CN104853719A - 口腔护理组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了口腔护理组合物，其包含口腔可接受的水性媒介物和抗微生物成分，其中所述抗微生物成分包含抗坏血酸磷酸锌，和使用本文公开的口腔护理组合物治疗或预防口腔疾病或病症的方法。

Description

口腔护理组合物
发明背景
已知口腔细菌引起多种口腔疾病或病症，其包括龋牙、牙周病，例如牙龈炎和牙周炎、斑、口腔恶臭和口臭。口腔细菌及其引起的口腔组织慢性炎症，也涉及多种全身性疾病，其包括心血管疾病。
因此，提供含有抗菌剂的口腔护理组合物是合乎需要的。先前使用过许多抗菌剂，取得了不同程度的成功。锌化合物，特别是氧化锌，已表现出显著的希望。除了其抗微生物特性之外，锌化合物能抵抗斑，防止牙石形成和减少口腔恶臭。锌化合物也用于治疗和预防其它口腔病况，例如脓溢和牙齿过敏。
尽管有这些有希望的特性，但在口腔护理组合物中锌的使用仍受到了限制。许多抗微生物锌化合物，特别是氧化锌，受累于差的水溶解度。这限制了可向配方中掺入现有技术锌化合物的范围。差的溶解度可导致在口腔护理配方的制作期间难以得到均一制品。因此，在本领域中存在对具有改进的溶解度的锌化合物的需要。
通常提供具有高效力的抗微生物成分是合乎需要的。效力可通过最小抑制浓度（MIC）测量而定量。MIC是产生生物杀伤或生物静力效果（biocidal or biostatic effect）所需的最小浓度。由于已经报道锌具有不合需要的器官感觉特性，能引起口腔刺激，所以在本领域中存在对具有改进的效力的锌化合物的需要，以允许使用更低剂量的锌同时保留锌的有用功能性。
发明概述
本发明其它适用性领域会因下文提供的详细描述而变得显而易见。应理解的是，详细描述和具体实例尽管指示本发明的优选实施方案，但是仅意图用于说明目的，而不意图限制本发明的范围。
本发明的目的在于提供口腔护理组合物，其包含了具有在水性媒介物中改进的溶解度和增强的抗微生物效力的锌化合物。
在第一方面中，本发明提供了口腔护理组合物，其包含口腔可接受的水性媒介物和抗微生物成分，其中所述抗微生物成分包含抗坏血酸磷酸锌（zinc ascorbylphosphate）。
任选地，该抗坏血酸磷酸锌选自：抗坏血酸磷酸锌（ascorbylphosphato zinc）（II）、抗坏血酸磷酸锌氯化锌（zinc ascorbylphosphatochlorido zinc）（II）、抗坏血酸磷酸氢氧化锌(ascorbylphosphatohydroxo zinc)（II）及其混合物。
任选地，抗坏血酸磷酸锌在组合物中的浓度至少为3.0 mM。
任选地，该组合物的pH是在5.5至10，优选6至8的范围内。
任选地，该组合物另外包含了选自以下的至少一种组分：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、磨料、粘合剂、增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、保湿剂、氟离子源及其的组合。
任选地，该组合物呈洁牙剂形式。
任选地，该组合物呈漱口剂形式。
任选地，该组合物用于治疗或预防人或动物受试者的口腔疾病或病症的方法，所述方法包括将该组合物应用于受试者的口腔。
在第二方面中，本发明提供了将抗坏血酸磷酸锌作为口腔护理组合物的抗微生物成分的用途。
在第三方面中，本发明提供了治疗或预防人类或动物受试者的口腔疾病或病症的方法，所述方法包括将本发明的组合物应用于受试者的口腔。
在第四方面中，本发明提供了口腔护理试剂盒，其包含含有抗坏血酸磷酸锌的口腔护理组合物。
在第五方面中，本发明提供了制作口腔护理组合物的方法，其包括制备氧化锌悬浮液；制备抗坏血酸磷酸酯溶液；让氧化锌悬浮液和抗坏血酸磷酸酯溶液混合；和让氧化锌与抗坏血酸磷酸酯反应以便形成络合物。
意想不到地发现与现有技术抗微生物成分相比，抗坏血酸磷酸锌具有明显更高的溶解度和抗微生物效力。
发明详述
优选实施方案的下面描述本质上仅仅是例示性的，而决不意图限制本发明、其应用或用途。
本发明的口腔护理组合物包括抗坏血酸磷酸锌（其作为抗生物成分）和口腔可接受的水性媒介物。意想不到地是，发现抗坏血酸磷酸锌与口腔护理组合物中常规使用的锌化合物相比在水性媒介中是更可溶的。改进的溶解度通常是合乎需要的，因为其允许配方设计师更大的灵活性和降低制作难度。还发现抗坏血酸磷酸锌具有异常优秀的抗微生物特性和抗氧化性，其促进口腔的健康。这可允许降低口腔护理组合物中锌的量，从而降低锌的负面器官感觉特性的消费者感知，同时仍然递送其所需的功能性。从商用观点来看，降低口腔护理组合物中有效成分的量并由此降低成本也是合乎需要的。
术语“抗坏血酸磷酸锌”通常指含有锌中心和至少一个磷酸抗坏血酸酯配位体的任何络合物。
抗坏血酸磷酸锌可任选地包含一个或更多另外的配位体。另外的配位体的性质并未具体限定，只要所得的络合物适合用于口腔护理组合物中。优选的另外配位体的实例包括羟基和氯配位体、卤素（例如氟，溴，碘）和有机阴离子（例如乙酸根、甲酸根和硝酸根）。
优选地，该抗坏血酸磷酸锌是按以下方法获得或通过其可获得的抗坏血酸磷酸锌：
a. 制备氧化锌水性悬浮液；
b. 制备抗坏血酸磷酸酯水性溶液；
c. 将氧化锌悬浮液和抗坏血酸磷酸酯溶液混合；
d. 任选地，调节混合物的pH，优选其中将溶液pH调节至pH 7和/或优选其中使用酸，例如盐酸调节溶液pH；和
e. 优选让所得溶液静置直至得到澄清溶液。
尽管不希望受到特定理论束缚，但认为上述方法产生了锌络合物的混合物。当通过LC-MS-MS分析时，络合物的混合物看起来似乎主要包含抗坏血酸磷酸锌（II）、抗坏血酸磷酸氯化锌（ascorbylphosphatochlorido zinc）（II）、抗坏血酸磷酸氢氧化锌（II）。也可存在其它次要组分。
优选地，抗坏血酸磷酸锌是选自以下的抗坏血酸磷酸锌：抗坏血酸磷酸锌（II）、抗坏血酸磷酸氯化锌（II）、抗坏血酸磷酸氢氧化锌（II）及其混合物。
更优选地，抗坏血酸磷酸锌是抗坏血酸磷酸锌（II）、抗坏血酸磷酸氯化锌（II）和抗坏血酸磷酸氢氧化锌（II）的混合物。三种成分中两种与另一种之比为1:6到6:1。优选地，抗坏血酸磷酸锌（II）：抗坏血酸磷酸氯化锌（II）：抗坏血酸磷酸氢氧化锌（II）的比例为3:5:1。
口腔可接受的水性媒介物是包含了水和口腔护理组分的任何混合物。口腔护理组分的性质并未具体限定。口腔护理组分可例如选自：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、磨料、粘合剂、增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、食用香料、着色剂、防腐剂、保湿剂、氟离子源及其的组合。优选地，口腔可接受的水性媒介物包含氟离子源和/或保湿剂。优选地，抗坏血酸磷酸锌在口腔可接受的水性媒介物中是可溶的。口腔可接受的水性媒介物可任选地包含一种或多种共溶剂。共溶剂可以是，例如，乙醇。另外，共溶剂也可以是甘油或丙二醇。
可将本文所述的口腔护理组合物配制成本领域已知的任何递送形式。例如，可将该组合物配制成漱口剂、膏体、凝胶、锭、（可溶解的或可咀嚼的）、喷雾剂、口香糖或薄膜（全部或部分地可溶解或不溶性）。该组合物可包含任何常规的赋形剂或载体。当然，赋形剂会根据选定的剂型或给药方式而不同。
优选地，可将口腔护理组合物配制成洁牙剂。洁牙剂的实例包括牙膏和凝胶。优选将所述洁牙剂配制用于刷牙。当被配制为洁牙剂时，该组合物优选包含氟或氟化物合物。
备选地，可将本发明的组合物配制成漱口剂。漱口剂通常包含一种或多种口腔护理成分的水溶液或醇溶液。
通常，口腔护理组合物会包括至少有效量的抗坏血酸磷酸锌。有效量是抑制至少一种微生物的生长或提供生物杀伤效果的量。所述微生物通常为细菌。优选地，所述微生物是口腔中存在的微生物。更优选地，所述微生物是口腔中存在的引起疾病的微生物。
优选地，该口腔护理组合物包含浓度为至少3.0 mM、或至少3.5 mM、或至少4.0 mM、或至少4.5 mM、或至少5.0 mM、或至少6.0 mM的抗坏血酸磷酸锌。
通常，该口腔护理组合物会包含低于最大安全浓度的抗坏血酸磷酸锌。最大安全浓度是可掺入口腔护理组合物中而当将其给予受试者时不对受试者引起永久伤害的最高浓度。优选地，该口腔护理组合物含有低于能被一般消费者所感知的抗坏血酸磷酸锌的浓度。优选地，抗坏血酸磷酸锌的浓度不超过抗坏血酸磷酸锌在组合物中的热力学溶解度。
该口腔护理组合物可包含浓度不大于50 mM、或10 mM、或5 mM、或3 mM的抗坏血酸磷酸锌。
优选地，抗坏血酸磷酸锌在组合物中的浓度范围可为3 mM-5 mM。更优选地，抗坏血酸磷酸锌在组合物中以在3 mM-4 mM的范围内的浓度存在。任选地，抗坏血酸磷酸锌在组合物中的浓度可为3 mM、或3.5 mM、或4.0 mM、或4.5 mM、或5.0 mM、或5.5 mM、或6.0 mM。
应该理解的是，抗坏血酸磷酸锌在组合物中的浓度会依据组合物的性质而变化。通常，组合物的pH会在pH 2-pH 10的范围内。任选地，组合物的pH会在pH 2-pH 8、或pH 3-pH 8、或pH 4-pH 8、或pH 5-pH 7、或pH 6-pH 10、或pH 7-pH 9的范围内。抗坏血酸磷酸锌在洁牙剂中浓度的优选范围是组合物重量的0.05-4%。抗坏血酸磷酸锌在漱口剂中浓度的优选范围是组合物重量的0.05-2%。
该组合物可具有对于在口腔护理组合物中使用可接受的任何pH。优选地，该组合物的pH是在pH 5.5-pH 10的范围内。更优选地，该组合物的pH是在pH 6-pH 8的范围内。还更优选地，pH是在pH 6.5-pH 7.48的范围内。最优选地，该组合物的pH为pH 7。
本发明的组合物可包含一种或多种另外的口腔护理成分。所述一种或多种另外的口腔护理成分可任选自：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、磨料、粘合剂、增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、食用香料、着色剂、防腐剂、保湿剂、氟离子源及其的组合。
表面活性剂可用于本发明的口腔护理组合物中以将起泡、味道、风味、质地和口感特性提供给组合物，特别是让组合物在美容上更可接受。合适的表面活性剂包括但不限于以下的水溶性盐：C8-20烷基硫酸盐、C8-20脂肪酸的磺化单酸甘油酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐、月桂基硫酸钠、椰油基单酸甘油酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基异乙二磺酸钠（sodium lauryl isoethionate）、月桂基羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠、和椰油酰氨基丙基甜菜碱（cocoamidopropyl betaine）。优选地，该表面活性剂包含月桂基硫酸钠（SLS）。
本发明的组合物任选掺入一种或多种脱敏剂，例如钾盐，如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾和草酸钾；辣椒素；丁子香酚；锶盐；锌盐；氯化物盐及其的组合。这类剂可按有效量加入，例如，根据选定的剂，以在基于该组合物的总重量的1 wt %-20 wt %重量的范围内的量。当施用于牙齿时，本发明的组合物也可通过封闭牙本质小管用于治疗过敏。
本发明的组合物可任选包含牙齿增白或牙齿漂白剂。合适的增白和漂白剂包括过氧化物、金属亚氯酸盐、过硫酸盐。过氧化物包括氢过氧化物、过氧化氢、碱和碱土金属的过氧化物、有机过氧化合物、过氧酸及其混合物。碱和碱土金属的过氧化物包括过氧化锂、过氧化钾、过氧化钠、过氧化镁、过氧化钙、过氧化钡及其混合物。其它过氧化物包括过硼酸盐、过氧化脲及其混合物。合适的金属亚氯酸盐可包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠、和亚氯酸钾。这类剂可按有效量加入，例如，根据所选的剂，以在基于该组合物的总重量的1 wt %-20 wt %重量的范围内的量。
本发明的口腔护理组合物可任选包含牙垢控制剂，如焦磷酸盐，其包括二碱金属或四碱金属焦磷酸盐例如Na4P2O7、K4P2O7、Na2K2P2O7、Na2H2P2O7和K2H2P2O7三聚磷酸钠，长链聚磷酸盐如六偏磷酸钠和环磷酸盐如三偏磷酸钠。
本发明的组合物也可包含磨料。磨料可以是二氧化硅磨料，例如具有至多约20微米的平均粒度的沉淀或水合的二氧化硅，例如由J.M. Huber Chemicals Division（Havre de Grace, Md. 21078）出售的Zeodent 105和Zeodent 114、或由W.R. Grace & Company的Davison Chemical Division出售的Sylodent 783。其它有用的洁牙剂磨料包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸二钙、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它含硅材料或其组合。
其它可能的磨料材料包括二氧化硅凝胶和沉淀的无定形二氧化硅，其具有小于100 cc/100 g二氧化硅，并且任选在45 cc/100 g-小于70 cc/100 g二氧化硅的范围内的油吸收值。这些二氧化硅是胶体颗粒，其当作为5%重量的浆液测量时，具有范围在3微米-12微米，任选在5-10微米之间的平均粒度，和在4-10，任选在6-9的pH范围。
磨料可任选以在基于组合物重量的15-35 wt%，优选基于组合物重量的20-30 wt%的范围内的量存在。
本发明的组合物可包含粘合剂。可使用任何常规粘合剂。合适的剂包括海胶体、羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、淀粉、纤维素聚合物如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素（羧甲纤维素）、羟丙基甲基纤维素及其盐（如羧甲纤维素钠），天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、***胶和黄蓍胶，脱乙酰壳多糖，胶体硅酸镁铝，和胶体二氧化硅。优选地，如果该组合物是洁牙剂，那么粘合剂在组合物中以在组合物的重量的0.5 %-5 %的范围内的量存在。
适合用于本发明的组合物的增稠剂包括天然的和合成的树胶和胶体。合适的增稠剂包括天然存在的聚合物，如角叉菜胶、黄原胶、在商标“Polyox”下出售的多种分子量的聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。相容的无机增稠剂包括无定形二氧化硅化合物（其用作增稠剂）和包含在商标设计Cab-o-sil下可得的胶体二氧化硅化合物（其由Cabot Corporation制作，并由Lenape Chemical Bound Brook, N.J供销）；Zeodent 165（其来自J. M. Huber Chemicals Division, Havre de Grace, Md. 21078）；和Sylodent 15（其自W. R. Grace Corporation的Davison Chemical Division, Baltimore, Md. 21203可得）。其它无机增稠剂包括天然和合成粘土，例如锂蒙脱石粘土、硅酸锂镁（锂藻土（laponite）)和硅酸镁铝（硅酸镁铝(改性)）。
本发明的口腔护理组合物可任选包含一种或多种粘附剂。粘附剂可指聚合物粘附性材料。聚合物粘附性材料可为本领域已知或要研发的任何材料，其附着于哺乳动物牙齿表面和/或异类生物膜，所述异类生物膜也可存在于牙齿表面上。附着可通过任何方式发生，如离子相互作用、范德华力、疏水-亲水相互作用等。粘附性材料可为，例如，粘附在牙齿表面的任何同聚物或共聚物（以下统称为“聚合物”）。这类聚合物可包括纤维素聚合物，例如一种或多种羟烷基纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟乙基丙基纤维素（HEPC）、羟丁基甲基纤维素（HBMC）、羧甲基纤维素（CMC）。
优选地，聚合物粘附性材料包含至少一种纤维素材料，例如羧甲基纤维素钠。
聚合物粘附性材料可备选地或另外地包括聚（环氧乙烷）聚合物（例如来自Dow Chemical的POLYOX）、线性PVP和交联PVP、PEG / PPG共聚物（例如BASF Pluracare L1220）、环氧乙烷（EO）-环氧丙烷（PO）嵌段共聚物（例如自BASF Corporation可得的在Pluronic商标下的聚合物）、酯树胶、虫胶、压敏硅树胶粘合剂（例如来自Dow-Corning的BioPSA）、甲基丙烯酸酯或其混合物。在一个实施方案中，共聚物包括(PVM/MA)。任选地，该共聚物可选自：聚（甲基乙烯醚/马来酸酐）、或聚（甲基乙烯醚/马来酸）、或聚（甲基乙烯醚/马来酸）半酯、或聚（甲基乙烯醚/马来酸）混合盐。
任何分子量的聚合物都可使用，包括，例如50,000-500,000、500,000-2,500,000、或2,500,000-10,000,000的分子量（按数均或重均计算）。
本发明的口腔护理组合物还可包含泡沫调节剂。泡沫调节剂通常增加产生的泡沫量，例如，当使用本发明的组合物刷洗口腔时。
增加泡沫量的泡沫调节剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，其包括但不限于海藻酸盐聚合物。
聚氧乙烯可增加由本发明的口腔护理载体组分产生的泡沫量和泡沫稠度。聚氧乙烯通常也称为聚乙二醇（"PEG"）或聚氧化乙烯。适合用于本发明的聚氧乙烯会具有200,000-7,000,000和优选600,000-2,000,000和更优选地800,000-1,000,000的分子量。
聚氧乙烯可以以本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量的1%至90%，在一个实施方案中为5%-50%，在另一个实施方案中为10%-20%的量存在。口腔护理组合物的发泡剂剂量（即，单剂量）是0.01-0.9 %重量，0.05-0.5%重量，和在另一实施方案中为0.1-0.2 %重量。
任选地，本发明的组合物包括至少一种pH调节剂。这类剂包括降低pH的酸化剂、提高pH的碱化剂、和将pH控制在所需范围内的缓冲剂。例如，可包括选自酸化剂、碱化剂、和缓冲剂的一种或多种化合物以提供2-10的pH，或在多个说明性实施方案中，2-8、3-9、4-8、5-7、6-10、7-9等。可使用任何口腔可接受的pH调节剂，其包括但不限于，羧酸、磷酸和磺酸、酸式盐（如，柠檬酸一钠、柠檬酸二钠、苹果酸一钠等）、碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、碳酸盐例如碳酸钠、碳酸氢盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐（如，磷酸一钠、磷酸三钠、焦磷酸盐等）、咪唑等。一种或多种pH调节剂任选以有效将组合物维持在口腔可接受的pH范围内的总量存在。
本文中可使用的口感剂包括在使用组合物期间赋予合乎需要的质地或其它感觉的材料。这类剂包括碳酸氢盐，其因二氧化碳的起泡和释放所致可赋予牙齿和牙龈“干净的感觉”。可使用任何口腔可接受的碳酸氢盐，其包括但不限于碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠和碳酸氢钾、碳酸氢铵及其混合物。一种或多种碳酸氢盐任选以在0.1%-50%，例如5%-20%重量的范围内的总量存在。
本发明的组合物可任选包含甜味剂。可用于本发明的组合物中的甜味剂包括人工甜味剂如糖精、安赛蜜（acesulfam）、纽甜（neotam）、环己基氨基磺酸盐（cyclamate）或三氯蔗糖；天然高强度甜味剂例如索马甜、甜菊苷或甘草甜素；或糖醇例如山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇或甘露糖醇。这些都可以以在基于组合物的重量的0 wt%-0.2 wt%，任选地0.005 wt%-0.1 wt%的范围内的量存在。
本发明的组合物可任选包含食用香料。可用于本发明的组合物中的食用香料包括精油和各种调味醛、酯、醇及类似材料。精油的实例包括留兰香、薄荷、茴香子、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、甘牛至、肉桂、柠檬、酸柠檬、葡萄柚和橙的油。这类化学物质如薄荷醇、香芹酮和茴香脑也是有用的。其中，最常用的是留兰香和薄荷的油。食用香料可以以在0.1-5 wt%，通常0.5-1.5 wt%的范围内的浓度掺入口腔护理组合物中。
如果将该口腔护理组合物配制为漱口剂，食用香料优选以在基于组合物的重量的0 wt%-0.5 wt%，任选0.03 wt%-0.3 wt%的范围内的量存在。
如果将该口腔护理组合物配制为洁牙剂或牙凝胶（tooth gel），食用香料优选以在基于组合物的重量的0.1-5 wt%，任选0.5-1.5 wt%的范围内的量存在于组合物中。
本发明的组合物可包含至少一种着色剂。本文中的着色剂包括颜料、染料、色淀和赋予具体光泽或反射率的剂如珠光剂。可使用任何口腔可接受的着色剂，其包括但不限于滑石粉、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色、黄色、棕色和黑色的铁氧化物、高铁氰亚铁酸铵（ferric ammonium ferrocyanide）、锰紫、群青、钛云母（titaniated mica）、氯氧化铋等。一种或多种着色剂任选以在组合物的总重量的0.001 wt%-20 wt%，例如，0.01 wt%-10 wt %，或0.1 wt %-5 wt%的范围内的总量存在。
防腐剂，例如氯己定、三氯羟基二苯醚、季铵化合物（例如苯扎氯铵）或对羟基苯甲酸酯（例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯）可用于组合物中。防腐剂的量通常在基于组合物的重量的0-0.5 wt%，任选0.05-0.1 wt%的范围内。
本发明的组合物可任选包含保湿剂。可使用任何口腔可接受的保湿剂，其包括但不限于多元醇如甘油、山梨醇、木糖醇或低分子量PEG。大多数保湿剂也用作甜味剂。一种或多种保湿剂任选以在组合物的总重量的1 wt%-70 wt%，例如，1 wt%-50 wt %，2 wt%-25 wt%，或5 wt%-15 wt%的范围内的总量存在。
优选地，该组合物包含氟离子源。氟离子源包括但不限于：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、一氟基磷酸钾、一氟基磷酸钠、一氟基磷酸铵、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺如奥拉氟（olaflur）（N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三（2-乙醇）-二氢氟化物)、氟化铵、及其组合。任选地，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化胺、一氟基磷酸钠及其混合物。优选地，本发明的口腔护理组合物还可以以足以提供50-5000 ppm氟离子，例如，100-1000、200-500、或250 ppm氟离子的量含有氟离子源或提供氟的成分。氟离子源可以以在0.001 wt %-10 wt %，例如0.003 wt %-5 wt %，0.01 wt %-1 wt或0.05 wt %的范围内的水平加入本发明的组合物中。然而，应该理解的是，提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量会基于该盐中反离子的重量而明显地变化，和本领域技术人员可轻易地确定这类量。优选的氟化物盐可为氟化钠。
还提供了治疗或预防人或动物受试者的口腔疾病或病症的方法，该方法包括将包含抗坏血酸磷酸锌的口腔护理组合物应用于受试者的口腔。
优选地，受试者为人，或伴侣动物例如猫、狗或马。最优选地，受试者为人类。该组合物可通过本领域已知的任何合适的方法而应用。该组合物可使用本领域已知的任何合适的技术应用于受试者的口腔。该技术可根据组合物的性质而变化。例如，如果该组合物是洁牙剂，优选通过刷洗，更优选通过刷洗大约2分钟应用。
任何合适剂量疗法都可与本发明的方法组合使用。例如，可将该组合物应用于受试者的口腔一天一次、一天两次或更频繁。优选地，将该组合物应用于受试者的口腔一天两次。可用该组合物治疗受试者至少一天、至少1个月、至少6个月、至少一年，或一辈子的时间段。
可使用本发明的方法和组合物治疗或预防多种口腔疾病或病症。任选地，本发明的方法和组合物可用于治疗或预防慢性疾病或病症。该疾病或病症可为龋牙。该疾病或病症可为牙周病或牙周炎。牙周病可为牙龈炎。该疾病或病症可为口臭。
该疾病或病症可为牙齿过敏。如果该疾病或病症为牙齿过敏，该组合优选包含另外的口腔护理成分，其为脱敏剂。该疾病或病症可为牙垢积累和/或牙石形成。如果该疾病或病症为牙垢积累和/或牙石形成，该组合优选包含另外的口腔护理成分，其为牙垢控制剂和/或磨料。
任选地，该疾病或病症可为牙齿变色。如果该疾病或病症为牙齿变色，该组合优选包含另外的口腔护理成分，其为牙齿增白剂。
在另外的方面中，本发明提供了包含口腔护理组合物的口腔护理试剂盒，所述组合物含有抗坏血酸磷酸锌。本发明的试剂盒优选包含装在合适的包装中的本发明的组合物。本发明的试剂盒可任选包含适当的涂药器，例如牙刷等。本发明的试剂盒可任选包含用于度量适当剂量的组合物的工具。如果组合物为漱口剂，用于度量适当剂量的组合物的工具优选包含有刻度的度量容器。
在另外的方面中，本发明提供了制作口腔护理组合物的方法。该方法包含制备抗坏血酸磷酸锌。抗坏血酸磷酸锌可随后使用本领域已知的任何合适的方法掺入口腔护理组合物。优选地，制作抗坏血酸磷酸锌的步骤包含：
a. 制备悬浮液，优选氧化锌的水性悬浮液；
b. 制备溶液，优选为抗坏血酸磷酸酯水性溶液；
c. 将氧化锌悬浮液和抗坏血酸磷酸酯溶液混合；
d. 任选调节混合物的pH，优选其中溶液pH至pH 7和/或优选其中使用盐酸调节溶液的pH；和
d. 和让氧化锌与抗坏血酸磷酸酯反应，优选通过让混合物静置直至得到澄清溶液。
任选地，可使用液相色谱来监测制备抗坏血酸磷酸锌的过程。
优选地，氧化锌悬浮液包含10-20 mg/mL氧化锌。抗坏血酸磷酸锌溶液优选包含50-70 mg/mL抗坏血酸磷酸酯。
氧化锌和抗坏血酸磷酸酯的混合物的pH可使用与口腔护理配方相容的任何酸或碱调节。优选地，pH用酸调节。所述酸优选为盐酸。据信，改变溶液的pH和/或用于调节pH的试剂会改变所得的抗坏血酸磷酸锌的组成。
另外的配位体可使用本领域已知的任何适当方法掺入抗坏血酸磷酸锌。
实施例
实施例1：抗坏血酸磷酸锌络合物的合成与表征。
抗坏血酸磷酸锌络合物通过将氧化锌的水性悬浮液和抗坏血酸磷酸酯的水性溶液混合并将所得混合物的pH调节至约7.0而合成。生成溶液的组成通过液相色谱法和质谱法进行研究。形成三种抗坏血酸磷酸锌络合物的混合物。该混合物以0.08 mM的浓度可溶于水中。
材料和方法：将氧化锌（162 mg）的悬浮液制备于去离子水（10 ml）中。将抗坏血酸磷酸酯（646 mg）的溶液制备于去离子水（10 ml）中。将氧化锌悬浮液的等分试样（1 ml）与抗坏血酸磷酸酯溶液的等分试样（1 ml）混合。使用1 N盐酸将所得混合物的pH调节至约7.0。然后让该溶液静置于室温下维持约3小时，直至得到澄清溶液。使用液相色谱电喷射离子化串联质谱法（LC-ESI-MSMS）分析澄清溶液的样品。
使用TSQ量子串联质谱仪（Thermo-Electron Company, San José, California, USA）进行LC分析，所述TSQ量子串联质谱仪装备以ESI接口和Agilent 1100毛细管LC***（Agilent 1100型, Agilent Technologies, Palo Alto, California, USA）。
毛细管LC***装备以毛细管二元泵(G1376A型)、二极管阵列检测器（1315B型）、微真空脱气机和恒温柱室（thermostatted column compartment）（G1316A型）。将毛细管泵设为微流模式。使用Atlantis HILIC柱子实现LC分离，所述Atlantis HILIC柱子的直径为2.1 mm，长度为50 mm，包含大小为5 μm的颗粒（Waters Corporation, Milford, Massachusetts, USA, Part No. 186002012）。流动相包含15 %的水和85 %的甲醇。流速为100 μL/分钟，注射体积为1 μL。
TSQ量子串联质谱仪按下列条件以负离子模式进行操作：在35 psi和5个单位的压力下将氮（>99.99 %纯度）分别用作鞘气（sheath gas）和辅助气体。ESI喷射电压为4.5 kV。将加热毛细管的温度维持在350℃。MS筛选范围为80-1200 m/z。使用Xcalibur软件***（Thermo-Electron Company, San José, California, USA）获取数据。
结果和讨论：
根据质谱，认为产生了三种锌络合物。络合物1是抗坏血酸磷酸锌（II）。络合物2是抗坏血酸磷酸氯化锌（II）。络合物3是抗坏血酸磷酸氢氧化锌（II）。
实施例2：抗坏血酸磷酸锌络合物的生物活性。
确定在实施例1中获得的络合物的混合物的最小抑制浓度。发现抗坏血酸磷酸锌络合物的混合物与单独的氧化锌、单独的抗坏血酸磷酸酯和在口腔护理组合物中使用的常规抗微生物成分，锌-赖氨酸络合物相比具有较低的最小抑制浓度。
材料和方法：
实施例1的抗坏血酸磷酸锌、抗坏血酸磷酸酯、氧化锌和锌-赖氨酸络合物的储存溶液分别制备于水中。每种溶液中有效成分的浓度为0.1 M。将各测试溶液的等分试样（200 μL）放置在96孔板的第一排中。储存溶液的连续稀释液通过将储存溶液与胰蛋白酶豆胨培养液按1:1的基准混合在板上制备。按此基准制备的活性成分的浓度在50 mM-0.00488 mM变化。
制备在610 nm光密度为0.2的粘放线菌（A. viscuosus）溶液。然后将粘放线菌溶液的等分试样（100 μL）加入每个测试孔。制备含有TSB缓冲液和粘放线菌溶液的四个对照孔。也制备只含有TSB缓冲液的四个空白孔。
随后让板在37℃孵育18小时。然后用读板器记录各孔在610 nm的光密度。
结果和讨论
表1显示了针对研究的化合物的每一种获得的光密度读数。较低的光密度读数与较低的细菌浓度，和由此改进的抗菌效果相关。
表1
  棕榈酸抗坏血酸酯 氧化锌 锌-赖氨酸络合物 抗坏血酸磷酸锌 媒介物对照 细菌对照
活性成分的浓度/mM            
50 0.64 1.55 0.56 0.32 0.04 0.73
25 0.68 0.65 0.35 0.14 0.04 0.71
12.5 0.72 0.40 0.20 0.11 0.04 0.71
6.25 0.69 0.29 0.15 0.11 0.04 0.71
3.125 0.68 0.33 0.34 0.32    
1.563 0.70 0.45 0.44 0.57    
0.781 0.70 0.60 0.58 0.53    
0.391 0.69 0.66 0.65 0.62    
0.195 0.71 0.67 0.69 0.67    
0.00977 0.71 0.68 0.71 0.68    
0.005 0.70 0.68 0.68 0.69    
数据显示当以0.195 mM或更大的量存在时抗坏血酸磷酸锌抑制细菌的生长。在研究的所有浓度，抗坏血酸磷酸锌与抗坏血酸磷酸酯和锌-赖氨酸络合物相比对抗菌活性产生更大的作用。在0.391 mM-12.5 mM的浓度，抗坏血酸磷酸锌与氧化锌相比产生更大的抑制作用。在0.195 mM的剂量，抗坏血酸磷酸锌产生与氧化锌的抑制作用大约相等的抑制作用。
氧化锌在水性条件下可溶性差。固体颗粒在液体中的悬浮液因由固体颗粒物引起的光散射所致往往具有高的表观吸收值（apparent absorbance value）。因此，对于在25 mM及以上浓度的溶液观察到的异常高的光密度读数与固体沉淀物的存在一致。
抗坏血酸磷酸锌表现了正剂量响应（positive dose response），即，抗菌作用随着浓度增加。据信，对于氧化锌而言，一旦氧化锌的浓度超过溶解度界限就不会观察到抗菌作用的增加了。因此，认为抗坏血酸磷酸锌在高浓度与氧化锌相比会表现更大的细菌生长的抑制。
口腔护理组合物中不可溶的组分的存在是不合乎需要的，特别是在漱口剂配方中。当将组合物用于治疗受试者的方法中时，不可溶的组分可引起，例如，加工困难和递送的活性成分剂量的变化。因此，抗坏血酸磷酸锌因其改进的溶解度所致与氧化锌相比会具有更大的有用剂量范围。
在表2中描述了本发明的例示性洁牙剂，其包含作为纯化合物或混合物的抗坏血酸磷酸锌。
表2
成分 重量%
PEG600 3
CMC-7 0.65
黄原胶 0.2
山梨醇 27
甘油 20
糖精 0.3
焦磷酸四钠 0.5
焦磷酸钙 0.25
磷酸氢二钠 3.5
氟化钠 0.32
二氧化钛 0.5
二氧化硅磨料 8
二氧化硅增稠剂 8
月桂基硫酸钠 1.5
食用香料 1.2
抗坏血酸磷酸锌 2
水 QS
在表3中描述了本发明的例示性漱口剂配方，其包含了作为纯化合物或混合物的抗坏血酸磷酸锌。
表3
成分 重量%
山梨醇 5.5
甘油 7.5
丙二醇 7
糖精钠 0.02
柠檬酸（无水） 0.05
抗坏血酸磷酸锌 0.1
调料/染料 0.12
山梨酸钾 0.05
椰油酰氨基丙基甜菜碱 1
水 QS
总计 100
如全文所使用的范围被用作描述该范围内每个和各个值的速记。该范围内的所有值可被选作该范围的端点。另外，本文引用的所有参考文献藉此通过引用以其整体结合。如果在本公开内容中的定义和引用的参考文献的定义冲突，以本公开为准。
除非另外说明，否则本文中和说明书中其它地方表述的所有百分数和量应该被理解为指的是重量百分数。给出的量基于材料的有效重量。

Claims (15)

1. 一种口腔护理组合物，其包含口腔可接受的水性媒介物和抗微生物成分，其中所述抗微生物成分含有至少一种抗坏血酸磷酸锌。
2. 权利要求1的组合物，其中所述至少一种抗坏血酸磷酸锌包含抗坏血酸磷酸锌（II）。
3. 权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述至少一种抗坏血酸磷酸锌包含抗坏血酸磷酸氯化锌（II）。
4. 权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述至少一种抗坏血酸磷酸锌包含抗坏血酸磷酸氢氧化锌（II）。
5. 权利要求1的组合物，其中所述至少一种抗坏血酸磷酸锌包含抗坏血酸磷酸锌（II）、抗坏血酸磷酸氯化锌（II）、抗坏血酸磷酸氢氧化锌（II）的混合物。
6. 前述权利要求中任一项的组合物，其中所述至少一种抗坏血酸磷酸锌在组合物中的浓度为至少3.0 mM。
7. 前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物的pH是在6-8的范围内。
8. 前述权利要求中任一项的组合物，其另外包含了选自以下的至少一种成分：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、磨料、粘合剂、增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、食用香料、着色剂、防腐剂、保湿剂、氟离子源及其的组合。
9. 前述权利要求中任一项的组合物，其呈洁牙剂形式。
10. 权利要求1-8中任一项的组合物，其呈漱口剂形式。
11. 前述权利要求中任一项的组合物，其在治疗或预防人或动物受试者的口腔疾病或病症的方法中使用，所述方法包括将组合物应用于受试者的口腔。
12. 将抗坏血酸磷酸锌作为口腔护理组合物的抗微生物成分的用途。
13. 治疗或预防人或动物受试者的口腔疾病或病症的方法，所述方法包括将权利要求1-10中任一项的组合物应用于受试者的口腔。
14. 口腔护理试剂盒，其包含权利要求1-11中任一项的组合物。
15. 制造口腔护理组合物的方法，其包含以下步骤：
制备氧化锌的悬浮液；
制备抗坏血酸磷酸酯的溶液；
将氧化锌悬浮液和抗坏血酸磷酸酯溶液混合；和
让氧化锌与抗坏血酸磷酸酯反应以便形成络合物。
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