WO1998055474A1 - Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Gihad Dargazanli
Patrick Lardenois
Jonathan Frost
Pascal George
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Sanofi-Synthelabo
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Definitions

  • R x represents an alkyl group
  • V represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, cycloalkyl, cycloalkylmethyl, phenylalkyl optionally substituted on the phenyl ring, carboxymethyl, alkoxycarbonylmethyl, carbamoylmethyl optionally monosubstituted or disubstituted on nitrogen
  • W represents a carboxymethyl group, alkoxycarbonylmethyl optionally monosubstitutes or disubstitutes on nitrogen, a cyclic group having from 4 to 7 vertices and optionally containing an oxygen or sulfur atom, a pyridin-2-ylmethyl group, a pyridin-3-ylmethyl group, a pyridin group 4-ylmethyl, an 1-methylpyrrol-2-ylmethyl group, a furan-2-ylmethyl group, a thien-2-ylmethyl group or a 1, 3-thiazol-2-ylmethyl group, or alternatively
  • V and W together form, and with the nitrogen atom which carries them, a pyrrolidinyl, piperidinyl or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline group.
  • the compounds of the invention more particularly correspond to one of the general formulas (IA), (IB), (IC) and (ID)
  • R x represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 2 -C 4 ) alkyl group, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkylmethyl or phenyl ( ⁇ 3 ) alkyl optionally substituted on the phenyl ring,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) linear or branched alkyl group, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkylmethyl or phenyl (C 1 -C 3 ) alkyl optionally substituted on the phenyl ring
  • R 3 represents a hydroxy group or (C- L -C) alkoxy or a group of general formula NR 4 R 5 in which R and R 5 , independently of one another, each represent a hydrogen atom, a (C- L -C ⁇ linear or branched alkyl group, a (C 3 -C 5 ) cycloalkyl group or a (C 3 -C 6 ) cycloalkylmethyl group.
  • the compounds of general formula (IA) can exist in the form of cis or trans stereoisomers or mixtures of such isomers; they may also exist in the form of free bases or of addition salts with acids.
  • the compounds of general formula (IA) can be prepared by various methods described below.
  • the amide of formula (IIA) is subjected to a dealkylation in the presence of sodium sulfide, in a polar aprotic solvent, for example N-methylpyrrolidone, at a temperature of 100 to 150 ° C, to obtain the amide of formula (IIIA), according to a method described in J. Am. Chem. Soc. (1976) 98 3237.
  • a polar aprotic solvent for example N-methylpyrrolidone
  • the latter is then hydrolyzed in a basic medium, for example sodium hydroxide, in a protic solvent, for example water or an aliphatic alcohol, at a temperature of 25 to 100 ° C., to obtain the corresponding primary amine, then it is treated the latter either with an aldehyde of general formula
  • R 6 -CH0 in which R 6 is the lower homolog of group R 2 , in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride, under reductive amination conditions known to man of career, to obtain an amine of general formula (VA).
  • a reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • the amine of general formula (VA) is then reacted with ethyl bromoacetate, to obtain a compound of general formula (IA) in which R 1 and R 2 represent an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or phenylalkyl group and R 3 represents an ethoxy group.
  • the compound thus obtained can then be saponified to transform it into the corresponding acid, or it can be reacted with an amine of general formula HNR 4 R 5 , in which R 4 and R 5 are such as defined above, to transform it into an amide.
  • the conditions for these reactions are conventional and are well known to those skilled in the art.
  • the amines of general formula (VA) can be prepared in which R x represents a cyclopropylmethyl group and R 2 represents an alkyl or phenylalkyl group either by reduction of the corresponding alkanamides, described in patent application EP-461958, or by hydrolysis into primary amine of said alkanamides, then by treatment of these amines under N-monoalkylation conditions. All these reactions are carried out according to methods well known to those skilled in the art.
  • a compound of general formula (IA) can be prepared in which R 1 represents a hydrogen atom by demethylation, using sodium sulphide in N, N-dimethylformamide, of the corresponding compound, in the formula of which R represents a methyl group, described in patent application FR-2742152.
  • the dash "-” is part of the name, and the dash “_” is only used for breaking at the end of the line; it must be deleted in the absence of a break, and must not be replaced either by a normal dash or by a space.
  • Example IA Compound No. 2A.
  • 0.23 ml (2.6 mmol) of cyclopropylmethanamine, 20 ml of dioxane and 0.36 ml of triethylamine are introduced into a 250 ml flask, a solution of 0.21 ml (2, 6 mmol) of chloroacetyl chloride in 5 ml of dioxane, and the mixture is stirred at room temperature for 8 h. 30 ml of water, 1 g of potassium carbonate and 1.0 g (2.7 mmol) of 5- [6- (cyclopropylmethoxy) naphthalen-1-yl] - N-ethyl - 1, 3-dioxane are added.
  • Example 2A (Compound ⁇ ° 3A). N-Cyclopropyl -2 - [[3- [5- [6- (cyclopropylmethoxy) naphthalen-1- yl] -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] ethylamino] acetamide.
  • aqueous phase is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up with ethanol, which again provides 1.22 g of white solid, ie a total of 1.92 g of compound which is used as it is in the next step.
  • 0.69 g (1.87 mmol) of 5- [6- (cyclopropylmethoxy) naphthalen-1-yl] -N-ethyl - 1,3-dioxane-2-propanamine in solution is introduced into a 100 ml flask. 20 ml of acetonitrile, 0.37 g (2.77 mmol) of 2-chloro-N-cyclopropylacetamide and 0.26 g of potassium carbonate, and the mixture is heated at 70 ° C. for 4 hours.
  • Example 3A (Compound No. 17A). 2- [[3- [5- [6- (Cyclopropylmethoxy) naphthalen-1-yl] -1, 3-dioxan-2- yl] propyl] methylamino] -N- (cyclopropylmethyl) acetamide.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in toluene and it is evaporated under reduced pressure, and the residue is dried.
  • 0.24 ml (2.81 mmol) of cyclopropanemethanamine, 20 ml of dioxane, and 0.4 ml of triethylamine are introduced into a 250 ml flask, and a solution of 0.22 ml is added dropwise ( 2.81 mmol) of chloroacetyl chloride) in 10 ml of dioxane, and the mixture is stirred at room temperature for 9 h. 30 ml of water, 1 g of potassium carbonate and 1 g (2.81 mmol) of 5- [6- (cyclopropylmethoxy) naphthalen-1-yl] -N- methyl-1,3-dioxane-2 are added.
  • Example 4A (Compound ⁇ ° 19A).
  • the organic phases are combined, washed with water and then with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent is filtered and evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 98/2 mixture of dichloromethane and methanol.
  • 4.5 g (13.7 mmol) of N- [3- [5- (6-hydroxynaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] are introduced into a 250 ml flask acetamide dissolved in 70 ml of N, N-dimethylformamide, 2.8 g of potassium carbonate and 1.53 ml (20.5 mmol) of bromoethane, and the mixture is stirred at room temperature overnight.
  • the hydrochloride is prepared from a 0.1N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol. Melting point: 180-183 ° C.
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure, the white residue is taken up with water and ethyl acetate, the organic phase is washed twice with water and once with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered, the solvent is evaporated off under reduced pressure, and the residual oil is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 95/5 mixture of dichloromethane and methanol.
  • the mixture is allowed to cool, water and ethyl acetate are added, the organic phase is separated, the aqueous phase is extracted once more, the organic phase is washed twice with water and once with a saturated aqueous solution of sodium chloride, it is dried over magnesium sulphate, it is filtered, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 99 / 1 of dichloromethane and methanol.
  • Example 5A (Compound No. 20A). 2- [[3- [5- (6-Ethoxynaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] _ (phenylmethyl) amino] -N-methylacetamide.
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure, and
  • Example 6A (Compound No. 23A). 2- [[3- [5- [6- (Cyclopentyloxy) naphthalen-1-yl] -1, 3-dioxan-2yl] propyl] (phenylmethyl) amino] acetamide.
  • N- [3- [5- [(6-Phenylmethoxy) naphthalen-1-yl] -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] acetamide From 4.2 g (12.75 mmol) of N- [3- [5- (6-hydroxy_ naphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] acetamide and 1.82 ml (15.3 mmol) of (bromomethyl) benzene, and operating under conditions analogous to those described in Example 4A.2, 4.67 g of product are obtained, of which 0.3 g is recrystallized from a mixture 6 / 4 ethanol and water, to obtain 0.15 g of white solid. Melting point: 138-140 ° C.
  • cC 3 H 5 represents a cyclopropyl group
  • cC 5 H 9 represents a cyclopentyl group
  • C 6 H 5 represents a phenyl group.
  • R represents either a hydrogen atom or a group of general formula CH 2 C0Y in which Y represents a hydroxy group or a (C 1 -C 4 ) alkoxy group, or also a group of general formula C ⁇ CONR ⁇ in wherein R x and R 2 , independently of each other, each represent a hydrogen atom or a (C- L -C, ⁇ ) alkyl group,
  • X represents an oxygen or sulfur atom or a CH 2 group
  • m represents 0 or 1
  • n 0, 1 or 2.
  • the compounds of general formula (IB) can exist in the form of cis or trans stereoisomers or mixtures of such isomers; on the other hand, certain compounds, due to the chirality of the cycle linked to the nitrogen atom, can exist in the form of diastereoisomers and / or enantiomers. They can also exist in the form of free bases or of addition salts with acids.
  • the compounds of general formula (IB) can be prepared by a process illustrated by scheme B which follows.
  • the 2- (6-methoxynaphthalen-1-yl) propane-1, 3-diol of formula (IIB) is reacted with 4, 4-diethoxybutanamine of formula (IIIB) at reflux of a non-protic solvent such as toluene and in the presence of dry hydrochloric acid in solution in diethyl ether as catalyst to obtain 5- (6-methoxynaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-propanamine of formula (IVB), then reacts the latter with a ketone of general formula (VB), in which X, m and n are as defined above, in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or any other equivalent agent, in the medium neutral or acid, under reducing amination conditions well known to those skilled in the art.
  • a compound of general formula (IBa) is obtained which corresponds to the general formula (IB) when
  • the compound of general formula (IBb) can then be reacted with an amine of general formula HNR X R 2 , in which R x and R 2 are as defined above, to obtain an amide of general formula (IBc).
  • the conditions for this reaction are conventional and are well known to those skilled in the art.
  • An amide of general formula (IBc) can also be obtained directly from a compound of general formula (IBa) by alkylation with a halide of general formula Z-CH 2 -CO-NR- L R 2 , in which Z represents a chlorine or bromine atom and R ⁇ and R 2 are as defined above, in a polar aprotic solvent, for example N, N-dimethylformamide, in the presence of a base, for example of potassium carbonate.
  • a polar aprotic solvent for example N, N-dimethylformamide
  • the mixture is cooled, 2 g of sodium borohydride are added, the mixture is stirred for 1 h, 100 ml of water are added, the mixture is extracted four times with 75 ml of ethyl acetate, the solvent is evaporated under pressure reduced and the residue is dried under reduced pressure.
  • hydrochloride is prepared using 5 ml of a 0.1 M solution of hydrochloric acid in propan-2-ol. After washing with diisopropyl ether and drying, 0.08 g of hydrochloride is obtained. Melting point: 172-173 ° C.
  • HCl means a hydrochloride; the acid: base molar ratio is indicated in parentheses.
  • R- L represents either a hydrogen atom or a group of general formula CH 2 C0Y in which Y represents a hydroxy group or a (C 1 -C 4 ) alkoxy group, or also a group of general formula CH 2 CONR 4 R 5 in which R 4 and R 5 , independently of each other, each represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, and
  • R 2 represents a pyridin-2-yl group, a pyridin-3-yl group, a pyridin-4-yl group, an l-methylpyrrol-2-yl group, a furan-2-yl group, a thien-2 group -yle or a group 1, 3-thiazol-2-yl, the respective formulas of which are as follows:
  • the compounds of general formula (IC) can exist in the form of cis or trans stereoisomers or mixtures of such isomers; they may also exist in the form of free bases or of addition salts with acids.
  • a compound of general formula (ICa) is obtained which corresponds to the general formula (IC) when R represents a hydrogen atom.
  • the latter can be saponified under conditions well known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (ICb) in which Y represents a hydroxy group.
  • the general formula (ICb) corresponds to the general formula (IC) when R x represents a group of general formula CH 2 C0Y.
  • the compound of general formula (ICb) can then be reacted with an amine of general formula HNR 4 R 5 , in which R 4 and R 5 are as defined above, to obtain an amide of general formula (ICc).
  • the conditions for this reaction are conventional and are well known to those skilled in the art.
  • An amide of general formula (ICc) can also be obtained directly from a compound of general formula (ICa) by alkylation using a halide of general formula Z-CH 2 -CO-NR 4 R 5 , in which Z represents a chlorine or bromine atom and R 4 and R 5 are as defined above in an aprotic polar solvent, for example N, N-dimethylformamide, in the presence of a base, for example potassium carbonate.
  • aprotic polar solvent for example N, N-dimethylformamide
  • the general formula (ICc) corresponds to the general formula (IC) when R x represents a group of general formula CH 2 CONR 4 R 5
  • Example 2C (Compound No. 3C). 2- [[3- [5- (6-methoxynaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] (pyridin-4-ylmethyl) amino] acetamide dihydrochloride
  • the mixture is allowed to cool, 140 ml of water are added and the mixture is extracted with four times 50 ml of ethyl acetate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 9/1 mixture of dichloromethane and methanol, and 0.3 g of pure base is obtained.
  • the base is salified by means of 8 ml of 0.1 N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol. After washing with ethyl acetate and drying, 0.17 g of dihydrochloride is obtained.
  • Example 3C (Compound No. 19C). 5- (6-methoxynaphthalen-1-yl) -N- (thiazol-2-ylmethyl) -1,3-dioxan-2-propanamine hydrochloride.
  • the methanol is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up with water and ethyl acetate, the organic phase is separated, washed and dried over magnesium sulfate, and the solvent is evaporated off reduced pressure.
  • C 5 H 4 N-2- represents a pyridin-2-yl group
  • C 5 H 4 N-3- represents a pyridin-3-yl group
  • C 5 H 4 N-4- represents a pyridin-4-yl group
  • CH 3 -lC 4 H 3 N-2- represents a l-methylpyrrol-2-yl group
  • C 4 H 3 0-2- represents a furan-2-yl group
  • C 4 H 3 S-2- represents a thien-2-yl group
  • C 3 H 2 NS-2- represents a 1, 3-thiazol-2-yl group.
  • Y represents a hydroxy group, a (C 1 -C 4 ) alkoxy group, or a group of general formula NR 4 R 5 in which R 4 and R 5 , independently of one another, each represent an atom of hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, and
  • R- L and R 2 form, with the nitrogen atom and the carbon atom which connect them, a pyrrolidine cycle, a piperidine cycle or a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline cycle.
  • the compounds of general formula (ID) can exist in the form of cis or trans stereoisomers or mixtures of such isomers; moreover, and because of the asymmetric carbon atom in ⁇ of the group -C (0) Y, they can exist in the form of pure enantiomers or mixtures of enantiomers. They can also exist in the form of free bases or of addition salts with acids.
  • the 2- (6-methoxynaphthalen-1-yl) propane-1,3-diol of formula (IID) is reacted with 2- (3-chloropropyl) -1, 3-dioxolane of formula (IIID), in the medium acid and in an aprotic solvent, to obtain 2- (3-chloropropyl) -5- (6-methoxynaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxolane of formula (IVD), and finally the latter is reacted with a amine of general formula (VD), in which Y, R and R 2 are as defined above, in the presence of an organic or inorganic base, in an aprotic solvent, for example N, N-dimethylformamide, at a temperature from 20 to 110 ° C.
  • aprotic solvent for example N, N-dimethylformamide
  • Example 2D (Compound N ° 2D). 1- [3- [5- (6-Methoxynaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] -L- prolinamide.
  • Example 3D (Compound ⁇ ° 6D). 2- [3- [5- (6-methoxynaphthalen-1-yl) -1,3-dioxan-2-yl] propyl] -N-methyl oxalate - 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carbox_ amide.
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests which have demonstrated their interest as therapeutic substances.
  • the entry of calcium caused by a depolarizing stimulus into the cortical synaptosomes of the rat can be measured using a fluorescent probe, according to the method described by A. Deffois et al. in Neurosciences Letters (1996) 220 117-120.
  • a sodium channel agonist such as veratridine (10 ⁇ M)
  • IC 50 concentration inhibiting the response by 50%
  • the results are expressed by the DA 50 , a dose which protects 50% of the animals, calculated according to the method of JT Lichtfield and F. Wilcoxon [J. Pharm. Exp. Ther. , 96, 99-113 (1949)), using the Probit TM software, from 3 or 4 doses each administered to a group of 8 mice.
  • the DA 50 of the most active compounds range from 1 to 10 mg / kg.
  • the compounds were subjected to the global cerebral ischemia test in mice.
  • the ischemia is due to cardiac arrest induced by a rapid intravenous injection of magnesium chloride.
  • the "survival time” that is to say the interval between the time of injection of magnesium chloride and the last observable respiratory movement of each mouse. This last movement is considered the ultimate index of a function of the central nervous system.
  • Respiratory arrest occurs approximately 19 seconds after the injection of magnesium chloride.
  • Male mice (Charles River CD1) are studied in groups of 10. They are fed and watered ad libitum before the tests. The survival time is measured 10 minutes after the intraperitoneal administration of the compounds of the invention.
  • the results are given in the form of the difference between the survival time measured in a group of 10 mice having received the compound and the survival time measured in a group of 10 mice having received the carrier liquid.
  • the relationships between the modifications in the survival term and the dose of the compound are recorded graphically according to a semilogarithmic curve.
  • This curve allows the calculation of the "effective dose 3 seconds" (DE 3 .J, that is to say the dose (in mg / kg) which produces a 3 second increase in survival time compared to the control group. of 10 untreated mice. An increase in survival time of 3 seconds is both statistically significant and reproducible.
  • the ED 3 habof the most active compounds of the invention are of the order of 0.05 to 0.2 mg / kg intravenously.
  • the antinociceptive activity is evaluated in the rat, during the second phase of a formal test adapted from the work of Tjolsen A., Berge O.-G., Hunskaar S., Rosland J. H. and
  • Formalin (5%) is injected subcutaneously (100 ⁇ l) into the arch of the left hind paw.
  • the nociception is quantified, after injection, by the measurement, for the injected paw, of the total duration of licks, between +20 and +35 min, and by the number of tremors, measured by sequences of 2 min, every 5 min , between +35 and +60 min.
  • the compounds are administered at doses of 30 and 60 mg / kg, in suspension (water + 1% Tween 80), orally (5 ml / kg), 30 min before the formalin injection.
  • the activity threshold for the compounds of the invention corresponds to reductions of 35 to 40%. The most active compounds cause a reduction of 50% at a dose of 30 mg / kg orally.
  • the results of the tests show that the compounds according to the invention have neuroprotective properties, and that they can therefore be used for the preparation of medicaments useful in the treatment or prevention of cerebrovascular disorders of ischemic or hypoxic origin (infarction). cerebral, cranial or medullary trauma, cardiac or respiratory arrest, transient ischemic attack, perinatal asphyxia), glaucoma, progressive neurodegenerative diseases (senile dementias such as Alzheimer's disease, vascular dementias, Parkinson's disease, Huntington's disease, olivo-ponto-cerebellar atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, neurodegenerative diseases of viral origin, etc.) and in the prevention of ischemic strokes associated with cardiac and vascular surgery and endovascular therapy.
  • the compounds of the invention can be presented in all forms of pharmaceutical compositions suitable for enteral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, suspensions or oral or injectable solutions such as syrups, ampoules, etc., associated with suitable excipients, and dosed to allow daily administration of 1 to 1000 mg of active substance.

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Abstract

Composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, V représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylméthyle, phénylalkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle, carboxyméthyle, alcoxycarbonylméthyle, carbamoylméthyle éventuellement substitué sur l'azote, W représente un groupe carboxyméthyle, alcoxycarbonylméthyle, carbamoylméthyle éventuellement substitué sur l'azote, un groupe cyclique ayant de 4 à 7 sommets et contenant éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe pyridinylméthyle, 1-méthylpyrrolylméthyle, furanylméthyle, thiénylméthyle ou 1,3-thiazolylméthyle, ou bien V et W forment ensemble, et avec l'atome d'azote, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinyle. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de 5-naphtalén-l-yl-l, 3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
Rx représente un groupe alkyle,
V représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylméthyle, phénylalkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle, carboxyméthyle, alcoxycarbonylméthyle, carbamoylméthyle éventuellement monosubstitue ou disubstitue sur l'azote, W représente un groupe carboxyméthyle, alcoxycarbonylméthyle, carbamoylméthyle éventuellement monosubstitue ou disubstitue sur l'azote, un groupe cyclique ayant de 4 à 7 sommets et contenant éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe pyridin-2 -ylmethyle, un groupe pyridin-3 -ylmethyle, un groupe pyridin-4 -ylmethyle, un groupe l-méthylpyrrol-2- ylmethyle, un groupe furan-2 -ylmethyle, un groupe thién-2- ylméthyle ou un groupe 1, 3-thiazol-2 -ylmethyle, ou bien
V et W forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou 1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléinyle. Les composés de l'invention répondent plus particulièrement à l'une des formules générale (IA) , (IB) , (IC) et (ID)
Figure imgf000004_0001
Dans la formule générale (IA)
Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C4) alkyle linéaire ou ramifié, (C3-C6) cycloalkyle, (C3-C6) cycloalkyl- méthyle ou phényl (^^3) alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle linéaire ou ramifié, (C3-C6) cycloalkyle, (C3-C6) cycloalkyl- méthyle ou phényl (C1-C3) alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle, R3 représente un groupe hydroxy ou (C-L-C ) alcoxy ou un groupe de formule générale NR4R5 dans laquelle R et R5 , indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C-L-C^ alkyle linéaire ou ramifié, un groupe (C3-C5) cycloalkyle ou un groupe (C3-C6) cycloalkylméthyle .
Les composés de formule générale (IA) peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans ou de mélanges de tels isomères ; il peuvent également exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.
Les composés de formule générale (IA) peuvent être préparés par divers procédés décrits ci-après.
Selon une première variante, illustrée par le schéma A qui suit, on soumet 1 ' amide de formule (IIA) à une désalkylation en présence de sulfure de sodium, dans un solvant aprotique polaire, par exemple la N-méthylpyrrolidone , à une température de 100 à 150°C, pour obtenir 1 ' amide de formule (IIIA) , selon une méthode décrite dans J. Am . Chem . Soc . (1976) 98 3237.
On soumet ensuite ce dernier à une alkylation au moyen d'un dérivé de formule générale R -X, dans laquelle R1 est tel que défini ci -dessus, mais différent d'un atome d'hydrogène et X représente un atome d'halogène ou un groupe équivalent, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, et dans un solvant aprotique polaire, par exemple le N, N-diméthylformamide , pour obtenir un amide de formule générale (IVA) . Schéma A
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
On hydrolyse ensuite ce dernier en milieu basique, par exemple la soude, dans un solvant protique, par exemple l'eau ou un alcool aliphatique, à une température de 25 à 100°C, pour obtenir l'aminé primaire correspondante, puis on traite cette dernière soit avec un aldéhyde de formule générale
R6-CH0, dans laquelle R6 est l'homologue inférieur du groupe R2, en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, dans des conditions d'amination réductive connues de l'homme du métier, pour obtenir une aminé de formule générale (VA) . On fait ensuite réagir l'aminé de formule générale (VA) avec le bromoacétate d'éthyle, pour obtenir un composé de formule générale (IA) dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou phénylalkyle et R3 représente un groupe éthoxy. Si on le désire, on peut ensuite saponifier le composé ainsi obtenu, pour le transformer en l'acide correspondant, ou bien on peut le faire réagir avec une aminé de formule générale HNR4R5, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, pour le transformer en amide. Les conditions de ces réactions sont classiques et sont bien connues de l'homme du métier.
Selon une variante alternative, on peut obtenir les amides de formule générale (IA) dans laquelle Rλ et R2 représentent un groupe alkyle ou phénylalkyle en faisant réagir directement l'aminé de formule générale (VA) avec un alcanamide alpha-halogéné de formule générale (VIA)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus. Les conditions de cette réaction sont bien connues de l'homme du métier.
Selon une troisième variante on peut préparer les aminés de formule générale (VA) dans laquelle Rx représente un groupe cyclopropylméthyle et R2 représente un groupe alkyle ou phénylalkyle soit par réduction des alcanamides correspondants, décrits dans la demande de brevet EP-461958, soit par hydrolyse en aminé primaire desdits alcanamides, puis par traitement de ces aminés dans des conditions de N-monoalkylation . Toutes ces réactions sont réalisées selon des méthodes bien connues de l'homme du métier.
Enfin, selon une dernière variante, on peut préparer un composé de formule générale (IA) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène par déméthylation, au moyen de sulfure de sodium dans le N, N-diméthylformamide , du composé correspondant, dans la formule duquel R représente un groupe méthyle, décrit dans la demande de brevet FR-2742152.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de formule générale (IA) .Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau A donné plus loin.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du nom, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple IA (Composé N°2A) .
2- [ [3- [5- [6- (Cyclopropylméthoxy) naphtalén-1-yl] -1, 3-dioxan-2- yljpropyl] éthylamino] -N- (cyclopropylméthyl) acétamide.
1A.1. 5- [6- (Cyclopropylméthoxy) naphtalén-1-yl] -N-éthyl - 1 , 3- dioxane-2-propanamine . Dans un ballon bicol de 250 ml on introduit 0,8 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium en suspension dans 30 ml de tétrahydrofurane, on chauffe au reflux, on ajoute 4,0 g (10,43 mmoles) de N- [3- [5- [6- (cyclopropylméthoxy) naphtalén-1- yl] -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] acétamide en solution dans 200 ml de tétrahydrofurane, et on maintient le chauffage au reflux pendant 4 h.
On refroidit le mélange et on ajoute lentement 3 , 5 ml (2 équiv.) de solution aqueuse 0,1 M de tartrate double de potassium et de sodium, on agite le mélange et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 4,55 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1A.2. 2-[[3-[5-[6- (Cyclopropylméthoxy) naphtalén-1-yl] -1,3- dioxan-2-yl] propyl] éthylamino] -N- (cyclopropylméthyl) _ acétamide . Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,23 ml (2,6 mmoles) de cyclopropylméthanamine, 20 ml de dioxane et 0,36 ml de triéthylamine, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,21 ml (2,6 mmoles) de chlorure de chloroacétyle dans 5 ml de dioxane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 8 h . On ajoute 30 ml d'eau, 1 g de carbonate de potassium et 1,0 g (2,7 mmoles) de 5- [6- (cyclopropylméthoxy) naphtalén-1-yl] - N-éthyl - 1 , 3-dioxane-2-propanamine, on chauffe le mélange à 80 °C pendant 8 h, et on le laisse reposer à température ambiante pendant une nuit . On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau puis avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol .
On obtient 0,5 g de produit huileux qu'on dissout dans le propan-2-ol, on ajoute 8 ml d'acide chlorhydrique 0 , 1M dans le propan-2-ol, on évapore les solvants et on recristallise le résidu dans 1 ' éther diisopropylique .
On isole finalement 0,2 g de chlorhydrate. Point de fusion : 74-76°C.
Exemple 2A (Composé Ν°3A) . N-Cyclopropyl -2 - [ [3- [5- [6- (cyclopropylméthoxy) naphtalén-1- yl] -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] éthylamino] acétamide .
2A.1. Chloro-N-cyclopropylacétamide .
Dans un ballon de 100 ml on introduit 2 g (17,7 mmoles) de chlorure de chloroacétyle en solution dans 10 ml de dioxane, on ajoute, goutte à goutte, 1 g (17,7 mmoles) de cyclopropanamine et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On ajoute de l'eau bicarbonatée et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite, ce qui fournit 0,7 g de solide blanc .
On concentre la phase aqueuse sous pression réduite, on reprend le résidu avec de 1 ' éthanol , ce qui fournit encore 1,22 g de solide blanc, soit un total de 1,92 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
2A.2. N-Cyclopropyl -2 - [ [3- [5- [6- (cyclopropylméthoxy) naphta_ lén-l-yl] -1,3 -dioxan-2 -yl] propyl] éthylamino] acétamide . Dans un ballon de 100 ml on introduit 0,69 g (1,87 mmole) de 5- [6- (cyclopropylméthoxy) naphtalén-1-yl] -N-éthyl - 1 , 3-dioxane- 2-propanamine en solution dans 20 ml d' acétonitrile, 0,37 g (2,77 mmoles) de 2 -chloro-N-cyclopropylacétamide et 0,26 g de carbonate de potassium, et on chauffe le mélange à 70 °C pendant 4 H .
On refroidit le mélange, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol . Après cristallisation dans l'éther diisopropylique on isole 0,2 g de solide blanc. Point de fusion : 87-89°C.
Exemple 3A (Composé N°17A) . 2- [[3- [5- [6- (Cyclopropylméthoxy) naphtalén-1-yl] -1, 3-dioxan-2- yl] propyl] méthylamino] -N- (cyclopropylméthyl) acétamide .
3A.1. 5- [6- (Cyclopropylméthoxy) naphtalén-1-yl] -1, 3-dioxane-2- propanamine . Dans un ballon de 1000 ml on introduit 30,0 g (78,23 mmoles) de N- [3- [5- [6- (cyclopropylméthoxy) naphtalén-1-yl] -1,3-dioxan- 2 -yl] propyl] acétamide, 330 ml d' éthanol et 300 ml d'hydroxyde de sodium à 30%, et on chauffe le mélange à 110° pendant 24 h. On sépare la phase alcoolique par décantation, on la concentre, on ajoute de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 30,44 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
3A.2. 5- [6- (cyclopropylméthoxy) naphtalén-1-yl] -N-méthyl - 1 , 3- dioxane-2 -propanamine . Dans un ballon de 50 ml on introduit 2,4 ml (25,3 mmoles) d'anhydride acétique, on ajoute, goutte à goutte, 1 ml (26,5 mmoles) d'acide formique, et on chauffe le mélange au bain d'huile à 50°C pendant 2 h. On retire le chauffage, on ajoute 2,5 ml de tétrahydrofurane anhydre et, tout en agitant le mélange, on ajoute, goutte à goutte, sans que la température dépasse 40°C, une solution de 6,0 g (17,5 mmoles) de 5- [6- (cyclopropylméthoxy) naphtalén-1- yl] -1, 3 -dioxane -2 -propanamine dans 7 ml de tétrahydrofurane et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant une nuit.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec du toluène et on l'évaporé sous pression réduite, et on sèche le résidu.
On obtient 5,84 g (15,8 mmoles) de solide blanc. On le dissout dans 40 ml de tétrahydrofurane et, dans un ballon de 250 ml, on l'ajoute, à la température du reflux et sous atmosphère d'argon, à une suspension de 1,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 43 ml de tétrahydrofurane, et on maintient le reflux pendant 4 h. On refroidit le mélange dans un bain d'eau glacée, on y ajoute, goutte à goutte, 9 ml de tartrate double de sodium et de potassium, et on poursuit l'agitation pendant une nuit. On filtre le mélange, on concentre le filtrat sous pression réduite et on obtient 5,89 g de produit huileux. On en dissout 0,23 g dans le propan-2-ol et, après traitement avec un équivalent d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol on isole finalement 0,188 g de chlorhydrate. Point de fusion : 144-148°C. 3A.3. 2-[[3-[5-[6- (Cyclopropylméthoxy) naphtalén-1-yl] -1,3- dioxan-2-yl] propyl] méthylamino] -N- (cyclopropylméthyl) _ acétamide . Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,24 ml (2,81 mmoles) de cyclopropaneméthanamine, 20 ml de dioxane, et 0,4 ml de triethylamine, et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,22 ml (2,81 mmoles) de chlorure de chloroacétyle) dans 10 ml de dioxane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 9 h. On ajoute 30 ml d'eau, 1 g de carbonate de potassium et 1 g (2,81 mmoles) de 5- [6- (cyclopropylméthoxy) naphtalén-1-yl] -N- méthyl-1, 3 -dioxane-2 -propanamine, et on chauffe le mélange à 80 °C pendant 3 h. On le refroidit, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau et à la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromâtographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol . On obtient 0,62 g de produit qu'on dissout dans l' éthanol. Après traitement avec un équivalent d'acide oxalique, on isole 0,5 g de solide blanc. Point de fusion : 156-158°C.
Exemple 4A (Composé Ν°19A) .
2- [ [3- [5- (6-Ethoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] _ (phénylméthyl) amino] acétamide .
4A.1. N- [3- [5- (6-Hydroxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propyl] acétamide .
Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 3,4 g (9,9 mmoles) de N- [3- [5- (6-méthoxynaphtalén- 1-yl) -1, 3 -dioxan-2-yl] propyl] acétamide et 20 ml de 1-méthyl- 2-pyrrolidinone, on agite le mélange, on ajoute 3,86 g (49,5 mmoles) de sulfure de sodium et on chauffe le mélange au bain d'huile à 150 °C pendant une nuit.
On laisse revenir à 25°C, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, on sépare la phase organique, un ajoute de l'acide chlorhydrique à 10% à la phase aqueuse jusqu'à pH=4 et on extrait de nouveau à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organique, on les lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol .
On traite la fraction purifiée avec du pentane, aux ultrasons, à l'acétate d'éthyle et à l'éther diisopropylique . On isole finalement 1,87 g de solide. Point de fusion : 135-137°C.
4A.2. N- [3- [5- (6-Ethoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] ropyl] acétamide . Dans un ballon de 250 ml on introduit 4,5 g (13,7 mmoles) de N- [3- [5- (6-hydroxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] _ acétamide en solution dans 70 ml de N, N-diméthylformamide, 2,8 g de carbonate de potassium et 1,53 ml (20,5 mmoles) de bromoéthane, et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit.
On évapore le solvant sous pression réduite, en l'entraînant au toluène, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare un solide par filtration. Après rinçage à l'eau et à l'acétate d'éthyle et séchage on isole 2, 74 g de solide.
Après décantation, lavage de la phase organique, séchage, filtartion et évaporation du solvant on obtient encore 1,7 g de solide, soit un total de 4,44 g de composé. On en recristallise 0,3 g dans un mélange 6/4 d' éthanol et d'eau et on isole finalement 0,2 g de composé.
Point de fusion : 140-142°C.
4A.3. 5- (6-Ethoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxane-2-propanamine . Dans un ballon de 250 ml on introduit 4,1 g (11,4 mmoles) de N- [3- [5- (6-éthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] pro_ pyl] acétamide en solution dans 49 ml d' éthanol et 43,4 ml d'hydroxyde de sodium à 30%, et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 h. On laisse refroidir, on sépare la phase alcoolique par décantation, on la concentre, on reprend le résidu avec de l'eau, et on extrait au dichlorométhane . On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium. On filtre, on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichlorométhane, methanol et ammoniaque .
On obtient 1,87 g de solide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
On en prépare le chlorhydrate à partir d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Point de fusion : 180-183°C.
4A.4. 5- (6-Ethoxynaphtalén-l-yl) -N- (phénylméthyl) -1, 3- dioxane-2 -propanamine . Dans un ballon de 1000 ml muni d'un appareil de Dean-Stark on introduit 1,63 g (5,17 mmoles) de 5- (6-éthoxynaphtalén-l-yl) - 1, 3 -dioxane-2 -propanamine en solution dans 450 ml de methanol, puis 0,604 g (5,69 mmoles) de benzaldehyde, et on chauffe le mélange au reflux jusqu'à réduction au tiers du volume initial .
On laisse refroidir le mélange, on le place dans un bain de glace, on ajoute, par petites portions, 1,56 g (41,3 mmoles) de borohydrure de sodium, et on agite le mélange pendant une nuit .
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu blanc avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique deux fois à l'eau et une fois à l'acétate d'éthyle, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de methanol . On obtient 1,15 g de base dont on prélève 0,1 g pour en préparer le chlorhydrate par dissolution dans du propan-2-ol chaud, addition de 2,46 ml d'acide chlorhydrique 0,1 Ν dans le propan-2-ol, évaporâtion du solvant sous pression réduite, trituration du résidu dans l'éther diisopropylique, essorage et séchage sous vide. On isole 0,97 g de chlorhydrate. Point de fusion : 206-208°C.
4A.5. 2- [3- [5- (6-Ethoxynaphtalén-l-yl) -1,3-dioxan- 2yl] propyl] (phénylméthyl ) amino] acétamide .
Dans un ballon de 50 ml on introduit 0,5 g (1,23 mmole) de 5- (6-éthoxynaphtalén-l-yl) -N- (phénylméthyl) -1, 3-dioxane-2- propanamine en solution dans 7 ml d' acétonitrile, 0,17 g (1,23 mmole) de carbonate de potassium, 0,055 g (0,369 mmole) d' iodure de sodium et 0,138 g (1,47 mmole) de 2-chloro_ acétamide, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h. On laisse refroidir le mélange, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on extrait encore une fois la phase aqueuse, on lave la phase organique deux fois à l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane et de methanol.
On obtient 0,590 g de base pure sous forme d'huile jaune qu'on dissout dans du propan-2-ol chaud, on ajoute 12,3 ml d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol à 0,1 N. Après évaporation du solvant sous pression réduite, trituration du résidu dans l'éther diisopropylique, essorage et séchage sous vide, on isole 0,54 g de chlorhydrate. Point de fusion : 190-193°C.
Exemple 5A (Composé N°20A) . 2- [ [3- [5- (6-Ethoxynaphtalén-l-yl) -1 , 3-dioxan-2-yl] propyl] _ (phénylméthyl) amino] -N-méthylacétamide .
5A.1. 2- [ [3- [5- (6-Ethoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propyl] (phénylméthyl) amino] acétate d'éthyle. Dans un ballon de 50 ml on met 0,5 g (1,23 mmole) de
5- (6-éthoxynaphtalén-l-yl) -N- (phénylméthyl) -1, 3-dioxane-2- propanamine en suspension dans 15 ml d' acétonitrile, on ajoute 0,42 g (3,07 mmoles) de carbonate de potassium et 0,2 ml (1,84 mmole) de 2-bromoacétate d'éthyle, et on chauffe le mélange à 60°C pendant 2,5 h.
On ajoute 20 ml d'eau et 15 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, et on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de methanol. On obtient 0,58 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante .
5A.2. 2- [ [3- [5- (6-Ethoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] _ propyl] (phénylméthyl) amino] -N-méthylacétamide .
On dissout 0,58 g (1,18 mmole) de 2- [ [3- [5- (6-éthoxynaphta_ lén-l-yl) -1 , 3-dioxan-2-yl] propyl] (phénylméthyl) amino] acétate d'éthyle dans quelques ml d' éthanol, on ajoute 5 ml de méthanamine à 33% dans 1 ' éthanol , et on place le mélange à l'étuve à 50 °C pendant 7 j.
On évapore le solvant sous pression réduite, et on obtient
0,8 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de methanol pour obtenir 0,5 g de base pure sous forme d'huile.
Après traitement avec 10,5 ml d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol 0,1 N, évaporation du solvant, trituration dans l'éther diisopropylique, filtration et séchage, on isole finalement 0,37 de chlorhydrate.
Point de fusion : 88-90°C.
Exemple 6A (Composé N°23A) . 2- [ [3- [5- [6- (Cyclopentyloxy) naphtalén-1-yl] -1, 3-dioxan- 2yl] propyl] (phénylméthyl) amino] acétamide.
6A.1. N- [3- [5- [6- (Cyclopentyloxy) naphtalén-1-yl] -1, 3-dioxan- 2 -yl] propyl] acétamide . A partir de 4,5 g (13,6 mmoles) de N- [3- [5- (6-hydroxynaphta_ lén-l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] acétamide et de 3,0 g (20,1 mmoles) de bromocyclopentane, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4A.2, mais à 80°C, on obtient 4,88 g de composé brut. On en purifie 0,388 g par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10 de dichlorométhane et de methanol. Après recristallisation dans un mélange d' éthanol et d'eau, puis séchage en présence de pentoxyde de phosphore on isole 0,22 g de composé. Point de fusion : 136-137°C.
6A.2. 5- [6- (Cyclopentyloxy) naphtalén-1-yl] -1, 3-dioxane-2- propanamine . A partir de 4,5 g (11,3 mmoles) de N- [3- [5- (6-cyclopentyl_ oxynaphtalén-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] ropyl] acétamide, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4A.3, on obtient 1,52 g de base, puis 1,15 g de chlorhydrate .
6A.3. 5- [6- (Cyclopentyloxy) naphtalén-1-yl] -N- (phénylméthyl) -
1, 3 -dioxane-2 -propanamine . A partir de 0,59 g (1,66 mmole) de 5- (6-cyclopentyloxy_ naphtalén-1-yl) -1 , 3 -dioxane-2 -propanamine et 0,194 g (1,82 mmole) de benzaldehyde, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4A.4, on obtient 0,48 g de base dont on prépare 0,435 g de chlorhydrate. Point de fusion : 186-190°C.
6A.4. 2- [ [3- [5- [6- (Cyclopentyloxy) naphtalén-1-yl] -1, 3-dioxan- 2yl] propyl] (phénylméthyl) amino] acétamide . A partir de 0,710 g (1,59 mmole) de 5- (6-cyclopentyloxy, naphtalén-1-yl) -N- (phénylméthyl) -1, 3 -dioxane-2 -propanamine et 0,178 g (1,9 mmole) de 2-chloroacétamide, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple
4A.5, on obtient 0,640 g de base sous forme d'huile, dont on prépare 0,628 g de chlorhydrate. Point de fusion : 212-215°C. Exemple 7A (Composé N°26A) .
2- [ [3- [5- [ (6-Phénylméthoxy) naphtalén-1-yl] -1, 3-dioxan-
2yl] propyl] (phénylméthyl) amino] acétamide .
7A.1. N- [3- [5- [ (6-Phénylméthoxy)naphtalén-l-yl] -1, 3-dioxan-2- yl] propyl] acétamide . A partir de 4,2 g (12,75 mmoles) de N- [3- [5- (6-hydroxy_ naphtalén-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] acétamide et 1,82 ml (15,3 mmoles) de (bromométhyl) benzène, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4A.2, on obtient 4,67 g de produit dont on recristallise 0,3 g dans un mélange 6/4 d' éthanol et d'eau, pour obtenir 0,15 g de solide blanc. Point de fusion : 138-140°C.
7A.2. 5- [6- (Phénylméthoxy) naphtalén-1-yl] -1, 3 -dioxane-2- propanamine . A partir de 4,06 g de N- [3- [5- [ (6-phénylméthoxy) naphtalén-1- yl] -1 , 3-dioxan-2-yl] propyl] acétamide, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4A.3, on obtient 3,2 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
7A.3. 5- [6- (Phénylméthoxy) naphtalén-1-yl] -N- (phénylméthyl) - 1, 3 -dioxane-2 -propanamine .
A partir de 1,13 g (2,99 mmoles) de 5- [6- (phénylméthoxy) _ naphtalén-1-yl] -1, 3-dioxane-2-propanamine et de 0,317 g (2,99 mmoles) de benzaldehyde, puis 0,904 g (23,9 mmoles) de borohydrure de sodium, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4A.4, on obtient 0,41 g de base dont dont on prélève 0,1 g pour obtenir 0,090 g de chlorhydrate . Point de fusion : 185-189°C.
7A.4. 2- [ [3- [5- [ (6-Phénylméthoxy) naphtalén-1-yl] -1,3-dioxan- 2yl] propyl] (phénylméthyl) amino] acétamide . A partir de 0,30 g (0,64 mmole) de 5- [6- (phénylméthoxy) _ naphtalén-1-yl] -N- (phénylméthyl) -1, 3 -dioxane-2 -propanamine et de 0,072 g (0,768 mmole) de 2-chloroacétamide) , et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4A.5, on obtient 0,310 g de base sous forme d'huile, dont on prépare 0,285 g de chlorhydrate.
Point de fusion : 170-175°C.
Le tableau A qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (IA) .
Dans les colonnes "Rx", "R2" et "R3", cC3H5 représente un groupe cyclopropyle, cC5H9 représente un groupe cyclopentyle,
C6H5 représente un groupe phényle .
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "ox. " désigne un oxalate (ou éthanedioate) , "fum" désigne un fumarate (ou (E) -2-butènedioate) et "HCl" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide :base est indiqué entre parenthèses.
Dans la colonne "F(°C)", " (d) " désigne un point de fusion avec décomposition.
Tous les composés sont des stéréoisomères trans (1H RMN) .
Tableau A
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Dans la formule générale (IB)
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale CH2C0Y dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ou un groupe (C1-C4) alcoxy, soit encore un groupe de formule générale C^CONR^^ dans laquelle Rx et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C-L-C,^) alkyle,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH2, m représente 0 ou 1, et n représente 0, 1 ou 2.
Les composés de formule générale (IB) peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans ou de mélanges de tels isomères ; d'autre part, certains composés, du fait de la chiralité du cycle lié à l'atome d'azote, peuvent exister sous forme de diastéréoisomères et/ou d ' énantiomères . Ils peuvent également exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.
Les composés de formule générale (IB) peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma B qui suit. On fait réagir le 2- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) propane-1 , 3-diol de formule (IIB) avec la 4 , 4-diéthoxybutanamine de formule (IIIB) à reflux d'un solvant non protique tel que le toluène et en présence d'acide chlorhydrique sec en solution dans 1 ' éther diéthylique comme catalyseur pour obtenir la 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3 -dioxane-2 -propanamine de formule (IVB) , puis on fait réagir cette dernière avec une cétone de formule générale (VB) , dans laquelle X, m et n sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou tout autre agent équivalent, en milieu neutre ou acide, dans des conditions d'amination réductrice bien connues de l'homme du métier. On obtient un composé de formule générale (IBa) qui correspond à la formule générale (IB) lorsque R représente un atome d'hydrogène. Schéma B
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
On peut ensuite, si on le désire, alkyler le composé de formule générale (IBa) avec un 2-bromoacétate de (C-L-C^ alkyle dans un solvant polaire aprotique, par exemple l' acétonitrile, en présence d'une base, par exemple de carbonate de potassium pour obtenir un composé de formule générale (IBb) dans laquelle Y représente un groupe (C1-C ) alcoxy. Si on le désire, on peut saponifier ce dernier dans des conditions bien connues de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (IBb) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy. La formule générale (IBb) correspond à la formule générale (IB) lorsque Rx représente un groupe de formule générale CH2COY.
Si on le désire on peut ensuite faire réagir le composé de formule générale (IBb) avec une aminé de formule générale HNRXR2, dans laquelle Rx et R2 sont tels que définis ci- dessus, pour obtenir un amide de formule générale (IBc) . Les conditions de cette réaction sont classiques et sont bien connues de l'homme du métier. On peut aussi obtenir directement un amide de formule géné- raie (IBc) à partir d'un composé de formule générale (IBa) par alkylation avec un halogénure de formule générale Z-CH2-CO-NR-LR2, dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome et Rλ et R2 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant polaire aprotique, par exemple le N,N-diméthyl- formamide, en présence d'une base, par exemple de carbonate de potassium.
Le 2- ( 6-méthoxynaphtalén-1-yl) propane- 1, 3-diol de formule (IIB) est décrit dans la demande de brevet EP-0 461 958. La 4, 4-diéthoxybutanamine est disponible dans le commerce, ainsi que les cétones de formule générale (VB) .
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés de formule générale (IB) . Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau B donné plus loin. Exemple IB (Composé N°1B) .
Chlorhydrate de 2- [ (2 , 3-Dihydro-lH-indén-l-yl) [3- [5-
(6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] amino] _ acétate d'éthyle.
1B.1. Chlorhydrate de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1 , 3- dioxane-2-propanamine .
Dans un ballon de 1 1 contenant 300 ml de toluène on introduit 7,56 g (32,5 mmoles) de 2- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) pro_ pane-1, 3-diol , 6,8 g (42,1 mmoles) de 4 , 4-diéthoxybutanamine, puis 70 ml d'éther chlorhydrique, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h.
On le refroidit, on collecte le précipité par filtration, et on le rince à 1 ' éther diéthylique. On obtient 12,2 g de chlorhydrate brut sous forme de solide beige .
Point de fusion : 224-226°C.
1B.2. N- (2, 3-Dihydro-lH-indén-l-yl) -5- (6-méthoxynaphtalén-l- yl) -1, 3 -dioxane-2-propanamine .
Dans un ballon de 500 ml on dissout 3,0 g (9,95 mmoles) de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3 -dioxane-2 -propanamine dans 250 ml d' éthanol, on ajoute 1,32 g (9,95 mmoles) de 2 , 3-dihydro- ( 1H) indén-1-one, et on chauffe le mélange au reflux pendant une nuit.
On le laisse refroidir, on ajoute 2 g de borohydrure de potassium et on poursuit l'agitation pendant 2 h 30. On ajoute 100 ml d'eau et on extrait trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On évapore le solvant de la phase organique, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de methanol .
On obtient 2,79 g de produit huileux.
1B.3. Chlorhydrate de 2- [ (2 , 3-dihydro-lH-indén-l-yl) [3- [5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1 , 3-dioxan-2-yl] propyl] _ amino] acétate d'éthyle. Dans un ballon de 250 ml on introduit 1,88 g (4,5 mmoles) de N- (2 , 3-dihydro-lH-indén-l-yl) -5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) - 1, 3 -dioxane-2 -propanamine, 0,8 g (5,8 mmoles) de carbonate de potassium, 0,96 g (5,8 mmoles) de 2-bromoacétate d'éthyle, une quantité catalytique d' iodure de sodium et 35 ml de N, N-diméthylformamide , et on chauffe le mélange à 60 °C pendant 3 h.
On ajoute 100 ml d'eau, on extrait avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec du chlorure de sodium aqueux puis avec de 1 ' hydrogénocarbonate de sodium aqueux. Après séchage et évaporâtion du solvant on obtient 3,5 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un gradiant d'élution d'acétate d'éthyle de 5% à 10% dans le cyclohexane. On obtient 1,97 g de base pure dont on prélève 0,55 g (1 mmole) pour préparer le chlorhydrate à partir de 11 ml de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après lavage dans l'éther diéthylique on isole 0,44 g de chlorhydrate . Point de fusion : 88-90°C.
Exemple 2B (Composé N°2B) .
Chlorhydrate de 2- [ (2 , 3-dihydro-lH-indén-l-yl) [3- [5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1 , 3-dioxan-2-yl] propyl] amino] -N- méthylacétamide .
Dans un ballon de 250 ml on introduit 1,42 g (2,8 mmoles) de 2- [ (2, 3-dihydro-lH-indén-l-yl) [3- [5- (6-méthoxynaphtalén-l- yl) -1, 3 -dioxan-2-yl] propyl] amino] acétate d'éthyle, on ajoute 30 ml d'une solution à 33% de méthylamine dans l' éthanol, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 j . On évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de methanol, pour obtenir 1,16 g de produit huileux. On en prépare le chlorhydrate à partir de 24 ml de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après lavage dans l'éther diéthylique on isole 0,98 g de chlorhydrate. Point de fusion : 112-114°C. Exemple 3B (Composé N°6B) .
Fumarate de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -N- (1, 2 , 3 , 4-tétra_ hydronaphtalén-1-yl) -1, 3 -dioxane-2 -propanamine .
5 Dans un ballon de 250 ml on introduit 3,0 g (9,95 mmoles) de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3 -dioxane-2 -propanamine, 90 ml d' éthanol et 1,45 g (9,95 mmoles) de 3 , 4-dihydrohydro naphtalén-1 (2H) -one, et on chauffe le mélange au reflux pendant 48 h.
10 On le laisse refroidir, on ajoute 3 g (55,6 mmoles) de borohydrure de potassium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 j .
On ajoute de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche, on évapore le sol-
-|_5 vant sous pression réduite, on reprend le résidu au dichloro_ méthane, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 4,86 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de methanol.
20 On obtient 1,6 g de base dont on prélève 0,4 g pour préparer le fumarate dans 6 ml d' éthanol avec 0,11 g d'acide fuma_ rique. On isole 0,27 g de sel. Point de fusion : 134-136°C.
25 Exemple 4B (Composé N°9B) .
Chlorhydrate de 2- [ [3- [5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3- dioxan-2-yl] propyl] (1,2,3, 4-tétrahydronaphtalén-l- yl ) amino] acétamide .
30 Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,85 g (1,97 mmole) de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -N- (1,2,3, 4-tétrahydronaphtalén-l- yl) -1, 3 -dioxane-2 -propanamine, 20 ml d' acétonitrile, 0,28 g (2,99 mmoles) de 2-chloroacétamide, 0,54 g (3,94 mmoles) de carbonate de potassium et 0,29 g (1,9 mmoles) d' iodure de
35 sodium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h.
On ajoute 50 ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on extrait encore deux fois avec 25 ml d'acétate d'éthyle, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de methanol .
On obtient 0,6 g de base qui permet de préparer 0,25 g de chlorhydrate au moyen d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Point de fusion : 142-143°C.
Exemple 5B (Composé N°13B) .
Chlorhydrate de N- (3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl) -5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1 , 3 -dioxane-2 -propanamine .
Dans un ballon de 250 ml on introduit 2 g (6,6 mmoles) de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1 , 3 -dioxane-2-propanamine, on ajoute 150 ml d'éthanol, 0,983 g (6,6 mmoles) de 3,4-dihydro- 2H-l-benzopyran-4-one et on chauffe le mélange au reflux pendant une nuit .
On refroidit le mélange, on ajoute 2 g de borohydrure de sodium, on agite le mélange pendant 1 h, on ajoute 100 ml d'eau, on extrait quatre fois avec 75 ml d'acétate d'éthyle, on évapore le solvant sous pression réduite et on sèche le résidu sous pression réduite.
On obtient 2,98 g de solide qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de methanol pour obtenir 1,3 g de base sous forme d'huile jaune pâle.
On en prélève 0,30 g dont on prépare le chlorhydrate à l'aide de 5 ml d'une solution 0 , 1 M d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On obtient après lavage à l'éther diisopropylique et séchage 0,08 g de chlorhydrate. Point de fusion : 172-173°C.
Exemple 6B (Composé N°14B) .
Chlorhydrate de 2- [ (3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl) [3- [5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] amino] _ acétamide.
A partir de 0,5 g (1,15 mmoles) de N- (3 , 4-dihydro-2H-l- benzopyran-4-yl) -5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxane-2- propanamine et 0,16 g (1,72 mmoles) de 2-chloroacétamide, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4B, on obtient, après chromatographie, 0,37 g de composé à l'état de base, dont on obtient 0,17 g de chlorhydrate . Point de fusion : 165-166°C.
Le tableau B qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (IB) .
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un fumarate (ou (B) -2-butènedioate) , "ox." désigne un oxalate (ou éthanedioate) , et "HCl" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide: base est indiqué entre parenthèses.
Tableau B
Figure imgf000030_0001
N° R X m n Sel F (°C)
IB -CH2C02CH2CH3 CH, 1 i HCl (1:1) 88-90
2B -CH2CONHCH2 CH, HCl (1:1) 112-114
3B H CH, HCl (1:1) 220-221
4B -CH2C02CH2CH3 CH, HCl (1:1) 77-79
5B -CH2C0NHCH2 CH, ox. (1:1) 84-86
6B H CH, fum. (1:1) 134-136
7B -CH2C02CH2CH3 CH, HCl (1:1) 77-79
8B -CH2CONHCH3 CH2 HCl (1:1) 98-110
9B -CH2CONH2 CH, HCl (1:1) 142-143
0B -CH2C02CH2CH3 CH, HCl (1:1) 74-76
IB -CH2CONH2 CH, HCl (1:1) 208-210
2B -CH2CONHCH3 CH, fum. (1:1) 82-122
3B H O HCl (1:1) 172-173
4B -CH2CONH2 O HCl (1:1) 165-166
5B •CH2CONHCH3 O HCl :i:i: 117-119
Figure imgf000031_0001
(*)Les composés, dans lesquels l'atome de carbone lié à l'atome d'azote est chiral, sont racémiques.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un fumarate (ou {E) -2-butènedioate) et
"HCl" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide:base est indiqué entre parenthèses .
Dans la dernière colonne sont indiqués les points de fusion
F(°C) .
Dans la formule générale (IC)
R-L représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale CH2C0Y dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ou un groupe (C1-C4) alcoxy, soit encore un groupe de formule générale CH2CONR4R5 dans laquelle R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, et
R2 représente un groupe pyridin-2-yle, un groupe pyridin-3- yle, un groupe pyridin-4-yle, un groupe l-méthylpyrrol-2-yle, un groupe furan-2-yle, un groupe thién-2-yle ou un groupe 1 , 3-thiazol-2-yle, dont les formules respectives sont les suivantes :
Figure imgf000032_0001
CL. 3 Les composés de formule générale (IC) peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans ou de mélanges de tels isomères ; il peuvent également exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.
Les composés de formule générale (IC) peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma C qui suit.
On fait réagir le 2- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) propane-1 , 3-diol de formule (IIC) avec la 4 , 4-diéthoxybutanamine de formule (IIIC) à reflux d'un solvant non protique tel que le toluène et en présence d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther diéthylique comme catalyseur, pour obtenir la 5- (6-méthoxy- naphtalén-1-yl) -1, 3 -dioxane-2 -propanamine de formule (IVC), puis on fait réagir cette dernière, dans un solvant protique tel que le methanol, à une température de 25 à 60°C, et en éliminant l'eau formée pendant la réaction, avec un aldéhyde de formule générale (VC) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, puis on réduit 1 ' imine formée, par exemple au moyen d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou tout autre agent équivalent, en milieu neutre ou acide, dans des conditions d'amination réductrice bien connues de l'homme du métier. Schéma C
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
, R.
T (VC)
Figure imgf000033_0003
On obtient un composé de formule générale (ICa) qui correspond à la formule générale (IC) lorsque R représente un atome d'hydrogène.
On peut ensuite, si on le désire, alkyler le composé de for- mule générale (ICa) avec un halogénoacétate de formule générale Z-CH2-C02 (C1-C4) alkyle, dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant polaire aprotique, par exemple l' acétonitrile, en présence d'une base, par exemple de carbonate de potassium pour obtenir un composé de formule générale (ICb) dans laquelle Y représente un groupe (C1-C4) alcoxy.
Si on le désire, on peut saponifier ce dernier dans des conditions bien connues de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (ICb) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy. La formule générale (ICb) correspond à la formule générale (IC) lorsque Rx représente un groupe de formule générale CH2C0Y.
Si on le désire on peut ensuite faire réagir le composé de formule générale (ICb) avec une aminé de formule générale HNR4R5, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci- dessus, pour obtenir un amide de formule générale (ICc) . Les conditions de cette réaction sont classiques et sont bien connues de l'homme de métier.
On peut aussi obtenir directement un amide de formule géné- raie (ICc) à partir d'un composé de formule générale (ICa) par alkylation au moyen d'un halogénure de formule générale Z-CH2-CO-NR4R5, dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome et R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus dans un solvant polaire aprotique, par exemple le N,N-diméthyl- formamide, en présence d'une base, par exemple de carbonate de potassium.
La formule générale (ICc) correspond à la formule générale (IC) lorsque Rx représente un groupe de formule générale CH2CONR4R5
Le 2- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) propane- 1, 3-diol de formule (IIC) est décrit dans la demande de brevet EP-0 461 958. La 4 , 4-diéthoxybutanamine est disponible dans le commerce, ainsi que les aldéhydes de formule générale (VC) . Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés de formule générale (IC) . Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau C donné plus loin.
Exemple IC (Composé N°1C) .
Dichlorhydrate de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -N- (pyridin-4- ylméthyl) -1 , 3 -dioxane-2 -propanamine .
ICI. Chlorhydrate de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1 , 3- dioxane-2 -propanamine .
Dans un ballon de 1 1 contenant 300 ml de toluène on intro- duit 7,56 g (32,5 mmoles) de 2- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) pro_ pane-1, 3-diol , 6,8 g (42,1 mmoles) de 4 , 4-diéthoxybutanamine, puis 70 ml d'acide chlorhydrique gazeux sec en solution dans l'éther diéthylique, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h . On le refroidit, on collecte le précipité par filtration, et on le rince à l'éther diéthylique.
On obtient 12,2 g de chlorhydrate brut sous forme de solide beige .
Point de fusion : 224-226°C.
1C.2. Dichlorhydrate de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -
N- (pyridin-4 -ylméthyl) -1, 3 -dioxane-2 -propanamine .
Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,5 g (1,67 mmole) de
5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxane-2-propanamine et 200 ml de methanol, on ajoute 0,178 g (1,67 mmole) de pyri_ dine-4-carboxaldéhyde, et on chauffe le mélange à 100°C pendant 2 h .
On laisse refroidir le mélange, on ajoute 0,5 g de borohy_ drure de potassium et on l'agite pendant 0,5 h. On évapore la moitié du methanol sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'eau et on extrait avec trois fois 20 ml d'acétate d'éthyle, on concentre la phase organique sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de methanol . On obtient 0,57 g de base sous forme d'huile. On en prélève 0,15 g qu'on dissout dans 5 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après lavage à l'éther diisopropylique et séchage, on obtient 0,12 g de dichlorhydrate . Point de fusion : 207-208°C.
Exemple 2C (Composé N°3C) . Dichlorhydrate de 2- [ [3- [5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1 , 3- dioxan-2-yl] propyl] (pyridin-4 -ylméthyl) amino] acétamide .
On dissout 1,2 g (3 mmoles) de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -
N- (pyridin-4-ylméthyl) -1, 3 -dioxane-2 -propanamine dans 200 ml d' acétonitrile, on ajoute 0,138 g (0,9 mmole) d'iodure de sodium, 0,828 g (6 mmoles) de carbonate de potassium et
0,42 g (4,5 mmoles) de 2-chloroacétamide, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h.
La réaction n'étant pas terminée on ajoute encore 0,2 g (1,5 mmole) de carbonate de potassium, 0,06 g (0,45 mmole) et
0,14 g (1,5 mmole) de 2-chloroacétamide, et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 1 h.
On laisse refroidir, on ajoute 140 ml d'eau et on extrait avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant sous pression réduite on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de methanol, et on obtient 0,3 g de base pure.
On salifie la base au moyen de 8 ml de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après lavage à l'acétate d'éthyle et séchage, on obtient 0,17 g de dichlorhydrate.
Point de fusion : 169-170°C.
Exemple 3C (Composé N°19C) . Chlorhydrate de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -N- (thiazol-2- ylméthyl) -1 , 3 -dioxane-2-propanamine .
Dans un ballon de 1000 ml équipé d'un appareil de Dean-Stark on introduit 2,4 g (8 mmoles) de 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) - 1, 3 -dioxane-2 -propanamine, 700 ml de methanol et 1 g (8,8 mmoles) de 1, 3-thiazole-2-carboxaldéhyde, et on distille le mélange jusqu'à ce que le volume du milieu réactionnel atteigne environ 200 ml. On refroidit le mélange, on ajoute par petites portions 2,4 g de borohydrure de sodium, et on laisse sous agitation pendant une nuit .
On évapore le methanol sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave et on la sèche sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 3,17 g de base dont on prélève 0,5 g pour préparer le chlorhydrate dans des conditions analogues à celles décrites précédemment. On obtient 0,5 g de chlorhydrate.
Point de fusion : 134-137°C.
Exemple 4C (Composé N°21C) .
Chlorhydrate de 2- [ [3- [5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3- dioxan-2-yl] propyl] (thiazol-2 -ylméthyl) amino] acétamide .
A partir de 0,7 g (1,75 mmole) de 5- (6-méthoxynaphtalén-l- yl) -N- (thiazol-2 -ylméthyl) -1, 3 -dioxane-2 -propanamine et de 0,2 g (2,1 mmoles) de 2-chloroacétamide, et en opérant dans des conditions analogues à celles de l'exemple 2C, on obtient 0,76 g de base dont on prépare 0,763 de chlorhydrate. Point de fusion : 189-191°C.
Le tableau C qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (IC) .
Dans la colonne "R2", C5H4N-2- représente un groupe pyridin- 2-yle, C5H4N-3- représente un groupe pyridin-3-yle, C5H4N-4- représente un groupe pyridin-4-yle, CH3-l-C4H3N-2- représente un groupe l-méthylpyrrol-2-yle, C4H30-2- représente un groupe furan-2-yle, C4H3S-2- représente un groupe thién-2-yle et C3H2NS-2- représente un groupe 1, 3-thiazol-2-yle . Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un fumarate (ou (E) -2-butènedioate) , "ox." désigne un oxalate (ou éthanedioate), et "HCl" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide: base est indiqué entre parenthèses.
Dans la colonne "F (°C)", " (d) " désigne un point de fusion avec décomposition.
Tableau C
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Dans la formule générale (ID)
Y représente un groupe hydroxy, un groupe (C1-C4) alcoxy, ou un groupe de formule générale NR4R5 dans laquelle R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, et
R-L et R2 forment, avec l'atome d'azote et l'atome de carbone qui les relient, un cycle pyrrolidine, un cycle pipéridine ou un cycle 1 , 2 , 3 , 4-tétrahydroisoquinoléine .
Les composés de formule générale (ID) peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans ou de mélanges de tels isomères ; par ailleurs, et du fait de l'atome de carbone asymétrique en α du groupe -C(0)Y, ils peuvent exister sous forme d ' énantiomères purs ou de mélanges d ' énantiomères . Ils peuvent également exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.
Les composés de formule générale (ID) peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma D qui suit.
On fait réagir le 2- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) propane-1 , 3-diol de formule (IID) avec le 2- (3-chloropropyl) -1, 3-dioxolane de formule (IIID) , en milieu acide et dans un solvant aprotique, pour obtenir le 2- (3-chloropropyl) -5- (6-méthoxynaphtalén-l- yl) -1, 3-dioxolane de formule (IVD) , et finalement on fait réagir cet dernier avec une aminé de formule générale (VD) , dans laquelle Y, R et R2 sont tels que définis ci-dessus, en présence d'une base organique ou minérale, dans un solvant aprotique, par exemple le N, N-diméthylformamide, à une tempé- rature de 20 à 110°C.
Le 2- (6 -méthoxynaphtalén-1-yl) propane- 1, 3-diol de formule (IID) est décrit dans la demande de brevet EP-0 461 958. Le 2- (3-chloropropyl) -1, 3-dioxolane est disponible dans le commerce. Les aminés de formule générale (VD) sont disponibles dans le commerce ou décrites dans la littérature. Schéma D
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés de formule générale (ID) . Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau D donné plus loin.
Exemple ID (Composé N°1D) .
Oxalate de 1- [3- [5- (6-Méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propyl] -L-prolinate d'éthyle.
ID.1. 2- (3-chloropropyl) -5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1,3- dioxane . Dans un ballon de 500 ml contenant 150 ml de toluène on introduit 5 g (21,5 mmoles) de 2- (6-méthoxynaphtalén-l- yl) propane-1, 3-diol , 3,7 ml (28,05 mmoles) de 2-(3-chloro_ propyl) -1 , 3 -dioxolane, puis 40 ml d'éther chlorhydrique, et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. On le laisse refroidir, on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse d' hydrogenocarbonate de sodium à 5% et on l'extrait avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient 3,2 g de solide blanc que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1D.2 Oxalate de 1- [3- [5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3- dioxan-2-yl] propyl] -L-prolinate d'éthyle.
Dans un ballon de 50 ml contenant 10 ml de N, N-diméthyl _ formamide on introduit 0,32 g (1 mmole) de 2- (3-chloropro_ pyl) -5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxane, 0,22 g (1,2 mmoles) de L-prolinate d'éthyle, 0,3 g (2,2 mmoles) de carbonate de potassium, puis 0,29 g (2 mmoles) d'iodure de potassium, et on chauffe le mélange à 100 °C pendant 4 h. On le laisse refroidir, on ajoute 50 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois 70 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradiant de dichlorométhane et de methanol de 99,5/0,5 à 99/1. On obtient 0,22 g (0,5 mmoles) de composé qu'on cristallise sous forme d' oxalate dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 116-118°C.
Exemple 2D (Composé N°2D) . 1- [3- [5- (6-Méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] propyl] -L- prolinamide .
Dans un ballon de 50 ml contenant 15 ml de N, N-diméthylforra. amide on introduit 0,5 g (1,6 mmole) de 2- (3-chloropropyl) - 5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1, 3-dioxane, 0,2 g (1,9 mmole) de L-prolinamide, 0,2 g (1,6 mmole) de carbonate de potassium, puis 0,48 g (3,2 mmoles) d'iodure de potassium, et on chauffe le mélange à 110°C pendant 3 h 30. On le laisse refroidir, on ajoute 60 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois 80 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradiant de dichlorométhane et de methanol de 99/1 à 97/3. On obtient 0,3 g de composé qu'on cristallise sous forme de base dans le propan-2-ol. Point de fusion : 164-166°C.
Exemple 3D (Composé Ν°6D) . Oxalate de 2- [3- [5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1 , 3-dioxan-2- yl] propyl] -N-méthyl - 1 , 2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-3-carbox_ amide .
3D.1 N-Méthyl - 1 , 2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxamide . Dans un ballon de 100 ml contenant 25 ml d'une solution de méthylamine à 33% dans l' éthanol on introduit 1,75 g (8,5 mmoles) 1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle et on laisse le mélange à 25°C pendant 20 h. On le concentre à sec sous pression réduite et on obtient 1,7 g de composé sous forme d'huile incolore que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
3D.2 Oxalate de 2- [3- [5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl) -1 , 3- dioxan-2-yl] propyl] -N-méthyl - 1 , 2 , 3 , 4-tétrahydro_ isoquinoléine-3-carboxamide . Dans un ballon de 100 ml contenant 20 ml d' acétonitrile on introduit 0,5 g (1,6 mmole) de 2- (3-chloropropyl) -5- (6-métho_ xynaphtalén-1-yl) -1, 3 -dioxane, 0,3 g (1,6 mmole) de N-méthyl - 1, 2 , 3 , 4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxamide, 0,2 g (1,6 mmole) de carbonate de potassium, puis 0,23 g (1,5 mmole) d'iodure de potassium, et on chauffe le mélange à 80°C pendant 8 h . On le laisse refroidir, on ajoute 20 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de methanol. On obtient 0,12 g (0,25 mmole) de composé qu'on cristallise sous forme d' oxalate dans l'éther diisopro_ pylique. Point de fusion : 88-90°C.
Le tableau D qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (ID) .
Dans la colonne "R-LNCHR^', "pyrrol", "pipér" et "isoq" signifient que Rx et R2 forment, avec l'atome d'azote et l'atome de carbone qui les relient, respectivement, un cycle pyrrolidine, un cycle pipéridine ou un cycle 1, 2 , 3 , 4-tétra- hydroisoquinoléine .
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un fumarate (ou (E) -2-butènedioate) , "ox. " désigne un oxalate (ou éthanedioate), et "HCl" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide: base est indiqué entre parenthèses.
Dans la colonne "F (°C)", " (d) " désigne un point de fusion avec décomposition. Tableau D
Figure imgf000046_0001
1
N° Y RNCHRs Config. * Sel F (°C) [α] 2 D°
ID -OCH2CH3 pyrrol S ox. (1:1) 116-118 - 26 ;
2D -NH2 ! pyrrol S - 164-166 n. d.
1
3D -NHCH3 pyrrol S - 119-121 -30
4D -OCH2CH3 pipér RS ox. (1:1) 129-131
5D -NHCH3 pyrrol RS - 99-101
1 f
6D -NHCH3 isoq RS ox. (1:) 88-90
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques.
Propriétés antisodiques neuronales.
L'entrée de calcium provoquée par un stimulus dépolarisant dans les synaptosomes corticaux du rat peut être mesurée à l'aide d'une sonde fluorescente, selon la méthode décrite par A. Deffois et coll. dans Neurosciences Letters (1996) 220 117-120.
Les effets d'un agoniste des canaux sodiques comme la veratridine (10 μM) sur l'augmentation des taux intracellulaires de calcium dans ce modèle sont inhibés par les composés de l'invention à des CI50 (concentrations inhibant la réponse de 50%) de 0,1 à 10 μM.
Activité vis-à-vis des convulsions toniques induites chez la souris par électrochoc supramaximal .
Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982) .
10 min après administration intraveineuse du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions toniques (extensions des pattes antérieures et postérieures) , immédiatement après application d'un courant électrique
(0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'un appareil Apelex ETC UNIT 7801™. Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon [J. Pharm . Exp . Ther. , 96, 99-113 (1949)), à l'aide du logiciel Probit™, à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 souris. Les DA50 des composés les plus actifs vont de 1 à 10 mg/kg.
Propriétés anti-ischémiques . Les composés ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris.
L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique .
Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes" (DE3.J, c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3„ des composés de l'invention les plus actifs sont de l'ordre de 0,05 à 0,2 mg/kg par voie intraveineuse.
Activité antinociceptive
L'activité antinociceptive est évaluée chez le rat, au cours de la seconde phase d'un test au formaiin adapté des travaux de Tjolsen A., Berge O.-G., Hunskaar S., Rosland J. H. et
Hole K. dans Pain (1992) 51 5-17.
Le formalin (5%) est injecté par voie sous-cutanée (100 μl) au niveau de la voûte plantaire de la patte arrière gauche. La nociception est quantifiée, après injection, par la mesure, pour la patte injectée, de la durée totale des léchages, entre +20 et +35 min, et par le nombre de tressaillements, mesurés par séquences de 2 min, toutes les 5 min, entre +35 et +60 min. Les composés sont administrés aux doses de 30 et 60 mg/kg, en suspension (eau + Tween 80 à 1%) , par voie orale (5 ml/kg) , 30 min avant l'injection de formalin.
Un composé est considéré actif si, après traitement, par comparaison avec les valeurs mesurées chez les animaux ayant reçu le véhicule, une réduction statistiquement significative (p<=0.05) de la durée totale des léchages et/ou du nombre de tressaillements (calcul des aires sous la courbe) est observée . Le seuil d'activité pour les composés de l'invention correspond à des réductions de 35 à 40%. Les composés les plus actifs entraînent une réduction de 50% à la dose de 30 mg/kg par voie orale.
Les résultats des essais montrent que les composés selon l'invention ont des propriétés neuroprotectrices, et qu'ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des désordres cérébrovasculaires d'origine ischémique ou hypoxique (inf- arctus cérébral, traumatisme crânien ou médullaires, arrêt cardiaque ou respiratoire, attaque ischémique transitoire, asphyxie périnatale) , du glaucome, des maladies neurodégéné- ratives progressives (démences séniles comme la maladie d'Alzheimer, démences vasculaires, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, atrophie olivo-ponto-cérébelleuse, sclérose latérale amyotrophique, maladies neurodégénératives d'origine virale, etc) , et dans la prévention des accidents ischémiques cérébraux associés à la chirurgie cardiaque et vasculaire et à la thérapie endovasculaire . Du fait de leurs propriétés anticonvulsivantes ils peuvent également être utilisés dans le traitement de l'épilepsie. Les composés de 1 ' invention possèdent aussi des propriétés analgésiques et peuvent donc être utilisés dans le traitement de toutes douleurs aiguës ou chroniques . Enfin, le traitement d'autres affections, telles que les neuropathies, les douleurs neurogènes (par exemple liées aux neuropathies ou à la crise migraineuse) , la spasticité neurologique et les dyskinésies, peut également être envisagé. Les composés de 1 ' invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions pharmaceutiques appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops, ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active.

Claims

Revendications
1. Composé, sous forme de stéréoisomère pur ou de mélange de stéréoisomères, répondant à la formule générale (IA)
Figure imgf000051_0001
dans laquelle
Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C4) alkyle linéaire ou ramifié, (C3-C6) cycloalkyle, (C3-C6) cycloalkyl- méthyle ou phényl (C^C^ alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle linéaire ou ramifié, (C3-C6) cycloalkyle, (C3-C6) cycloalkyl- méthyle ou phényl (C^C-}) alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle, R3 représente un groupe hydroxy ou (C1-C4) alcoxy ou un groupe de formule générale NR4R5 dans laquelle R3 et R4 indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (Cx-C4) alkyle linéaire ou ramifié, un groupe (C3-C6) cycloalkyle ou un groupe (C3-C6) cycloalkylméthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé, sous forme de stéréoisomère pur ou de mélange de stéréoisomères, répondant à la formule générale (IB)
Figure imgf000052_0001
dans laquelle
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale CH2C0Y dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ou un groupe (C1-C ) alcoxy, soit encore un groupe de formule générale CH2C0NR1R2 dans laquelle, Rx et R2 , indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH2, m représente 0 ou 1, et n représente 0 , 1 ou 2 , à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé, sous forme de stéréoisomère pur ou de mélange de stéréoisomères, répondant à la formule générale (IC)
Figure imgf000052_0002
dans laquelle
Rx représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale CH2C0Y dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ou un groupe (C1-C ) alcoxy, soit encore un groupe de formule générale CH2CONR4R5 dans laquelle R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, et
R2 représente un groupe pyridin-2-yle, un groupe pyridin-3- yle, un groupe pyridin-4-yle, un groupe l-méthylpyrrol-2-yle, un groupe furan-2-yle, un groupe thién-2-yle ou un groupe 1,3 -thiazol -2 -yle, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
4. Composé, sous forme de stéréoisomère pur ou de mélange de stéréoisomères, répondant à la formule générale (ID)
Figure imgf000053_0001
dans laquelle
Y représente un groupe hydroxy, un groupe (C-L-C4) alcoxy, ou un groupe de formule générale NR4RB dans laquelle R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, et
R-L et R2 forment, avec l'atome d'azote et l'atome de carbone qui les relient, un cycle pyrrolidine, un cycle pipéridine ou un cycle 1 , 2 , 3 , 4-tétrahydroisoquinoléine, exister à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
5. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 à 4.
6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 4, associé à un excipient.
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