CN104860993A - 一种黄酮化合物前药及其用途 - Google Patents
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- MUFZHCKOOJDNMM-UHFFFAOYSA-N CCOP(OCC)(Oc(cc1OP(OCC)(OCC)=O)c(CC=C(C)C)c(OC(c(cc2)ccc2OC)=C2O)c1C2=O)=O Chemical compound CCOP(OCC)(Oc(cc1OP(OCC)(OCC)=O)c(CC=C(C)C)c(OC(c(cc2)ccc2OC)=C2O)c1C2=O)=O MUFZHCKOOJDNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明提供了一种黄酮化合物前药、其药学上可接受的盐或溶剂合物,该前药如下式(Ⅰ)所示,本发明通过将羟基的氢用硫酸盐或硫酸酯、碳酸盐或碳酸酯,以及磷酸盐或磷酸酯取代,制成了以上黄酮化合物的前药。该前药克服了原有黄酮化合物水溶性差、生物利用率低的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄酮化合物的前药及其用途,属于医药领域。
背景技术
黄酮化合物,是存在于自然界、具有2-苯基色原酮母核,如下式(A)所示的一类化合物。因为这类化合物分子中有一个酮式羰基、第一位的氧原子具有碱性,能与强酸成盐,其羟基衍生物多呈黄色,因此被称为黄酮。
已有研究证明,黄酮化合物具有多种生物活性,如治疗心血管***活性、抗菌和抗病毒活性、抗肿瘤活性、抗氧化自由基活性、抗炎镇痛活性以及保肝活性等。
目前,越来越多特定的黄酮化合物已经进入药物研发过程,并取得了研发进展。例如在201110137006.X的中国专利申请中公开了一种异戊烯基黄酮化合物以及这种化合物在抑制脂肪酶的作用,该异戊烯基黄酮化合物的分子如下式(B)所示:
这种黄酮化合物是从白桂木中分离获得。
在申请号为201410376529.3的中国专利中公开了取代黄酮化合物,以及这种化合物的抗肿瘤作用。其中该专利申请将黄酮的B苯环的一个氢原子用苄基进行取代,如下式(C)所示:
得到新的化合物能够与Bc1-2、Bc1-xL和Mcl-1蛋白较好的结合,因此在制备以上蛋白相关的肿瘤中具有良好的前途。
在申请号为201310112169.1的中国专利中公开了黄酮化合物glyurallin B用于***的药物,其中glyurallin B如下式(D)所示,
这种化合物来源于甘草。
阿可拉定,又名淫羊藿素、淫羊藿苷元,是从中药淫羊藿中提取分离得到的主要活性成分淫羊藿苷经酶转化得到的新的有效单体,其结构式如下式(E)所示:
在申请号为200780039276.9的中国专利申请中提到了阿可拉定在制备异常细胞增殖,特别是癌症药物中的用途。在申请号为03129242.9的中国专利中提出了阿可拉定在制备选择性***受体调节剂中的应用。
然而,虽然以上公开的黄酮化合物具有很好的药物活性,但是这些化合物有一个共同的缺点:即水中溶解性差,制成的口服制剂生物给药后,生物体利用率非常低。因此,亟待开发一种以上黄酮化合物的前药结构,该前药具有很好的水溶性,生物利用率高。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种黄酮化合物的前药、其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一目的是提供本发明黄酮化合物的前药、其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途。
本发明一方面提供了一种黄酮化合物前药、其药学上可接受的盐或溶剂合物,该前药如下式(Ⅰ)所示:
其中:R1、R2和R3各自独立地选自H、 和中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg,R5和R6相互独立地选自H、(C1-6)烷基、取代烷基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、氨基、取代氨基以及含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种,所述的R4选自H、卤原子、羟基、羟基(C1-6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-6)烷基、烷氧基和(C2-6)烯基中的一种或几种。
优选地,含有杂原子N的环烷基选自哌啶基、烷基取代的哌啶基、哌嗪基和烷基取代的哌嗪基中的一种或几种。
更优选地,所述的R4选自H、卤原子、羟基、羟基(C1-6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-6)烷基和(C2-6)烯基中的一种或几种。
最优选地,所述的R4选自H、甲氧基、三氟甲基和异戊烯基中的一种或几种。
优选地,其中所述的铵选自烷基铵、取代烷基铵、芳基铵和取代芳基铵中的一种或几种。
优选地,其中所述前药如下式(Ⅱ)所示:
其中:R1、R2和R3各自独立地选自H、 和中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg,R5和R6相互独立地选自H;磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基或磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
优选地,该前药如下式(Ⅲ)所示:
其中:R1和R3各自独立地选自H、 和中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg,R5和R6相互独立地选自H;磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基或磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
优选地,其中该前药如下式(Ⅳ)所示:
其中:R1选自H、和中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg;R5和R6相互独立地选自H;磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基或磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
优选地,该前药如下式(Ⅴ)所示:
其中:R1、R2和R3各自独立地选自H、 和中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg;R5和R6相互独立地选自H、磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基和磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
优选地,其中该前药如下式(Ⅵ)所示:
其中:R1和R3各自独立地选自H、 和中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg;R5和R6相互独立地选自H、磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基或磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
优选地,其中该前药如下式(Ⅶ)所示:
其中:R1选自H、和中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg;R5和R6相互独立地选自H、磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基或磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
本发明另一方面提供了本发明的前药、其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗恶性肿瘤疾病的药物中的用途。
优选地,其中所述的药物为口服给药或静脉注射给药的药物。
本发明的有益效果在于:本发明母环的3、5和7位为羟基,8位为异戊烯基的黄酮化合物具有水中难溶,生物利用率低的性质,本发明通过将羟基的氢用硫酸盐或硫酸酯、碳酸盐或碳酸酯、以及磷酸盐或磷酸酯取代,制成了以上黄酮化合物的前药。该前药克服了原有黄酮化合物水溶性差、生物利用率低的缺陷。通过该前药制成的口服制剂在生物体内的利用率明显强于原黄酮化合物。并且通过该前药溶解于水中,更易于制成静脉注射剂型。
具体实施方式
以下实施例仅用于对本发明进行示例性说明,不用于限制本发明,在本发明保护范围内所做的修改、改变、变型等都在本发明的保护范围内。
除非另外说明,本文中的“黄酮化合物”指的是具有黄酮母核,在黄酮母核B苯环的对位带有/不带有取代基,黄酮母核的A环8位上的氢原子由异戊烯基取代,第3、5和7位的H原子由羟基取代的一类黄酮化合物,如下式(F)所示:
除非另外说明,本文中的术语“前药”也称为“前体药物”、“药物前体”、“前驱药物”,指得的是药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小,在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前体药物本身没有生物活性或生物活性很低,经过体内代谢后变为有活性的物质,这一过程目的在于增加药物的生物利用度,加强靶向性,降低药物的毒性或副作用。本发明中通过对黄酮化合物进行修饰,得到的前药是为了增加黄酮化合物的生物利用度。
除非另外说明,本文中的术语“黄酮化合物前药”指的是将式(F)化合物的3,5,7位羟基的氢用磷酸盐或磷酸酯、碳酸盐或碳酸酯以及硫酸盐或硫酸酯基团取代得到的一类如式(I)所示的化合物。
除非另外说明,本文中的术语“口服给药”指的是药物通过口服后被胃肠道吸收入血,经过血液循环到达局部或全身组织,从而达到治疗目的的药物给药方法。
除非另外说明,本文中的术语“静脉给药”指的是药物通过静脉直接进入血液循环的给药方法。
除非另外说明,本文中的“HPO(OtBu)2表示“亚磷酸二叔丁酯”,其用作与每个黄酮化合物的羟基进行酯化的试剂,购自韶远科技(上海)有限公司,商品号为SY007356。
除非另外说明,本文中的“DIPEA”表示“N,N-二异丙基乙胺”其用作与每个黄酮化合物酯化反应过程中的缚酸剂,购自购自韶远科技(上海)有限公司,商品号为SY001426。
除非另外说明,本文中的“DMAP”表示4-二甲氨基吡啶,其用作每个黄酮化合物酯化过程中的催化剂,购自购自购自韶远科技(上海)有限公司,商品号为SY001509。
除非另外说明,本文中的“TMSBr”表示三甲基溴硅烷,其用作水解叔丁基磷酸酯,购自购自购自韶远科技(上海)有限公司,商品号为SY001686。
除非另外说明,本文中的“DCM”表示,其用作二氯甲烷,购自阿拉丁试剂公司,商品号为D116146。
除非另外说明,本文中的“DMF”表示N,N-二甲基甲酰胺,其用作反应溶剂,购自购自阿拉丁试剂公司,商品号为D111998。
除非另外说明,本文中的“吡啶三氧化硫络合物”,其用作磺酸化试剂,购自韶远科技(上海)有限公司,商品号为SY001037。
除非另外说明,本文中的“三光气”指的是三氯甲基碳酸酯,其用于甲酯化试剂,购自购自韶远科技(上海)有限公司,商品编号为SY001885。
实施例1
阿可拉定的制备
阿可拉定又名淫羊藿素,是从中药淫羊藿中提取分离得到的,其结构如下式(G)所示。
在公开号为CN101302548的专利中公开了淫羊藿素的制备方法。该方法以淫羊藿苷为原料,以β-葡萄糖苷酶进行水解,水解产物离心得到的沉淀用丙酮溶解,离心过滤得到上清液。再将离心得到的上清液用水进行重结晶,得到淫羊藿素纯品,淫羊藿素纯品呈黄色粉末状晶体。本发明中的淫羊藿苷购自陕西嘉禾植物化工有限责任公司公司,纯度90%。
实施例2
3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)磷酸二钠酯(式I化合物)的合成和鉴定,合成路线如下:
化合物H 3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯
基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)磷酸二乙酯的制备
将化合物G 3,5,7-三羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)(7.4g,20mmol,1.0eq)溶于100ml无水四氢呋喃(THF),加入DIPEA(15ml,83.7mmol,4.2eq),搅拌均匀,加入DMAP(0.24g,2mmol,10%mol),降温至-10℃,缓慢滴加CCl4(3ml,31mmol,1.5eq),亚磷酸二乙酯(3.32g,2.4mmol,1.2eq)的无水THF溶液10ml,缓慢升至室温反应,薄层色谱(硅胶板载料,展开剂为乙酸乙酯和石油醚1:2,254nm紫外灯显色)监控至化合物G反应完全。减压浓缩除去THF,加入200ml二氯甲烷和200ml水,摇匀,分液。有机相依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,浓缩至残余约50ml,搅拌下缓慢滴加石油醚析晶。共计滴加石油醚110ml,抽滤得到化合物H纯品6.5g,产率:64%。
化合物H进行核磁共振检测,检测结果如下:H1-NMR(DMSO,ppm):12.46(s,1H),9.77(s,1H),8.14(d,J=8.8Hz,2H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),6.73(s,1H),5.15(s,1H),4.22(m,4H),3.84(s,3H),3.53(d,J=6.4Hz,2H),1.75(s,3H),1.64(s,3H),1.30(m,6H)。
P31-NMR(DMSO,ppm):-7.0(m)。
母液回收,分离纯化得如下式(1)所示副产物二磷酸酯、如下式(2)所示副产物二磷酸酯和如下式(3)所示副产物三磷酸酯。
式(1)化合物核磁共振谱
H1-NMR(DMSO,ppm):12.24(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,2H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),6.83(s,1H),5.16(s,1H),4.07-4.22(m,8H),3.87(s,3H),3.50(d,J=6.8Hz,2H),1.69(s,3H),1.63(s,3H),1.30-1.17(m,12H)。P31-NMR(DMSO,ppm):-3.9(m),-6.0(m)。
式(2)化合物核磁共振谱
H1-NMR(DMSO,ppm):9.41(s,1H),8.12(d,J=8.8Hz,2H),7.35(s,1H),7.13(d,J=8.5Hz,2H),5.17(s,1H),4.33(m,4H),4.23(m,4H),3.84(s,3H),3.62(d,J=6.0Hz,2H),1.77(s,3H),1.64(s,3H),1.32(m,12H)。
P31-NMR(DMSO,ppm):-6.49(m),-6.89(m)。
式(3)化合物核磁共振谱
H1-NMR(DMSO,ppm):7.91(d,J=8.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),5.17(s,1H),4.31(m,4H),4.22(m,4H),4.08(m,4H),3.86(s,3H),3.58(d,J=6.5Hz,2H),1.70(s,3H),1.64(s,3H),1.32(m,12H),1.18(m,6H)
P31-NMR(DMSO,ppm):-5.01(m),-6.97(m),-7.27(m)。
化合物J 3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4H-
苯并吡喃-4-酮)磷酸酯的制备
将化合物H(1.1g,1.0eq),碘化钠0.3g(2.0eq),加入无水DCM 30ml,冰水浴下加入DIPEA 1.3g(5.0eq),搅拌均匀,滴加TMSBr1.6g(5.0eq),保温30min后自然升至室温反应,薄层色谱(硅胶板载料,展开剂为乙酸乙酯和石油醚1:1,254nm紫外灯显色)监控。
2小时后补加1.6gTMSBr升温回流30分钟,薄层色谱(TCL)监控至3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)磷酸二乙酯消失。浓缩除去DCM,加入20ml甲醇,搅拌10分钟,浓缩干,再次加入甲醇20ml搅拌10分钟后浓缩干,重复三次,最后一次浓缩至残余约10ml时,抽滤,滤饼转入5ml水中搅匀,抽滤,少量冰水洗涤,干燥,得到化合物J黄色粉末0.8g,产率:81%。
化合物J进行核磁共振检测,检测结果如下:H1-NMR(DMSO,ppm):12.31(s,1H),8.11(d,J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.80(s,1H),5.15(s,1H),3.83(s,1H),3.48(d,J=6.0Hz,2H),1.74(s,3H),1.60(s,3H),P31-NMR(DMSO,ppm):-6.04(s)。
化合物I 3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯
基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)磷酸二钠酯的制备
将氢氧化钠(27mg,0.68mmol,2eq)溶解于4ml甲醇水溶液MeOH/H2O(1:1v/v),冰水浴下搅拌5min,加入化合物J(150mg,0.34mmol,1.0eq)搅拌过夜(PH=8)。不高于30℃抽干,得化合物I,共计160mg,产率:97%。
P31-NMR(DMSO,ppm):-0.74(s)
EI-MS:447.1(100%)。
实施例3
3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4H-苯
并吡喃-4-酮)硫酸钠的制备的合成和鉴定
将化合物G(3.68g,10mmol,1.0eq)溶于40ml干燥的吡啶/二甲基甲酰胺(DMF)(1:1v/v)中,缓慢分批加入吡啶三氧化硫络合物(C5H5NSO3)(4.8g,30mmol,6.0eq),加入完毕,避光,50~60℃下保温搅拌反应,薄层色谱(硅胶板载料,展开剂为乙酸乙酯和石油醚2:1,254nm紫外灯显色)监控至化合物G完全消失,反应液自然降至室温,冰浴降至0℃,搅拌下缓慢加入30ml水搅拌30分钟,用1mol/l的NaOH调节PH值到13,蒸干除去吡啶以及DMF,加入40ml水,滴加1mol/l的硫酸酸化至PH值到2,然后用DCM/异丙醇(4:1in v/v)萃取,每次60ml,共萃取3次,水相调节PH到6.5后冻干,得化合物L 3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)硫酸钠,共计3.4g。
化合物L的核磁共振谱如下:
H1-NMR(DMSO,400MHz):12.33(s,1H),8.22(d,J=8.8Hz,2H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.99(s,1H),5.16(m,1H),3.85(s,3H),3.48(d,J=6.4Hz,2H),1.74(s,3H),1.63(s,3H)。
化合物L的质谱检测结果为EI-MS(-):447.1(100%)。
实施例4
3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)(4-甲基哌嗪-1-基)-1-甲酸酯盐酸盐的合成和鉴定合成路线如下:
4-甲基哌嗪-1-甲酰氯的制备
氮气保护下,250ml反应瓶中加入三光气(11.87g,mmol)干燥的二氯甲烷120ml,搅拌溶解,降温至0℃,缓慢滴加N-甲基哌嗪(8g,8.0mmol)的二氯甲烷溶液60ml,滴加完毕,保温反应1h,后加入20ml干燥的乙腈,升温将DCM蒸馏殆尽,温度升至70℃时,停止加热,自然冷却,加入50ml干燥的甲苯,抽滤,滤饼用甲苯洗涤三次,干燥得4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐。将所得4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐转移至100ml DCM中,降温至0℃,剧烈搅拌下缓慢加入等量的碳酸氢钾水溶液,搅拌15min后分液,水相用DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,滤除干燥剂,浓缩至干,得4-甲基哌嗪-1-甲酰氯(9.5g)备用。
3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)(4-甲基哌嗪-1-基)-1-甲酸酯盐酸盐的制备
氮气保护下,100ml反应瓶中加入化合物G 3,5,7-三羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)(3.7g,mmol),无水四氢呋喃37ml,搅拌溶解,加入2ml干燥的三乙胺,搅拌均匀,缓慢滴加4-甲基哌嗪-1-甲酰氯(1.7g,mmol)的四氢呋喃溶液5ml,滴加完毕,室温下搅拌反应,TLC监控至化合物G完全反应,抽滤,滤液浓缩干,残余物中加入10ml水搅匀,过滤,得3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)(4-甲基哌嗪-1-基)-1-甲酸酯盐酸盐粗品,柱层析得2.2g,产率:44.5%。
化合物M的核磁共振谱图H1-NMR(DMSO,ppm):12.38(s,1H),8.14(d,J=9.2Hz,2H),7.14(d,J=9.2Hz,2H),6.58(s,1H),5.11(s,1H),3.84(s,1H),3.61(t,4H)3.43(d,J=6.0Hz,2H),2.56(t,4H),2.35(s,3H),1.74(s,3H),1.60(s,3H)。
实施例5
3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)磷酸二钠酯的合成和鉴定,合成路线如下:
将化合物P(300mg,0.74mmol)溶于二氯甲烷冷却到0℃,在氮气保护下依次加入亚磷酸二叔丁酯(143mg,0.74mmol),CCl4(1.14g,7.4mmol),DIPEA(191mg,1.48mmol),DMAP(19mg,0.15mol)。混合之后在0℃下搅拌5小时,将反应混合物倒入KH2PO4的饱和水溶液中,用CH2Cl2萃取后,有机相用MgSO4干燥减压浓缩。得到残留物用硅胶柱分离得到产物Q(352mg,88%)。
将化合物Q(300mg,0.55mmol)溶于二氯甲烷冷却到0℃,在氮气保护下加入TMSBr(847mg,5.54mmol)。混合之后在室温下搅拌6小时,减压浓缩得到的残留物用硅胶柱分离得到产物R溶于甲醇,加入NaOH(44mg,1.10mmol)的甲醇溶液搅拌20分钟,减压浓缩得到化合物S(153mg,产率52%)。
化合物S核磁数据如下:
1HNMR(CD3OD,400MHz):8.57(d,J=8Hz,1H),8.50(d,J=8Hz,1H),7.84(d,J=8Hz,1H),7.79(d,J=8Hz,1H),6.68-6.90(m,1H),3.63(s,6H),3.60-3.75(m,2H)。
化合物P按照公开号为CN103204838的实施例1公开的方法制备而成。
实施例7
3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸酯二盐酸盐的合成和鉴定
将化合物P(200mg,0.49mmol)溶于二氯甲烷,在氮气保护下依次加入试剂T双-(2,5-二氧吡咯-1-基)碳酸盐(126mg,0.49mol),三乙胺Et3N(50mg,0.49mmol)。混合之后在45℃下搅拌8小时,依次加入试剂V(90mg,0.49mmol)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶)和三乙胺(50mg,0.49mmol,1equiv),在45℃下继续搅拌12小时,减压浓缩得到的残留物用硅胶柱分离,回收原料P(50%),得到的产物3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸酯(76mg)溶于1,4-二氧六环,加入HCl(4N,4.9mmol)的1,4-二氧六环溶液,搅拌30分钟后,减压浓缩得到3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸酯二盐酸盐,产物W(84mg,25%)。
3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-7-(4H-苯并
吡喃-4-酮)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸酯二盐酸盐的鉴定
化合物W的核磁数据如下:
1HNMR(CDCl3,400MHz):8.34(d,J=10Hz,2H),7.79(d,J=10Hz,2H),6.93(s,1H),5.19(t,J=8Hz,1H),4.25-4.40(m,2H),2.51(s,3H),2.50-3.25(m,12H),1.79-2.19(m,2H),1.79(s,3H),1.61(s,3H),1.45-1.61(m,2H)。
实施例8
3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)[1,4’-二哌啶]-1’-甲酸酯盐酸盐的合成和鉴定
合成方法
将化合物P(200mg,0.49mmol)溶于二氯甲烷,在氮气保护下依次加入试剂T双-(2,5-二氧吡咯-1-基)碳酸盐(126mg,0.49mmol),三乙胺Et3N(49mg,0.49mmol)。混合之后在45℃下搅拌8小时,依次加入试剂X(82mg,0.49mmol)(1,4’-二哌啶)和三乙胺(49mg,0.49mmol),在45℃下继续搅拌12小时,减压浓缩得到的残留物用硅胶柱分离,回收原料P(55%),得到的产物3,5-二羟基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-7-(4H-苯并吡喃-4-酮)[1,4’-二哌啶]-1’-甲酸酯(59mg)溶于1,4-二氧六环,加入HCl(4N,0.5mL)的1,4-二氧六环溶液,搅拌30分钟后,减压浓缩得到产物Z(65mg,产率20%)。
化合物Z的核磁共振数据如下:
1HNMR(CDCl3,400MHz):11.49(brs,1H),8.30(d,J=8Hz,2H),7.78(d,J=8Hz,2H),6.62(s,1H),5.10-5.18(m,1H),4.40-4.58(m,2H),3.48(s,3H),2.80-3.30(m,6H),1.77(s,3H),1.73(s,3H),1.40-2.60(m,12H)。
实施例9
前药化合物溶解性的检测:
以上合成的黄酮化合物的前药在水中的溶解性测试的结果如下:水中的平衡溶解度
以上溶解性测试的结果表明合成的多羟基苯并吡喃化合物酮淫羊藿素的系列衍生物的水溶解性有了显著的提高,今后可通过进一步对其在免疫功能和免疫调节、药物抗癌活性及抗骨质疏松方面的研究,并研究其抗肿瘤药效,力求从中找到高活性的药物前体,以期待研发出有良好临床应用前景的新型化合物。
实施例10
化合物G系天然存在黄酮类化合物,但该化合物的水溶性很差,因此本研究对其进行了结构改造,通过化学合成的方法制备了3种新的前体化合物,分别为J(磷酸酯),L(硫酸钠)和M(盐酸盐)。化合物P与化合物G具有相似的的药效,同样有水溶性差的性质,因此本研究也对其进行了结构改造,通过化学合成的方法制备了3种新的前体化合物,分别为S(磷酸酯),W和M(盐酸盐)。本试验研究大鼠分别静脉注射给予G和P及其前体化合物J、L、M、S、W和M后,分别测量大鼠血浆中化合物P与化合物G的浓度变化,以此评价化合物P与化合物G及其前体化合物在大鼠体内的药代动力学行为,为其深入开发奠定基础。
1.试验仪器
美国应用生物***公司液质联用***API 4000 Qtrap(含2台岛津LC-20AD泵,SIL-20AC恒温自动进样器,CTO-20A柱温箱,CBM-20A控制器,ESI和APCI接口离子源,Analyst Software 1.5.2色谱工作站);Targin VX-02型多管涡旋振荡器(北京踏锦科技有限公司);Heraeus Multifuge X3R低温高速离心机。
2.1 药代动力学试验
健康雄性Wistar大鼠9只,体重220±20g,随机分为3组,动物自由饮水进食。按4mg/kg的剂量静脉注射给药,分别于给药前和给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24和36小时后经大鼠颈静脉插管取静脉血0.3mL;采集的血样置于加有肝素的塑料管中,3000g离心10分钟,分离血浆,-20℃保存待测。
2.2 血浆样品预处理
总浓度测定(沉淀蛋白法)
取Wistar大鼠血浆50μL(根据浓度的高低进行适当稀释),加入50μL新配的β-葡萄糖苷酸水解酶溶液(20000U/mL,pH值5.0)混匀,37℃孵育1小时。水解结束后,加入配制于甲醇:乙腈(1:1,v/v)中的500ng/mL的染料木素溶液150μL,涡旋混合2分钟,3000g离心5分钟,取上清液10μL进样测定。
表1 大鼠静脉注射给予G后不同时刻G的总血浆浓度
表2 大鼠静脉注射给予J后不同时刻G的总血浆浓度
表3 大鼠静脉注射给予L后不同时刻G的总血浆浓度
表4 大鼠静脉注射给予M后不同时刻G的总血浆浓度
表5 大鼠静脉注射给予P后不同时刻P的总血浆浓度
表6 大鼠静脉注射给予S后不同时刻P的总血浆浓度
表7 大鼠静脉注射给予W后不同时刻P的总血浆浓度
表8 大鼠静脉注射给予W后不同时刻P的总血浆浓度
Claims (10)
1.一种黄酮化合物前药、其药学上可接受的盐或溶剂合物,该前药如下式(Ⅰ)所示:
其中:R1、R2和R3各自独立地选自H、 中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg,R5和R6相互独立地选自H、(C1-6)烷基、取代烷基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、氨基、取代氨基以及含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种;优选地,含有杂原子N的环烷基选自哌啶基、烷基取代的哌啶基、哌嗪基和烷基取代的哌嗪基中的一种或几种;
R4选自H、卤原子、羟基、羟基(C1-6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-6)烷基、烷氧基和(C2-6)烯基中的一种或几种;优选地,所述的R4选自H、卤原子、羟基、羟基(C1-6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-6)烷基和(C2-6)烯基中的一种或几种;最优选地,所述的R4选自H、甲氧基、三氟甲基和异戊烯基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的前药,其中所述的铵选自烷基铵、取代烷基铵、芳基铵和取代芳基铵中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的前药,其中该前药如下式(Ⅱ)所示:
其中:R1、R2和R3各自独立地选自H、 中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg,R5和R6相互独立地选自H;磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基或磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的前药,其中该前药如下式(Ⅲ)所示:
其中:R1和R3各自独立地选自H、 中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg,R5和R6相互独立地选自H;磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基或磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的前药,其中该前药如下式(Ⅳ)所示:
其中:R1选自H、 中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg;R5和R6相互独立地选自H;磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基或磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的前药,其中该前药如下式(Ⅴ)所示:
其中:R1、R2和R3各自独立地选自H、 中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg;R5和R6相互独立地选自H、磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基和磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的前药,其中该前药如下式(Ⅵ)所示:
其中:R1和R3各自独立地选自H、 中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg;R5和R6相互独立地选自H、磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基或磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的前药,其中该前药如下式(Ⅶ)所示:
其中:R1选自H、中的一种或几种,其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种,X选自Ca或Mg;R5和R6相互独立地选自H、磷酸取代的烷基;磺酸取代的烷基;羧酸取代的烷基;磷酸取代的烷氧基;硫酸取代的烷氧基;羧酸取代的烷氧基;氨基、羧基或磷酸基取代的环烷基以及氨基、羧基或磷酸基取代的含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种。
9.权利要求1-8中任一项所述的前药、其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗恶性肿瘤疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途,其中所述的药物为口服给药或静脉注射给药的药物。
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106632479A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-05-10 | 贵州大学 | O,o’‑二烷基‑o’’‑(取代黄酮‑3‑基)磷酸酯类衍生物、制备方法及应用 |
CN109381456A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-02-26 | 赣南医学院 | 三氟淫羊藿素在制备激活Akt信号抑制自噬药物中的应用 |
CN110167932A (zh) * | 2016-10-25 | 2019-08-23 | 博善人工智能剑桥有限公司 | 用于制备(3S,4S)-4-异丙基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的方法 |
CN110483465A (zh) * | 2019-08-27 | 2019-11-22 | 北京师范大学 | 染料木素桥连哌嗪类衍生物合成方法及其抗肿瘤方向应用 |
CN112168976A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-01-05 | 天津科技大学 | 一种黄酮衍生物前药及合成和作为抗肿瘤药物的应用 |
CN112569222A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-03-30 | 赣南医学院 | 三氟淫羊藿素在制备改善疼痛、肿胀及运动功能的药物中的应用 |
CN113024602A (zh) * | 2021-03-30 | 2021-06-25 | 广东工业大学 | 一种淫羊藿的磷酸酯类衍生物及其制备方法和应用 |
WO2023001268A1 (zh) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | 深圳枫语生物医药科技有限公司 | 一种白杨素衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010129138A2 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Limerick Biopharma | Phosphorylated and phosphonated pyrone analogs for therapeutic treatment |
US20140357876A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. | Use of icaritin for the preparation of composition for treating cancer |
CN104387358A (zh) * | 2014-10-27 | 2015-03-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 淫羊藿苷类化合物及其应用 |
CN104530127A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种淫羊藿苷衍生物及其使用方法和用途 |
-
2015
- 2015-05-22 CN CN201510264327.4A patent/CN104860993B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010129138A2 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Limerick Biopharma | Phosphorylated and phosphonated pyrone analogs for therapeutic treatment |
US20140357876A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. | Use of icaritin for the preparation of composition for treating cancer |
CN104387358A (zh) * | 2014-10-27 | 2015-03-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 淫羊藿苷类化合物及其应用 |
CN104530127A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种淫羊藿苷衍生物及其使用方法和用途 |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110167932A (zh) * | 2016-10-25 | 2019-08-23 | 博善人工智能剑桥有限公司 | 用于制备(3S,4S)-4-异丙基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的方法 |
CN106632479A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-05-10 | 贵州大学 | O,o’‑二烷基‑o’’‑(取代黄酮‑3‑基)磷酸酯类衍生物、制备方法及应用 |
CN106632479B (zh) * | 2016-12-22 | 2018-10-23 | 贵州大学 | O,o’-二烷基-o”-(取代黄酮-3-基)磷酸酯类衍生物、制备方法及应用 |
CN109381456A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-02-26 | 赣南医学院 | 三氟淫羊藿素在制备激活Akt信号抑制自噬药物中的应用 |
CN110483465A (zh) * | 2019-08-27 | 2019-11-22 | 北京师范大学 | 染料木素桥连哌嗪类衍生物合成方法及其抗肿瘤方向应用 |
CN112168976A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-01-05 | 天津科技大学 | 一种黄酮衍生物前药及合成和作为抗肿瘤药物的应用 |
CN112168976B (zh) * | 2020-10-15 | 2022-11-04 | 天津科技大学 | 一种黄酮衍生物前药及合成和作为抗肿瘤药物的应用 |
CN112569222A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-03-30 | 赣南医学院 | 三氟淫羊藿素在制备改善疼痛、肿胀及运动功能的药物中的应用 |
CN113024602A (zh) * | 2021-03-30 | 2021-06-25 | 广东工业大学 | 一种淫羊藿的磷酸酯类衍生物及其制备方法和应用 |
WO2023001268A1 (zh) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | 深圳枫语生物医药科技有限公司 | 一种白杨素衍生物及其制备方法和应用 |
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