10-30重量％是反式-R,R玉米黄质，所述组合物可用于营养和保健。
根据本发明的重要实施方式，用于提取的植物材料可选自各种来源，包括但不限于果实、花朵和蔬菜例如猕猴桃、葡萄、菠菜、橙汁、西葫芦、以及不同种类的南瓜、红辣椒、其它深绿叶菜、欧芹、羽衣甘蓝、蛋黄、玉米等。根据本发明的实施方式之一，选择用于制备所述组合物的植物材料是万寿菊花(Tagetes Erecta)以及红辣椒的杂交品种。特别是从万寿菊花中获得富含叶黄素酯的提取物，并从特定品种的红辣椒中获得富含玉米黄质酯的提取物。
根据本发明的又一个实施方式，选择含有特定百分比的叶黄素含量的万寿菊花并加工得到颗粒，所述颗粒在特定条件下使用食品级溶剂进行提取。得到含有约14-17重量％的叶黄素酯的提取物用于进一步加工。
根据本发明的又一个实施方式，选择R,R玉米黄质含量约为0.04–0.08重量％的新鲜红辣椒果荚并干燥至特定水分水平和反式-R,R玉米黄质含量。将干辣椒(红辣椒)切成小块以得到粉末，然后将其用食品级溶剂处理，得到具有3-4重量％R,R玉米黄质酯的提取物。
万寿菊花(学名-万寿菊(Tageteserecta)，科-菊科(Asteraceae))：是原产于墨西哥的万寿菊(Tagetes)属的一个品种。其在亚洲、非洲和南美洲种植。万寿菊也在卡纳塔克邦(Karnataka)地区种植，特别是在Hassan、Chickamangaluru、Mysore、Chamrajnagar、Davangere区域。为了进一步加工，万寿菊花被运送到位于印度Hassan(卡纳塔克邦)和Kangayam(泰米尔纳德邦(Tamilnadu))的工厂。通过人工干预进行提取，以制备富含叶黄素的组合物，该组合物选择性地含有反式-R,R玉米黄质异构体以及特定重量百分比的反式-R,R黄体素，该百分比明显不同于万寿菊花的天然存在的组成，因此是富集的且对人类食用安全可靠。
本发明中所用的另一个来源是红辣椒(一年生辣椒(Capsicum annuum))，它是原产于北美南部和南美北部的辣椒(Capsicum)属植物的一个品种。该种是五种栽培辣椒中最常见和广泛种植的。为了本发明的目的，所述原料可从印度之外购买，或可在卡纳塔克邦作为辣椒种植。
所述叶黄素组合物包含至少80重量％的总叶黄素，其中至少65重量％是反式-R,R黄体素和至少10重量％是反式-R,R玉米黄质。
根据一个优选的实施方式，所述组合物基本上不含R,S和S,S玉米黄质。
在一个实施方式中，所述叶黄素组合物包含比率为4:1至6:1的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质。
在一个实施方式中，所述叶黄素组合物包含比率为5:1的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质。
在一个实施方式中，所述叶黄素组合物包含反式-R,R黄体素10至15mg和反式-R,R玉米黄质2至3mg。
在一个实施方式中，包含反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的叶黄素组合物在0.1-10微米的范围内。
在一个实施方式中，根据实施例1得到的油悬浮液组合物的粒度在0.1-10微米范围内。
在一个实施方式中，所述叶黄素组合物的生物利用度相对参比(产物B)增加1.5–4倍。
根据本发明的再一个实施方式，本文所述的叶黄素组合物可以使用至少一种药品级、营养品级或食品级赋形剂或其组合来配制。所述赋形剂选自生物利用度增强剂、载体/介质、制粒剂、惰性核、包衣剂、溶剂、稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、抗氧化剂、油、表面活性剂、增溶剂、乳化剂或任何其它赋形剂，所述其它赋形剂是本领域技术人员已知作为制备对象可接受的适口剂型所需的赋形剂。
根据本发明进的一步实施方式，生物利用度增强剂可选自黑种草(黑种草油)、葛缕子(藏茴香)油、磷脂酰胆碱(卵磷脂)、辛烯基琥珀酸淀粉钠、多香果(Allspice Berry)、琥珀香精(Amber Essence)、茴香籽、山金车、秘鲁香脂、罗勒、月桂叶、安息香胶、香柠檬、玫瑰木(Rosewood)、白千层、金盏花属(Calendula)(万寿菊)、白樟、葛缕籽、小豆蔻、胡萝卜籽、雪松、芹菜、德国或匈牙利洋甘菊、罗马或英国洋甘菊、肉桂、香茅、快乐鼠尾草、丁香、芫荽、小茴香、柏树、桉树、茴香、西伯利亚冷杉针、乳香(乳香油)、大蒜、玫瑰天竺葵、生姜、葡萄柚、牛膝草、茉莉净油、荷荷巴、杜松浆果、薰衣草、柠檬、柠檬香草、酸橙、甜马郁兰、艾蒿、毛蕊花、没药、苦橙化、肉豆蔻、酸橙、甜橙、牛至、广藿香、唇萼薄荷、黑胡椒、胡椒薄荷、苦橙叶、松针、美洲商陆、玫瑰净油、玫瑰果籽、迷迭香、达尔马提亚(Dalmation)鼠尾草、檀香油、檫木、留兰香、甘松、云杉(铁杉)、橘子、茶树、金钟柏(雪松叶)、百里香、香草提取物、岩兰草、冬青、金缕梅提取物、或依兰(Cananga)提取物或其组合。
根据本发明的一个优选实施方式，生物利用度增强剂选自黑种草(黑种草油)、葛缕子(藏茴香)油、磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
根据进一步的实施方式，生物利用度增强剂以组成的1-10重量％的范围存在。
根据进一步的实施方式，生物利用度增强剂以组成的1-5重量％的范围存在。
根据进一步的实施方式，生物利用度增强剂以组成的1-3重量％的范围存在。
根据本发明的一个优选实施方式，溶解度增强剂可选自百里香油、橄榄油、亚麻籽油(亚麻仁油)或其混合物。
根据进一步的实施方式，溶解度增强剂以组成的1-10重量％的范围存在。
根据进一步的实施方式，溶解度增强剂以组成的1-5重量％的范围存在。
根据本发明的进一步的实施方式，抗氧化剂可选自但不限于丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、混合生育酚、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、合成外消旋生育酚和生育酚酯，或其组合。
根据进一步的实施方式，抗氧化剂的范围为组成的1-10重量％。根据进一步的实施方式，抗氧化剂以组成的1-10重量％的范围存在。根据进一步的实施方式，抗氧化剂以组成的1-5重量％的范围存在。根据进一步的实施方式，抗氧化剂以组成的1-3重量％的范围存在。
根据本发明的进一步的实施方式，载体/介质可选自但不限于向日葵油、椰子油、玉米油、棉籽油、芥花油、橄榄油、棕榈油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、菜籽油和中链甘油三酯(MCT)油或其组合。
根据本发明的进一步的实施方式，亲水性载体可选自但不限于纤维素例如烷基纤维素(甲基纤维素)、羟烷基纤维素(例如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素)、羧烷基纤维素(例如羧甲基纤维素及其碱金属盐，例如钠盐)、羧烷基烷基纤维素(例如羧甲基乙基纤维素)、羧烷基纤维素酯(例如羧甲基丁酸纤维素、羧甲基丙酸纤维素、乙酸丁酸羧甲基纤维素和乙酸丙酸羧甲基纤维素)或其组合。
聚丙烯酸酯例如聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物(例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、和乙基丙烯酸酯共聚物(例如甲基丙烯酸乙基丙烯酸酯共聚物)或其组合；聚维酮例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯(例如聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、和聚乙二醇聚乙酸乙烯酯共聚物(例如聚乙二醇-聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯共聚物)或其组合。
淀粉和淀粉衍生物例如改性淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、糊精、酸处理淀粉、碱处理淀粉、漂白淀粉、氧化淀粉、酶处理的单淀粉磷酸酯、二淀粉磷酸酯、磷酸二淀粉磷酸酯、乙酰化二淀粉磷酸酯、淀粉乙酸酯、乙酰化二淀粉己二酸酯、羟丙基淀粉、羟丙基二淀粉磷酸酯、羟丙基二淀粉甘油、辛烯基琥珀酸淀粉钠、乙酰化氧化淀粉和麦芽糖糊精或其组合。
胶例如海藻酸果胶、角叉菜胶琼脂、***胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、印度胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、塔拉胶、黄原胶、结冷胶和韦兰胶(Welan gum)或其组合；糖例如果聚糖、蔗糖、葡萄糖和果糖或其组合。
根据优选的实施方式，载体是MCT油。根据进一步的实施方式，MCT油以组成的20-80重量％的范围存在。根据进一步的实施方式，MCT油以组成的50-70重量％的范围存在。
根据优选的实施方式，载体是改性淀粉。根据进一步的实施方式，淀粉以组成的10-40重量％的范围存在。
根据进一步的实施方式，淀粉以组成的10-30重量％的范围存在。根据进一步的实施方式，淀粉以组成的10-20重量％的范围存在。
根据一个实施方式，包含特定比例的富含反式-R,R异构体的黄体素和玉米黄质的叶黄素组合物可以使用药学或营养学上可接受的赋形剂或载体进一步配制成不同的形式，如微囊、粉末、油悬浮液、颗粒、胶囊、片剂、薄膜、或任何其它合适的口服、胃肠外或局部剂型。
根据本发明的一个实施方式，制造微囊的方法包括在方形腔室中喷洒类胡萝卜素乳液并将其包埋在冷基质床中，其中方形腔室提供了连续旋转和冷水通过夹套容器的循环。
根据本发明的一个实施方式，预备类胡萝卜素乳液的方法包括溶剂相和水相以及将所述两相在特定条件下在搅拌下混合以得到乳液。如本文所述的溶剂相通过在特定条件下将活性物质溶解在包含有机溶剂、抗氧化剂和至少又一种油性赋形剂的溶剂相中并过滤以除去任何不溶性残留物来制备。如本文所述的水相通过将亲水性载体和抗氧化剂溶解在水中来制备。
根据本发明的又一个实施方式，在搅拌下将溶剂相添加到水相中得到乳液并在高压均化器中均化。然后将该均化的乳液在真空下进行蒸发以得到无溶剂的类胡萝卜素乳液。
根据本发明的一个重要实施方式，类胡萝卜素微囊的制造方法是在方形腔室中喷洒类胡萝卜素乳液，将其包埋在冷基质床中并固化而形成微囊。
根据本发明的又一个实施方式，类胡萝卜素微囊的制造方法在方形腔室中进行，所述方形腔室在顶部设有两个用于乳液喷嘴和用于亲水基质的入口。方形腔室底部也有两个出口，用于收集微囊和未使用的基质床。
根据本发明的又一个重要实施方式，方形腔室提供连续旋转以及通过冷水夹套容器循环以保持内部温度低于20℃。
根据本发明的主要实施方式，类胡萝卜素微囊的制造方法包括通过方形腔室顶部的一个入口装载基质床，并借助于循环冷水维持其冷却。乳液通过旋转的方形腔室的喷嘴喷洒，液滴埋入冷基质床的粒子中形成微囊。
由上述方法形成的微囊通过方形腔室底部的出口收集并进行干燥直至达到期望的水分含量。
根据本发明的又一个实施方式，装载在方形喷雾腔室中的基质床选自但不限于淀粉衍生物例如蜡改性的玉米淀粉、淀粉和改性淀粉与滑石粉、硅酸、氢化脂肪、高级脂肪酸金属盐例如硬脂酸钙、碱金属/碱土金属的铝硅酸盐、硅酸铝钠或硅酸铝钙、氧化铝、硅酸钙、粉末状硅胶、碳酸镁和氧化镁或其组合相结合。
根据本发明的一个优选实施方式，制备油悬浮液形式的叶黄素组合物的方法包括通过从万寿菊和红辣椒油树脂中提取，获得选定比率为4:1至6:1的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质。提取万寿菊和红辣椒得到被称为浓缩物的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质，使用空气喷射磨机将其进一步进行微粉化，获得0.1-10微米范围内的粒度。所获得的具有选择性比例和优选粒度的微粉化的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质通过添加生物利用度增强剂、溶解度增强器、抗氧化剂、载体油和任选的调味剂，在室温下使用球磨机进行混合。获得的油悬浮液组合物的粒度在0.1 -10微米范围内。
反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的粒度在0.1 -10微米范围内。
所述其它赋形剂例如载体油/介质、生物利用度增强剂、溶解度增强器、稳定剂和抗氧化剂添加到球磨机中。
根据实施例1得到的油悬浮液组合物的粒度在0.1-10微米范围内。
根据进一步的实施方式，油悬浮液形式的包含叶黄素和药学上和/或营养学上可接受的赋形剂的叶黄素组合物具有增强的生物利用度。
在以下描述开始时，应当理解，随后的描述仅说明本发明的特定形式。然而，这样的特定形式仅是示例性实施方式，不意欲约束性地暗示对本发明范围的任何限制。
实施例01：
根据优选的实施方式，我们在过程中进行了从小规模到大规模的不同量的批次以支持工业可行性。
油悬浮液组合物制备；批量500g
Figure BDA0004133344200000131
一定重量的万寿菊油树脂(33.5kg)含有16.6％叶黄素含量(通过分光光度法)和13.6黄体素含量(通过HPLC法)。红辣椒油树脂(16.5kg)含有5.7％叶黄素含量(通过分光光度法)和3.5％玉米黄质含量(通过HPLC法)。
将每种油性树脂与碱的水醇溶液(10kg氢氧化钾在15升水和62.5升乙醇中)一起加入反应器中。将所述混合物在反应器中在搅拌下在80℃加热4小时时段。在反应期间通过HPLC监测水解程度并通过添加250升水终止反应。将反应物料在室温下均化并在反应器中添加乙酸乙酯(300升)进行液液提取，重复该过程3-5次。分离出EA层并室温下用水(1:1)洗涤。水洗过的乙酸乙酯进一步进行浓缩，得到浓缩物。用己烷分离所述浓缩物以除去杂质并得到叶黄素组合物的半纯化晶体(22.5kg)。得到的半纯化晶体在室温下用5倍体积的乙醇进行纯化，随后过滤(7.8kg)。将所生成的晶体在约50至55℃的温度下真空干燥36小时。干燥的叶黄素晶体的产量为9.6kg(9.6％)。叶黄素含量为87.2重量％(UV/Vis-分光光度测定法)，其中通过正相HPLC分析确定，反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的含量分别为70.3％和14.4％并且反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的面积％分别为80.6％和16.5％。
将得到的叶黄素含量为87.2％(通过分光光度法)的浓缩物(2.5kg)进行微粉化。粒度(DV90)为1690μm的万寿菊红辣椒提取物浓缩物的微粉化通过使用空气喷射磨机进行微粒化。所生成的微粉化晶体(2.2kg)的粒度(DV50)为1.61μm并且(DV90)为3.24μm(图8)，叶黄素含量为89.09重量％(UV/Vis-分光光度测定法)，其中通过正相HPLC分析确定，反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的含量分别为71.62％和14.75％并且反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的面积％分别为80.39％和16.56％。
将含有87.2％叶黄素含量(通过分光光度法和HPLC法)的微粉化万寿菊红辣椒提取物浓缩物(170g)用于制成作为油悬浮液的制剂。将微粉化的万寿菊红辣椒提取物浓缩物通过添加油(260g)中链甘油三酯(MCT)与14％(70g)作为橄榄油、百里香油、亚麻籽油(亚麻仁油)、D-柠檬烯、卵磷脂(磷脂酰胆碱)(得自向日葵)、混合生育酚的其它成分，在室温下用球磨机进行混合。将所述混合物过筛并卸载(500g)，分析其粒度(DV50)为1.04μm和(DV90)为2.66μm(图7)，叶黄素含量为28.05重量％(UV/Vis-分光光度测定法)，其中通过正相HPLC分析确定，反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的含量分别为22.64％和4.63％并且反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的面积％分别为80.72％和16.49％。
实施例02：
油悬浮液制备；批量18Kg
Figure BDA0004133344200000141
Figure BDA0004133344200000151
使用一定称出量的含有80.97％叶黄素含量(通过分光光度法和HPLC法)的微粉化万寿菊红辣椒提取物浓缩物(6.28kg)制成作为油悬浮液的制剂。将所述微粉化的万寿菊红辣椒提取物浓缩物通过添加油(9.2kg)中链甘油三酯(MCT)与14％(2.52kg)作为橄榄油、百里香油、亚麻籽油(亚麻仁油)、D-柠檬烯、卵磷脂(磷脂酰胆碱)(得自向日葵)、混合生育酚的其它成分，在室温下用球磨机进行混合。将所述混合物过筛并卸载(18kg)，分析其粒度(DV90)为2.62μm(图7)，叶黄素含量为28.23重量％(UV/Vis-分光光度测定法)，其中通过正相HPLC分析确定，反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的含量分别为22.6％和4.71％并且反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的面积％分别为80.16％和16.68％。
实施例03：
微囊制备(15％)；批量24.2kg
Figure BDA0004133344200000152
Figure BDA0004133344200000161
程序：
A.将微粉化的万寿菊红辣椒提取物浓缩物溶解在二氯甲烷中，随后在搅拌下添加生育酚。将溶液在40-45℃温热30分钟直至变得澄清并进一步冷却至室温。过滤溶液，得到澄清的淡褐色溶液。
B.将改性淀粉溶于水并升温至50-55℃，搅拌至其变成澄清溶液。将所述含水体系冷却至室温。
C.在搅拌下将阶段A溶液混合到阶段B溶液中，并将抗坏血酸钠添加到所述混合物中。
D.将阶段C溶液以15,000-20,000rpm均化5分钟时间间隔。
E.将阶段D溶液加入旋转蒸发器中，并在60℃的水浴中在真空下以4rpm旋转去除二氯甲烷，并使其冷却至室温。
F.将最初在105℃下干燥4小时的3.5kg淀粉添加到喷雾锅中，并向腔室中添加干冰以将温度降至2℃。在流化下开始将阶段E溶液喷洒到干燥的淀粉上。
G.通过筛分阶段F材料来收集包被的斑点状类胡萝卜素(macular carotenoid)微囊，并将微囊在托盘式烘箱中在35℃-40℃干燥，并通过60和40目筛来筛分干燥的微囊。
实施例04：
微囊制备(20％)；批量31.7kg
Figure BDA0004133344200000162
Figure BDA0004133344200000171
程序：
A.将微粉化的万寿菊红辣椒提取物浓缩物溶解在二氯甲烷中，随后在搅拌下添加生育酚。将溶液在40-45℃温热30分钟直至变得澄清并进一步冷却至室温。过滤溶液，得到澄清的淡褐色溶液。
B.将改性淀粉溶于水并升温至50-55℃，搅拌至其变成澄清溶液。将所述含水体系冷却至室温。
C.在搅拌下将阶段A溶液混合到阶段B溶液中，并将抗坏血酸钠添加到所述混合物中。
D.将阶段C溶液以15,000-20,000rpm均化5分钟时间间隔。
E.将阶段D溶液加入旋转蒸发器中，并在60℃的水浴中在真空下以4rpm旋转去除二氯甲烷，并使其冷却至室温。
F.将最初在105℃下干燥4小时的3.5kg淀粉添加到喷雾锅中，并向腔室中添加干冰以将温度降至2℃。在流化下开始将阶段E溶液喷洒到干燥的淀粉上。
G.通过筛分阶段F材料来收集包被的斑点状类胡萝卜素微囊，并将微囊在托盘式烘箱中在35℃-40℃干燥，并通过60和40目筛来筛分干燥的微囊。
实施例05：
微囊制备(10％)；批量19.5kg
Figure BDA0004133344200000181
程序：
A.将改性淀粉和抗坏血酸钠粘结剂在搅拌下分散到温水中(50-55℃)形成澄清溶液。
B.用15分钟将微粒化的万寿菊红辣椒提取物浓缩物和生育酚在搅拌下添加到阶段A分散体中以形成溶液。
C.阶段B溶液在polytron高剪切搅拌器下以5000至12000RPM加工15分钟以将料饼均匀混合到粘结剂溶液中，观察溶液的温度和流动性。
D.将阶段C溶液添加到卧式研磨机入口中并使用以下工艺参数对其进行反复多程加工以减小尺寸和充分乳化溶液。
E.ATFE通过后，在期望的工艺参数下在流化淀粉N 200上捕获溶液。
F.在55℃的烘箱中干燥微囊，以实现LOD低于5％
油悬浮液形式的包含反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的叶黄素组合物的生物利用度研究设计如下面研究1所述进行：
研究1：
为便于理解，将产品A的样品命名为Micro OS R+，产品B为参比样品。另外，在凡是提及叶黄素和玉米黄质的例子中，应将其视为反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质。
目的：
比较反式-R,R黄体素10mg和反式-R,R玉米黄质2mg作为产品A(Micro OS R+)单次口服剂量(油悬浮液)与产品B(参比)制剂(反式-R,R黄体素10mg和反式-R,R玉米黄质2mg/胶囊)补充在健康成人受试者在进食条件下的生物利用度。产品B是市售产品
Figure BDA0004133344200000191
(反式-R,R黄体素)和OptisharpTM(反式-R,R玉米黄质)。
研究设计：双盲、平衡、随机、双处理、单周期、单剂、平行研究
制备：
Micro OS R+样品：按实施例01以5:1比率制备
产品B：市售产品Florglo和Optisharp(计算并混合
Figure BDA0004133344200000192
黄体素20％SAF和OPTISHARPTMNatural(玉米黄质)14％红花油以维持5:1比率，其中反式-R,R黄体素10mg和反式-R,R玉米黄质2mg/胶囊)。
志愿者人数：90名健康志愿者(45名志愿者/组)
志愿者入住：研究前后7天入住，以控制饮食含有最低限度量的叶黄素和玉米黄质
药代动力学(PK)评估：
在不同时间点测量反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的基线校正血清浓度：
时间点(小时)：-48，-24，0，2，4，6，8，10，12，16，20，24，48，和72小时
·药代动力学参数(Ln(Cmax)、Ln(AUC0-72)、Ln(AUC0-T和Tmax))
·90％ CI，T/R比率
生物分析程序：
使用经验证的HPLC方法估算血清中的黄体素和玉米黄质(黄体素包含反式-R,R黄体素，玉米黄质包含反式-R,R玉米黄质)。
反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的结果
产品A(Micro OS R+)和产品B(参比)的基线校正血清反式-R,R黄体素浓度
Figure BDA0004133344200000201
Figure BDA0004133344200000211
*P值<0.05
·在给药后的所有时间点(2至72小时)，Micro OS R+组的基线校正血清反式-R,R黄体素浓度均比参比组显著更高(P<0.05)。(图1)
·与参比组相比，Micro OS R+组的基线校正血清反式-R,R黄体素浓度显示在所有时间点均高出大于2倍，并且在Tmax(20小时)时高出3倍。
反式-R,R黄体素的基线校正药代动力学参数
Figure BDA0004133344200000212
$中位数(最小值-最大值)
*P值<0.05
·从显著更高(P<0.05)的基线校正对数转换的Cmax、AUC0-72和AUC0-T中明显看出，Micro OS R+组对反式-R,R黄体素的吸收与参比组相比显著更高。
·Micro OS R+组在20小时达到最高血清反式-R,R黄体素浓度(Tmax)，而参比组在16小时达到最高血清反式-R,R叶黄素浓度。
·Cmax和AUC参数的90％置信区间显著高于80-125％生物等效性标准，表明MicroOS R+组的生物利用度显著优于参比组。
试验品与参比相比，基线校正的反式-R,R黄体素PK参数的倍数
Figure BDA0004133344200000221
·从2.5倍的Cmax、2.9倍的AUC0-72和3.2倍的AUC0-T水平明显看出，与参比组相比，Micro OS R+组显示出对反式-R,R黄体素的吸收显著更高(图2和图3)。
反式-R,R玉米黄质的结果
产品A(Micro OS R+)和产品B(参比)的基线校正血清反式-R,R玉米黄质浓度
Figure BDA0004133344200000222
/>
Figure BDA0004133344200000231
*值<0.05
·在给药后4至72小时时间点之间，Micro OS R+组的基线校正血清反式
-R,R玉米黄质浓度比参比组显著更高(P<0.05)(图4)。
·与参比组相比，Micro OS R+组的基线校正血清反式-R,R玉米黄质浓度显示出在所有时间点均高出大于1.5倍的更高吸收，并且在Tmax(20小时)时高出2.9倍的更高吸收反式-R,R玉米黄质的基线校正药代动力学参数
Figure BDA0004133344200000232
/>
Figure BDA0004133344200000241
$中位数(最小值-最大值)
*P值<0.05
·从显著更高(P<0.05)的基线校正对数转换的Cmax、AUC0-72和AUC0-T中明显看出，Micro OS R+组对反式-R,R玉米黄质的吸收与参比组相比显著更高。
·Micro OS R+组在20小时达到最高血清反式-R,R玉米黄质浓度(Tmax)，而参比组在24小时达到最高血清浓度。
·Cmax和所有AUC参数的90％置信区间均显著高于80-125％生物等效性标准，表明Micro OS R+组的反式-R,R玉米黄质的生物利用度显著优于参比组。
试验品与参比相比，基线校正的反式-R,R玉米黄质PK参数的倍数
Figure BDA0004133344200000242
Figure BDA0004133344200000251
/>
·从1.7倍的Cmax、2.2倍的AUC0-72和AUC0-T水平明显看出，与参比组相比，MicroOS R+组显示出显著更高的对反式-R,R玉米黄质的吸收。
对油悬浮液(Micro OS R+；产品A)组合物的研究结论：
根据在给药后测量的多个时间点达到更高的血清浓度，Micro OS R+(产品A)组合物显示出，与参比(产品B)组合物相比，对反式-R,R黄体素的吸收显著更高，在2.9至3.2倍范围内，并且对反式-R,R玉米黄质的吸收为2.2倍；更高的吸收、Cmax和所有AUC参数的90％置信区间均显著高于80-125％的生物等效性标准，表明Micro OS R+组的生物利用度显著优于参比组。
缩写：
术语 含义
Cmax 血清中研究产品的最高浓度
AUC0-72从时间0到72小时，血清浓度对时间曲线下的面积AUC0-t从时间0到最后可测量的浓度，血清浓度对时间曲线下的面积Tmax研究产品在血清中以最大浓度存在的时间量。

Claims (15)

1.一种叶黄素组合物，其包含：
a)65-85重量％范围内的反式-R,R黄体素；
b)10-30重量％范围内的反式-R,R玉米黄质；
c)20-80重量％范围内的一种或多种载体和/或介质；
d)1-10重量％范围内的一种或多种溶解度增强剂；
e)任选的1-5重量％范围内的一种或多种调味剂；
f)1-10重量％范围内的一种或多种生物利用度增强剂；和
g)1-10重量％范围内的一种或多种抗氧化剂，
其中从万寿菊和红辣椒油树脂中提取的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质以4:1至6:1的比率存在，并且所述组合物基本上不含R,S玉米黄质和S,S玉米黄质。
2.根据权利要求1所述的叶黄素组合物，其中所述反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的粒度在0.1-10微米的范围内。
3.根据权利要求1所述的叶黄素组合物，其中载体和/或介质选自中链甘油三酯(MCT)油、向日葵油、椰子油、玉米油、棉籽油、芥花油、棕榈油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、菜籽油和中链甘油三酯或其组合，优选MCT油。
4.根据权利要求1所述的叶黄素组合物，其中所述溶解度增强剂选自百里香油、橄榄油、亚麻籽油(亚麻仁油)或其混合物。
5.根据权利要求1所述的叶黄素组合物，其中所述生物利用度增强剂选自黑种草(黑种草油)、葛缕子(藏茴香)油、磷脂酰胆碱(卵磷脂)或其混合物。
6.根据权利要求1所述的叶黄素组合物，其中抗氧化剂选自生育酚和抗坏血酸钠或其混合物。
7.根据权利要求1所述的叶黄素组合物，其中所得到的组合物的粒度在0.1-10微米范围内。
8.根据权利要求1所述的叶黄素组合物，其中所述组合物的生物利用度相对于参比增加1.5-4倍。
9.根据权利要求1所述的叶黄素组合物，其中所述组合物的血清浓度相对于参比增加2-4倍。
10.根据权利要求1所述的叶黄素组合物，其中所述制剂是微囊、粉末、油悬浮液、颗粒、胶囊、片剂、薄膜的形式。
11.根据权利要求1所述的叶黄素组合物，其中所述组合物是油悬浮液的形式。
12.根据权利要求10所述的叶黄素组合物，其中所述油悬浮液的制备包括以下步骤：
a)根据权利要求1所述从万寿菊和红辣椒油树脂中获得反式-R,R叶黄素和反式-R,R玉米黄质，其选定比率为4:1至6:1；
b)通过使用空气喷射磨机将从步骤(a)得到的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质微粉化以获得0.1-10微米范围内的粒度；
c)将步骤(b)中获得的微粉化的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质与载体和/或介质混合；
d)向步骤(c)添加溶解度增强器与调味剂；
e)向步骤(d)添加生物利用度增强剂和抗氧化剂；
f)使用球磨机将步骤(e)中获得的悬浮液混合以得到均匀的油悬浮液；和
g)筛分从步骤(f)获得的混合物以得到油悬浮液的最终粒度。
13.根据权利要求10所述的叶黄素组合物，其中所述微囊的制备包括以下步骤：
a)根据权利要求1所述从万寿菊和红辣椒油树脂中获得反式-R,R叶黄素和反式-R,R玉米黄质，其选定比率为4:1至6:1；
b)通过使用空气喷射磨机将从步骤(a)得到的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质微粉化以获得在0.1-10微米范围内的粒度；
c)将微粉化的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质溶解在二氯甲烷中，随后添加抗氧化剂和任选的生物利用度增强剂；并温热、随后冷却所述溶液，过滤得到澄清的淡褐色溶液；
d)将改性淀粉溶于水并升温直至其变成澄清溶液并冷却至室温；
e)在搅拌下将阶段(c)溶液混合到阶段(d)溶液中，并在均化下将抗坏血酸钠添加到所述混合物中；
f)将步骤(e)溶液加入旋转蒸发器中以在真空下去除二氯甲烷并冷却；
g)在流化下将步骤(f)溶液喷洒到干燥的淀粉上；和
h)收集包被的斑点状类胡萝卜素微囊并干燥。
14.根据权利要求10所述的叶黄素组合物，其中所述微囊的制备包括以下步骤：
a)根据权利要求1所述从万寿菊和红辣椒油树脂中获得反式-R,R叶黄素和反式-R,R玉米黄质，其选定比率为4:1至6:1；
b)通过使用空气喷射磨机将从步骤(a)得到的反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质微粉化以获得在0.1-10微米范围内的粒度；
c)将所述改性淀粉和抗坏血酸钠分散到温水中以形成澄清溶液；
d)将微粉化的生育酚添加到步骤(c)分散体中；和
e)在polytron高剪切搅拌器下加工以进行均匀混合并通过卧式研磨机进行尺寸减小。
15.根据权利要求1所述的叶黄素组合物，其中反式-R,R黄体素和反式-R,R玉米黄质的比率为5:1。
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