CN104840371A - 间质干细胞萃取物及其用途 - Google Patents
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Abstract
一种间质干细胞萃取物及其用途，其中该间质干细胞萃取物包含骨成形蛋白质-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）、基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、C-X-C趋化激素受体-4（C-X-C chemokine receptor type-4，CXCR4）、脑衍生神经滋长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、及／或介白素-17（interleukin-17，IL-17）等趋化因子，该萃取物尤其适用于皮肤老化的修复。
Description
技术领域
本发明关于一种由间质干细胞萃取而得的萃取物以及该萃取物的应用，尤其关于该萃取物于制作修复皮肤老化化妆品或药物的应用，特别是使用该萃取物以促进皮肤中玻尿酸生成、促进皮肤中弹性蛋白生成、促进皮肤中胶原蛋白生成、促进皮肤中网状蛋白生成、刺激施用部位的细胞增生、刺激施用部位的细胞分泌趋化因子（trophic factor）、及／或刺激内生性造血干细胞聚集至施用部位并增生。本发明的间质干细胞萃取物于与一加热操作合并使用时，尤其可提供优异的修复皮肤老化的效果。
背景技术
皮肤为人体最大的器官，覆盖于人体表面，具有保护、感觉、调节体温等功能，其构造由上而下，依次为表皮层（epidermis）、真皮层（dermis）及皮下组织（hypodermis）。一般人随着年纪的增长，皮肤老化的表征会渐渐出现，皮肤老化的原因可分为内因性及外因性。内因性的老化是指身体自然的老化过程，包括随着年纪的增长，角质干细胞会逐渐减少，造成基底层细胞紊乱、玻尿酸减少、以及保湿因子流失；荷尔蒙（例如皮脂腺）的分泌下降会减缓整体皮肤的新陈代谢，最终使得皮肤缺乏张力及弹性；真皮层的纤维母细胞（fibroblast）的机能衰退，而逐渐停止制造胶原蛋白及弹性蛋白，使得真皮层的***进入退化阶段，造成皮肤松弛、缺乏线条，甚至产生皱纹；真皮层***的退化会影响皮肤的储水功能，导致皮肤干燥及缺水；以及，表皮层及真皮层逐渐萎缩，导致表皮防御力下降且容易产生伤口，或者造成血管弹性变差，容易造成皮下出血。
外因性的老化则因皮肤直接与外界环境接触，受到外在因素（例如日晒、污染、自由基伤害及抽烟）的刺激而造成的老化现象，包括细胞的更新与修复受到抑制、皮肤的保护功能变差、以及黑色素沉淀。其中，造成皮肤老化的首要因素即为日光曝晒所造成的紫外线损伤，日光可加速皮肤的老化速度5至10倍。一般日常生活中所接触的紫外线，主要为长波紫外线及紫外线中的中波紫外线（UVB），长时间接触中波紫外线，会刺激真皮层的纤维母细胞产生胶原蛋白酶（collagenase）而分解胶原蛋白，造成胶原蛋白密度降低及弹性蛋白变性，使皮肤失去弹性；黑色素细胞的功能退化而导致肤色不均匀；以及，皮肤产生过多的自由基而导致晒斑及不平整的老人斑形成，甚至造成各种皮肤癌。
目前，已有许多预防及修复皮肤老化的方法，包括胞外支持基质补充疗法、施打肉毒杆菌、以及物理性的剥脱性治疗。其中，胞外支持基质补充疗法包括于皮肤表面擦拭胶原蛋白、弹力素、粘多醣、玻尿酸、维他命E等，然而因这些分子的结构太大，故无法被皮肤有效吸收、进入真皮层，且于体内维持时间通常不超过九个月，故治疗效果有限。施打肉毒杆菌虽可改善皮肤松弛的老化现象，但该效果通常仅能维持3至6个月，且容易造成上眼睑下垂、表情僵硬怪异，或是注射部位的肌肉无力等副作用。至于物理性的剥脱性治疗，虽可去除老化角质，刺激新生皮肤增生，但容易产生创伤、皮肤恢复缓慢、术后并发症多等副作用。
有关皮肤老化的另一治疗趋势为细胞疗法，主要是使用干细胞来改善受损皮肤组织。举例言之，脂肪干细胞（Adipose-derived stemcell，ADSC）是由脂肪组织分离出的多潜能干细胞（multipotent stemcell），与脐带干细胞类似，属于人体间质干细胞的一种，具高可塑性，可分化成以下各种不同的组织细胞，例如：神经细胞、血管内皮细胞、心脏细胞、肝脏细胞、软骨细胞、肌肉细胞等。以往人们因塑身而抽出的脂肪组织，大部分作为废弃物而丢弃，然经研究证实，脂肪中含有大量的间质干细胞，且该间质干细胞具有体外增生及多重分化的潜力，能运用于组织与器官的再生与修复。其主要特性为：低侵入性取得，对人体无害、可于体外进行增生培养、可广泛运用于身体的组织类型、以及可自动移自创伤部位并进行修补。
然而，目前细胞疗法的应用仍仰赖以注射方式进入体内。最常使用的方式是于皮下注射一定量的干细胞，此一侵入性的治疗方式不仅存在一定的危险性，且会造成许多外伤的小孔，反而影响皮肤的美观。另外，此传统细胞疗法是使用活细胞，于注射之前必须严格评估其安全性，且当施用于人类时，其细胞的来源必须为人类的干细胞，故其应用性相当受限。
鉴于上述胞外基质补充疗法、施打肉毒杆菌的效果有限及副作用，以及细胞疗法的潜在风险与限制，故亟需发展一种可有效修复皮肤老化的简易方式。
本发明即为解决上述问题所作的研究，本发明提供一种萃取自间质干细胞的萃取物，其可通过简易的局部涂抹方式而进入体内，有效促进皮肤中玻尿酸、弹性蛋白、胶原蛋白、及网状蛋白的生成、刺激施用部位的细胞增生、刺激施用部位的细胞分泌趋化因子、以及刺激内生性造血干细胞聚集至施用部位并增生。该萃取物于与一加热操作合并使用时，可提供优异的修复皮肤老化的效果。
发明内容
因此，本发明的一个目的，在于提供一种间质干细胞萃取物，其包含选自以下群组的趋化因子：骨成形蛋白质-7（bonemorphogenetic protein-7，BMP-7）、基质细胞衍生因子-1（stromalcell-derived factor-1，SDF-1）、血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）、C-X-C趋化激素受体-4（C-X-Cchemokine receptor type-4，CXCR4）、脑衍生神经滋长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、介白素-17（interleukin-17，IL-17）、及前述各项的任意组合。
本发明的另一目的，在于提供一种使用上述间质干细胞萃取物于制造用于修复皮肤老化的保养品、化妆品或药剂的用途。
本发明的又一目的，在于提供一种套组，其包含上述间质干细胞萃取物以及一加热工具。
本发明的又一目的，在于提供一种于一个体中修复皮肤老化的方法，其包含对该个体施用一有效量的上述间质干细胞萃取物，且视需要于该施用之前、之时、及／或之后进行一加热操作。
本发明的详细技术内容及部分具体实施态样，将描述于以下内容中，以供本发明所属领域具通常知识者据以明了本发明的特征。
附图说明
图1显示为根据本发明一具体实施态样的间质干细胞中的趋化因子表现量分析的照片图；
图2A显示利用免疫组织化学染色分析（i）未做任何处理（即，「对照组」）、（ii）经加热处理（即，「加热组」）、或（iii）经合并加热及间质干细胞萃取物处理（即，「（加热＋间质干细胞萃取物）组」）的大鼠皮肤的BrdU的染色图（上）及染色定量统计直条图（下）；
图2B显示利用免疫组织化学染色分析（i）未做任何处理、（ii）经加热处理、或（iii）经合并加热及间质干细胞萃取物处理的大鼠皮肤的CD34的染色图（上）及染色定量统计直条图（下）；
图3A显示利用免疫组织化学染色分析（i）未做任何处理、（ii）经加热处理、或（iii）经合并加热及间质干细胞萃取物处理的大鼠皮肤的玻尿酸的染色图（上）及染色定量统计直条图（下）；
图3B显示利用梅生三色染色／胶质纤维染色分析（i）未做任何处理、（ii）经加热处理、或（iii）经合并加热及间质干细胞萃取物处理的大鼠皮肤之胶原蛋白的染色图（上）及染色定量统计直条图（下）；
图3C显示利用弹性蛋白染色及网状蛋白染色分析（i）未做任何处理、（ii）经加热处理、或（iii）经合并加热及间质干细胞萃取物处理的大鼠皮肤的弹性蛋白的染色图（上）及染色定量统计直条图（下）；以及
图3D显示利用弹性蛋白染色及网状蛋白染色分析（i）未做任何处理、（ii）经加热处理、或（iii）经合并加热及间质干细胞萃取物处理的大鼠皮肤的网状蛋白的染色图（上）及染色定量统计直条图（下）。
具体实施方式
以下将描述根据本发明的部分具体实施态样；但是，在不背离本发明精神下，本发明尚可以多种不同形式的态样来实践，不应将本发明保护范围解释为限于说明书所陈述的内容。此外，除非文中有另外说明，于本申请文件所使用的「一」、「该」及类似用语应理解为包含单数及复数形式；所谓「有效量」或「治疗有效量」，是指投予至个体时，可有效至少部分改善怀疑个体的病情的化合物数量；所谓「个体」是指哺乳动物，哺乳动物可为人类或非人动物。
本发明提供一种间质干细胞萃取物，其包含选自以下群组的趋化因子：骨成形蛋白质-7、基质细胞衍生因子-1、血管内皮生长因子、C-X-C趋化激素受体-4、脑衍生神经滋长因子、介白素-17、及前述的任意组合。
本发明的间质干细胞萃取物是萃取自一源自动物组织的间质干细胞，即，可为直接由取自动物组织的间质干细胞所萃取而得到，也可为先以取自动物组织的间质干细胞进行培养，再萃取所培养的间质干细胞而而得到。其中该组织包括脐带、脐带血、胎盘、华顿氏凝胶（Wharton’s jelly）、骨髓、血液、肌肉、脂肪、毛囊、及前述的任意组合。于本发明的部分特定具体实施态样中，是采用萃取自一源自脂肪组织的间质干细胞的干细胞萃取物。
该直接取自动物组织的间质干细胞可为动物自体产生的，亦可为借助外力所诱导生成的。举例言之，当使用取自骨髓或血液的间质干细胞时，该间质干细胞可由动物自体产生或者由颗粒白血球刺激因子（Granulocyte Colony Stimulating Factor，GCSF）及／或介白素（interleukin）所诱导生成的。其中，用以诱导的颗粒白血球刺激因子及介白素可为例如：内生性颗粒白血球刺激因子及介白素、合成的颗粒白血球刺激因子及介白素、及前述的结构类似物。此外，所采用的介白素可为例如：介白素-3（IL-3）及介白素-6（IL-6）等。
可以任何合宜的方法制备本发明间质干细胞萃取物。举例言之，可使用一蛋白质裂解缓冲液以萃取一源自动物组织的间质干细胞，提供本发明间质干细胞萃取物。于本发明的部分具体实施态样中，是以如下方式提供所欲间质干细胞萃取物：
将一间质干细胞与一包含NP40裂解缓冲液（NP40lysisbuffer）、苯甲基磺酰氟（PMSF）、蛋白酶抑制剂、β-甘油磷酸盐、以及钒化钠的蛋白质裂解缓冲液混合，以进行细胞裂解，提供一细胞裂解液；以及
离心分离该细胞裂解液，收集上清液，即该间质干细胞萃取物。其中，为了避免萃取物中的有效成分变性，较佳是于例如4℃的低温下进行此一离心分离，以维持萃取物有效成分的安定性。
由于本发明间质干细胞萃取物是萃取自细胞的成分，所含有效成分（包括以下至少一者：骨成形蛋白质-7、基质细胞衍生因子-1、血管内皮生长因子、C-X-C趋化激素受体-4、脑衍生神经滋长因子、以及介白素-17）的分子结构较小，故于施用到皮肤表面时，容易进入皮肤，有效促进皮肤中玻尿酸生成、促进皮肤中弹性蛋白生成、促进皮肤中胶原蛋白生成、及促进皮肤中网状蛋白生成、刺激施用部位的细胞增生、刺激施用部位的细胞分泌趋化因子、及／或刺激内生性造血干细胞聚集至施用部位并增生。
于不受理论限制下，本发明间质干细胞萃取物具有修复皮肤老化的功效，包括但不限于，促进伤口愈合、改善肤质（例如厚度、弹性、柔韧性、***性、及保湿度）及皮肤松弛现象、减少皮肤皱纹及细纹、紧实皮肤、美白、以及减少皮肤黯沉及斑点。此外，本发明间质干细胞萃取物也可有效减少掉发、促进毛囊细胞活化、促进毛囊细胞增生、及／或促进毛发生长。
经发现，当于将本发明萃取物施用到皮肤表面之前、之时、及／或之后对皮肤进行一加热操作，可通过该加热操作将毛孔打开而增加吸收效果，同时可刺激趋化因子释放，吸引内生性干细胞移入，修补并增加胞外基质，达到使皮肤年轻化的效果。
因此，本发明也提供该间质干细胞萃取物于修复皮肤老化的应用，包括使用该间质干细胞萃取物于制造用于修复皮肤老化的保养品、化妆品或药剂、提供包含该间质干细胞萃取物及一加热工具的套组、以及对有需要的个体投予该间质干细胞萃取物以修复皮肤老化的方法。
本发明的保养品、化妆品、或药剂可呈任何合宜的形式，并无特殊的限制。举例言之，但不以此为限，该保养品、化妆品、或药剂可呈供直接外用的乳液、乳霜、凝胶（例如水凝胶）、膏状物（例如分散膏、软膏）、喷雾剂、或溶液（例如洗液、悬浮液）等形式。或者，可将本发明的保养品制备成可供吞食或饮用的食品形式，例如健康食品、美容饮品等。此外，也可将本发明的药剂以口服或供皮下注射的形式提供。
以适于口服投药的剂型为例，使用本发明的间质干细胞萃取物所制造的药剂中可含有不会对间质干细胞萃取物的所欲活性产生不利影响的医药可接受载剂，例如：溶剂、油性溶剂、稀释剂、安定剂、吸收延迟剂、崩散剂、乳化剂、抗氧化剂、粘合剂、润滑剂、吸湿剂等。可采用任何合宜的方法，将该药剂制成适于口服投药的剂型，例如：锭剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、流浸膏剂、溶液剂、糖浆剂、悬液剂、乳剂、及酊剂等等。
至于适于皮下注射的剂型，则可于使用本发明的间质干细胞萃取物所制造的药剂中含有一或多种例如等张溶液、盐类缓冲液（如磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液）、增溶剂、乳化剂、以及其他载剂等成分，以干粉注射剂、悬液注射剂、或干粉悬液注射剂等剂型提供该药剂。
视需要地，可于使用本发明的间质干细胞萃取物所制造的保养品、化妆品、或药剂中另外含有调味剂、香料、调色剂、着色剂等添加剂，以提高该保养品、化妆品、或药剂于施用时的口适感及／或视觉感受；另可添加合宜用量的保存剂、防腐剂、抗菌剂、抗真菌剂等，以改善该保养品、化妆品、或药剂的储存性。此外，该保养品、化妆品、或药剂可视需要另含一或多种其他活性成分，或与含该一或多种其他活性成分的药物并用，以进一步加强该保养品、化妆品、或药剂的功效或增加配方的运用灵活性与调配度，只要该其他活性成分对间质干细胞萃取物的所欲效益没有不利的影响即可。
举例言之，当制备减少皱纹的保养品、化妆品、或药剂时，可添加任何合宜且适量的乳化剂、香料及／或其它可减少皱纹的活性成分。该活性成分可为例如：玻尿酸、弹性蛋白、胶原蛋白及／或趋化因子（如骨成形蛋白质-7、基质细胞衍生因子-1、血管内皮生长因子、C-X-C趋化激素受体-4、脑衍生神经滋长因子、及介白素-17）等。
当以外用方式施用本发明间质干细胞萃取物所制造的保养品、化妆品、或药剂于皮肤表面时，可于该保养品、化妆品、或药剂施用之前、之时、及／或之后，对皮肤施用一加热操作，以适度提高皮肤的温度至如38℃或更高的温度，但以不伤害皮肤的温度为限。举例言之，可于皮肤表面涂抹或喷用本发明保养品、化妆品、或药剂之时，不待时间经过即进行加热操作；也可先于皮肤表面涂抹或喷用本发明保养品、化妆品、或药剂，等待15至30分钟之后再进行加热操作；或者，可先进行加热操作3至5分钟，之后再于皮肤表面涂抹或喷用本发明保养品、化妆品、或药剂，其后再施以加热操作；又或者，可进行加热操作以适度升高皮肤表面的温度且持续加热而维持皮肤表面的温度，并于加热期间涂抹或喷用本发明保养品、化妆品、或药剂。
该加热操作是通过直接接触及／或非直接接触的升温手段而进行。举例言之，但不以此为限，该直接接触的升温手段可为于皮肤表面施用面膜、置放暖暖包、热毛巾、加热垫片或加热面板，从而通过面膜、暖暖包、热毛巾、加热垫片或加热面板的使用，以适度提高皮肤的温度。非直接接触升温手段的例子则包括蒸汽机（如：离子蒸气美容机）及加热灯的使用，通过蒸汽机所释放出来的热蒸汽或加热灯所发射的光线，以加热皮肤表面、提高皮肤的温度。
于本发明的部分具体实施态样中，是通过一加热垫片的直接接触的升温手段而进行该加热操作，以提高皮肤表面的温度。其中该加热操作是使皮肤表面温度升高至不伤害皮肤的温度，例如，达到约38℃或更高的适度温度，如38至50℃。于本发明的部分具体实施态样中，是通过加热手段使皮肤表面温度达到约39℃，并维持约1至2小时。
于本发明中，由于是使用干细胞萃取物，直接利用干细胞当中的有效成分来提供所欲效益，而非如现有的干细胞疗法是通过活细胞的施用以在体内分泌有效成分来提供，所以更容易控制所需的用量。可以一日一次、一日多次、或数日一次等不同频率施用本发明间质干细胞萃取物所制造的保养品、化妆品、或药剂，根据投予个体的需求而异。举例言之，当施用于皮肤表面以修复皮肤老化时，以间质干细胞萃取物计，其用量为每天约0.01毫升/平方厘米至约1毫升/平方厘米，较佳为每天约0.05毫升/平方厘米至约0.5毫升/平方厘米，其中，该单位“毫升/平方厘米”是指每平方厘米体表面积个体所须的投药量。但是，对于皮肤老化情形较严重的个体而言，其用量可视实际需要而酌增，例如增加至数倍或数十倍。于使用本发明间质干细胞萃取物以修复皮肤老化的一个具体实施态样中，以间质干细胞萃取物计，其用量为每天约0.1毫升/平方厘米。
因此，本发明也提供一种套组，其是包含（1）一加热工具、以及（2）一间质干细胞萃取物。其中，该加热工具的选用是如上述有关加热操作的升温手段的说明，且该间质干细胞萃取物的选用以及其施用型态与剂量，均如上述的说明。
此外，本发明也提供一种于一个体中修复皮肤老化的方法，其包含对该个体施用一有效量的间质干细胞萃取物。其中，有关该间质干细胞萃取物的选用以及其施用型态与剂量，亦均如上述的说明。
兹以下列实施例进一步例示说明本发明。该等实施例仅提供作为说明，而非用以限制本发明的保护范围。
[实施例]
实施例1：间质干细胞的分离及培养
实验（1）：自组织分离出间质干细胞
以手术剪将来自不同人体的脂肪组织（例如NR0、NR1、NR2、NR3、NR4、AD03、AD61、BN08、以及MS14）剪成小块（约0.5厘米x0.5厘米），剪好的脂肪组织置于50毫升的离心管中，以25毫升含2%盘尼西林-链霉素的1X磷酸盐缓冲液（phosphate bufferedsaline，PBS）溶液清洗，并进行离心处理（室温，400g，5分钟）。离心之后移除上清液，再以25毫升含2%盘尼西林-链霉素的1XPBS溶液清洗，并进行离心处理（室温，300g，5分钟）。离心之后再移除上清液，再加入20毫升含0.4毫克／毫升第四型胶原蛋白酶（购自Invitrogen）的1X PBS溶液，并置于振荡器作用1小时（37℃，40rpm），待第四型胶原蛋白酶与脂肪组织充分作用后，进行离心处理（室温，400g，5分钟）。离心之后移除上清液与脂肪组织碎片，留下间质血管质部分（stromal vascular fraction，SVF），其含有大量的间质干细胞，故又称为“间质干细胞群”。以20毫升含2%盘尼西林-链霉素的1X PBS溶液清洗该间质血管质部分，并进行离心处理（室温，300g，5分钟）。离心之后移除上清液，再以10毫升含2%盘尼西林-链霉素的1X PBS溶液清洗该间质血管质部分，并进行离心处理（室温，300g，5分钟），离心之后移除上清液，以获得间质干细胞群，供以下实验（2）的培养步骤使用。
重复上述操作，但分别使用脐带及骨髓以置换脂肪组织，以得到分别由脐带及骨髓所提供的间质干细胞群。
实验（2）：间质干细胞的培养
于平底烧瓶中以无血清角质细胞培养液（keratinocyte-serumfree medium，K-SFM，Gibco）为基础培养基[添加5%胎牛血清（FBS，Hyclone）、25毫克牛脑下垂体萃取物（bovine pituitary extract，Gibco）、2.5微克重组表皮生长因子（recombinant epidermal growthfactor，Gibco）、2毫莫耳浓度N-乙酰基-Ｌ-半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，Sigma）、0.2毫莫耳浓度L-抗坏血酸-2-磷酸盐（L-ascorbic acis2-phosphate，Sigma）、以及1%盘尼西林-链霉素（penecillin-streptomycin，Biowest）]回溶从实验（1）所得到的间质干细胞群，可于该础培养基中另添加表皮生长因子（recombinant epidermal growth factor，EGF）、B27、生物素标定的表皮生长因子（biotinylated epithelial growth factor，BEGF）、或肝素（Heparin），并静置于37℃、5%CO2的培养箱内生长，以放大间质干细胞的数量，供以下实施例使用。
实施例2：间质干细胞中趋化因子的分析
（1）间质干细胞的全细胞RNA的制备
针对实施例1所提供的间质干细胞，先以0.1毫莫耳浓度的PBS溶液清洗1次，加入350微升含1%β-巯基乙醇的RLT缓冲液（QIAGEN，CA，USA），并混合均匀，接着加入等体积（即，350微升）的70%酒精，均匀混合后，将混合液移至RNeasy mini colum（QIAGEN，CA，USA），进行离心处理（12000rpm，15秒）。离心之后移除上清液，再加入700微升RW1缓冲液（QIAGEN，CA，USA），进行离心处理（12000rpm，15秒）；离心之后移除上清液，再加入500微升RPE缓冲液（QIAGEN，CA，USA），进行离心处理（12000rpm，15秒）；离心之后移除上清液，重复RPE缓冲液的步骤一次，并进行离心处理（12000rpm，1分钟）以去除残余试剂。将RNeasy mini colum移至新的1.5毫升微量离心管，于RNeasymini colum内膜的正中央加入30微升RNase free water（QIAGEN，CA，USA），静置5分钟后，进行离心处理（12000rpm，1分钟），并收集流出的滤液（即，间质干细胞的全细胞RNA，可保存于-80℃冰箱，供下述反转录聚合酶连锁反应及胶体分析用），并利用分光光度计（DU-800，Beckman）测量波长260奈米的吸光值，以估算RNA的浓度。
（2）反转录聚合酶连锁反应（RT-PCR）及胶体分析
将上述（1）所提供的全细胞RNA反转录成cDNA后，取2.5微升cDNA，并加入2.5微升如表1A所示的引子（10微微莫耳浓度）、7.5微升的去离子水、以及12.5微升的PLUSGREEN2X Master Mix（Lucigen，Middleton，Wisconsin，USA），再将前述样品置于聚合酶连锁反应器中，并设定反应条件如下：i）94℃，30秒、55℃，30秒、94℃，60秒，以上步骤进行30个循环；ii）72℃，10分钟；iii）最后降温至4℃以结束反应。将所得的聚合酶连锁反应（PCR）产物，以1.5%琼脂胶体进行30分钟电泳（电压：100伏特），接着将该胶体置于溴化乙锭（ethidiumbromide，EtBr）中染色10分钟，再利用照胶***（DOC PRINTDP-001FDC，VilberLourmat France）拍摄影像，结果示于图1，最后以软件（Image J）定量基因表现量的强弱，结果示于表1B。
表1A
表1B
| BMP-7 | SDF1 | CXCR4 | IL-17 | β-肌动蛋白 | |
| NR0 | 6481.154 | 6602.347 | 6299.083 | 6995.619 | 8781.548 |
| NR1 | 6070.497 | 3925.376 | 7827.69 | 7670.841 | 8680.669 |
| NR2 | 2733.012 | 4615.518 | 3772.983 | 5141.184 | 8319.719 |
| NR3 | 3047.426 | 4496.962 | 7202.548 | 7364.548 | 11040.55 |
| NR4 | 3650.841 | 5452.154 | 8289.619 | 7027.841 | 10298.08 |
| BMSC | 3380.013 | 7032.962 | 5809.719 | 5499.376 | 11278.72 |
| WJ | 158.092 | 7183.376 | 2600.719 | 2794.355 | 8377.79 |
| AD03 | 8368.326 | 6174.083 | 8144.962 | 7924.719 | 9489.376 |
| AD61 | 2632.376 | 4142.912 | 4682.77 | 4944.598 | 9732.719 |
| BN08 | 3286.619 | 3696.912 | 7450.548 | 7189.669 | 10796.48 |
| MS14 | 3567.719 | 5559.489 | 6064.012 | 6903.782 | 10801.45 |
由图1及表1B可知，源自脂肪组织（即，NR0、NR1、NR2、NR3、NR4、AD03、AD61、BN08、以及MS14）的间质干细胞、源自骨髓（BMSC）的间质干细胞、以及源自华顿氏凝胶（WJ）的间质干细胞的全细胞RNA中，皆可检测到趋化因子的基因的表现。其中，以β-肌动蛋白的表现量作为内部控制组，骨成形蛋白质-7（BMP-7）、基质细胞衍生因子-1（SDF-1）、C-X-C趋化激素受体-4（CXCR4）、介白素-17（IL-17）等趋化因子，于源自脂肪组织的间质干细胞的表现量，较如脐带及骨髓的其他组织来源的间质干细胞为高。此结果显示，该等源自动物组织的间质干细胞皆具有表现及分泌前述该等趋化因子的能力。
实施例3：间质干细胞萃取物的制备
先以胰蛋白酶-二胺次乙基四醋酸（Trypsin-EDTA）悬浮上述实施例1所提供的间质干细胞后，再将其移至离心管中，进行离心（室温，400g，5分钟），离心之后移除上轻液，再加入一适量的预先配制的蛋白质裂解缓冲液[包含NP40裂解缓冲液（iNtronbiotechnology，Korea）、苯甲基磺酰氟（PMSF）、蛋白酶抑制剂、β-甘油磷酸盐、以及钒化钠，用量配比为96：1：1：1：1]，并以微量吸管重复抽吸，以打破细胞，置于4℃震荡20分钟后，再进行离心处理（4℃，12000至13000rpm，10分钟），离心之后收集上清液（即，间质干细胞萃取物），供下述实施例使用。
实施例4：间质干细胞萃取物的施用
将F344大鼠分为三组，每组各3只。于第一组中，在F344大鼠皮下注射一颗粒白血球刺激因子（GCSF）（50微克／公斤），连续三天，接着将所欲取样的部位的毛发剔除，并使用一加热垫片与所欲取样的部位的皮肤直接接触，以提高皮肤表面温度达到约39℃，且维持一小时后，再以每平方厘米0.1毫升的用量，将上述实施例3所提供的间质干细胞萃取物均匀涂抹于该所欲取样的部位，且每二天各加热及涂抹一次，连续进行七天，此为「（加热＋间质干细胞萃取物）组」。于第二组中进行相同操作，但仅施以加热操作处理一小时，而未涂抹间质干细胞萃取物，此为「加热组」。第三组则未做任何处理，此为「对照组」。
实施例5：皮肤组织处理及切片
针对实施例4的（i）对照组、（ii）加热组、以及（iii）（加热+间质干细胞萃取物）组，分别进行以下处理。先用电动剃毛刀将F344大鼠的取样部位的毛发剃除，再以75%酒精消毒手术部位，轻轻用解剖刀割取约1厘米平方大小的皮肤组织，深度约8毫米，以达可见脂肪层为主。将取样后的样品以10%***（neutralbuffered formalin，Surgipath）作为固定液浸泡组织，使组织的蛋白质凝固保持原始状态，移至组织脱水机（Leica TP1020）进行脱水。首先将含有皮肤组织的包埋盒（casette），放入组织脱水机中依序将组织作固定、脱水、清洗及浸润（灌蜡）处理，处理后组织中的水份将会被石蜡（paraffin）所取代。处理过程依序为：10%福马林1小时（固定）；二次水30分钟（浸洗）；80%酒精1小时（脱水）；95%酒精1小时（脱水）；95%酒精1小时（脱水）；00%酒精1小时（脱水）；100%酒精1小时（脱水）；100%酒精2小时（脱水）；二甲苯（xylene）1小时（清洗）；二甲苯2小时（清洗）；石蜡1小时（浸润）；以及，石蜡2小时（浸润）。将脱水完成的组织进行石蜡包埋（tissue block system TBS88，Medite）成石蜡块（paraffinblock）后，以手摇式石蜡切片机（Shandon AS325，Leica，德国）进行组织切片，每片厚度为3至5微米。
实施例6：皮肤组织染色及分析
分别针对实施例5所提供的（i）对照组、（ii）加热组、以及（iii）（加热＋间质干细胞萃取物）组的切片，进行以下染色及分析。
（1）免疫组织化学染色（Immunhistochemistry，IHC）
主要利用免疫组织荧光染色（Immunofluorescence，IF）检测组织中特殊抗原表现。染色步骤依序如下：将皮肤组织切片（3微米／片（section））；放置55℃烤片30分钟；以二甲苯脱蜡后以酒精使组织回水；将组织置于抗原恢复缓冲液中，并于121℃下加热10分钟。以厌水笔（DAKO pen）将组织区域圈住，再将组织置于含3%双氧水的1X PBS溶液中，并室温下浸泡该组织10分钟，以除去内生性还原酶的活性。以清洗液（rinse buffer，1X PBS+0.3%TritonX-100）清洗一次，再于室温下以含5%胎牛血清的1X PBS溶液处理该组织30分钟，以阻断抗体非专一性的键结。之后，以清洗液（1X PBS+0.05%TritonX-100）清洗一次，再加入适当稀释的（1：100至1：200）一级抗体（溴化去氧尿嘧啶（Bromodeoxyuridine，BrdU）、玻尿酸以及CD44，Abcam），并于室温下作用2小时或于4℃下作用至隔夜。以清洗液（1XPBS+0.05%TritonX-100）清洗三次，再加入适当稀释的二级抗体（1：5000），于室温下作用1小时。以清洗液（1X PBS+0.05%TritonX-100）清洗三次，加入DAB呈色剂（3,3’-Diaminobenzidine）（LSAB2Kit，DAKO，加州，美国）呈色10分钟，阳性反应呈红棕色，若未有颜色出现即为阴性结果。以苏木紫溶液染色1分钟做细胞核对比染色（counter stain），洗去过多的苏木紫，再以自来水浸泡10分钟。最后以酒精脱水，再以封片胶封片。
于抽风柜干燥后在显微镜下观察结果并以CCD数位照相***（OLYMPUS，DP70）照相，结果示于图2A、2B及3A及表2A、2B及3A。其中，图2A及2B分别显示利用免疫组织化学染色分析细胞增生的指标（即，BrdU）以及内生性造血干细胞的指标（即，CD34）；图3A显示利用免疫组织化学染色分析玻尿酸（消除疤痕能力的指标）的结果；表2A、2B及3A分别为图2A、2B及3A的定量结果。
（2）梅生三色染色／胶质纤维染色（Masson’s trichrome Stain）
梅生三色染色／胶质纤维染色为组织化学染色的一种，主要用以区别胶原纤维。在酸性环境下，对胶原纤维与肌肉纤维有选择性染色。胶原纤维经酸处理后使猩红（Biobrich Scarlet）由胶原渗出而被苯胺蓝（aniline blue）染色，呈现蓝色。染色步骤依序如下：将切片脱石蜡后，以Bouin’s溶液在56℃下浸泡1小时，再以苏木紫溶液染色5分钟（染细胞核）；以水流冲片冲洗15分钟，再依序猩红-酸性复红（Biebrich Scarlet-Acid fuchsin；Sigma，HT15-1）染色15分钟、以磷钼酸-磷钨酸（Phosphomolybdicacid-Phosphotungstic acid；Sigma，P7390、P4006）染色15分钟、以苯胺蓝（Sigma，M5528）染色5分钟、以及以1%冰醋酸浸泡5分钟。最后以酒精脱水，再以封片胶封片。
于抽风柜干燥一天后以显微镜观察并以CCD数位照相***（OLYMPUS，DP70）照相，结果示于图3B及表3B。其中，图3B显示利用梅生三色染色／胶质纤维染色分析胶原蛋白（皮肤老化指标，其含量越少表示老化程度越高）的结果；表3B为图3B的定量结果。
（3）弹性蛋白染色（Elastic Stain（Modified Verhoff’s））及网状蛋白染色(Reticular stain)
此为用于区别弹性蛋白及网状蛋白的染色法，弹性蛋白及网状蛋白经染色后呈现蓝黑色。染色步骤如下：将皮肤组织切片（3微米／片（section））；放置55℃烤30分钟；以二甲苯脱蜡后以酒精使组织回水；以活化的弹性蛋白染色溶液（working elastic stainsolution）染色15分钟；以流水冲洗1分钟；以2%氯化铁区分溶液（Ferric Chloride Differentiating Solution）染色20秒；以流水冲洗1分钟；以5%硫代硫酸纳溶液染色1分钟；以流水冲洗1分钟；以Van Gieson’s溶液染色3分钟；最后以酒精脱水后，再以封片胶封片。
于抽风柜干燥一天后以显微镜观察并以CCD数位照相***（OLYMPUS，DP70）照相，结果示于图3C及3D、表3C及表3D。其中，图3C显示利用弹性蛋白染色及网状蛋白染色分析弹性蛋白（皮肤弹性指标）的结果；图3D显示利用弹性蛋白染色及网状蛋白染色分析网状蛋白（皮肤弹性指标）的结果；表3C及表3D分别为图3C及3D的定量结果。
（4）试验结果
（4-1）间质干细胞萃取物可刺激施用部位的细胞增生以及刺激内生性造血干细胞聚集至施用部位并增生
图2A及2B显示为大鼠皮肤未经处理或经不同处理后，利用免疫组织化学染色分析细胞增生的指标（即，BrdU）以及内生性造血干细胞的指标（即，CD34），表2A及表2B则分别为图2A及2B的定量结果。
表2A
表2B
于图2A中，红色箭头所指即为BrdU所标记的细胞，结果显示，未做任何处理的「对照组」中并未观察到BrdU所标记的细胞，单独使用加热操作的「加热组」仅可些微增加BrdU所标记的细胞数目，以「间质干细胞萃取物」合并「加热」处理的「加热＋间质干细胞萃取物」组则显示BrdU所标记的细胞数目显著增加，由图2A及表2A可知，并用「间质干细胞萃取物」与「加热」处理时，可有效刺激皮肤组织的细胞的增生。
此外，由图2A亦观察到，「对照组」的毛囊周围几乎没有细胞增生，经合并「间质干细胞萃取物」与「加热」处理后，毛囊周围则聚集许多增生的细胞，若以单一毛囊内褐色的细胞数目计，「对照组」与「加热＋间质干细胞萃取物」组的比例为1：35。此结果显示，本发明间质干细胞萃取物亦有助于减少掉发、促进毛囊细胞活化、促进毛囊细胞增生、及促进毛发生长。
由图2B及表2B可知，相较于「对照组」及「加热组」，「加热＋间质干细胞萃取物」组的结果显示，以「间质干细胞萃取物」合并「加热」处理后，CD34所标记的内生性造血干细胞数目显著增加（图2B中红色箭头所指即为内生性造血干细胞所聚集的位置），此结果说明「间质干细胞萃取物」与「加热」并用，可有效刺激内生性造血干细胞聚集至施用部位并增生。
（4-2）间质干细胞萃取物可促进皮肤中玻尿酸、弹性蛋白、胶原蛋白、及网状蛋白的生成
图3A显示大鼠皮肤未经处理或经不同处理后，利用免疫组织化学染色分析玻尿酸（消除疤痕能力的指标）的结果，表3A则为图3A的定量结果。
表3A
由图3A及表3A可知，相较于「对照组」及「加热组」，「加热＋间质干细胞萃取物」组的结果显示，以「间质干细胞萃取物」合并「加热」处理后，玻尿酸表现量明显增加（如图3A中红色箭头所指位置）。此结果显示，本发明间质干细胞萃取物可有效促进玻尿酸生成。
图3B显示大鼠皮肤未经处理或经不同处理后，利用梅生三色染色／胶质纤维染色分析胶原蛋白（皮肤老化指标，其含量越少表示老化程度越高）的结果，表3B则为图3B的定量结果。
表3B
由图3B及表3B可知，相较于「对照组」及「加热组」，「加热＋间质干细胞萃取物」组的结果显示，以「间质干细胞萃取物」合并「加热」处理后，胶原蛋白的表现量明显增加（如图3B中呈现蓝色的部分）。此结果显示，本发明间质干细胞萃取物可有效促进胶原蛋白生成。
图3C显示大鼠皮肤未经处理或经不同处理后，利用弹性蛋白染色及网状蛋白染色分析弹性蛋白（皮肤弹性指标）的结果，表3C则为图3C的定量结果。
表3C
由图3C及表3C可知，相较于「对照组」及「加热组」，「加热＋间质干细胞萃取物」组的结果显示，以「间质干细胞萃取物」合并「加热」处理后，弹性蛋白的表现量明显增加（如图3C中黄色箭头所指位置）。此结果显示，本发明间质干细胞萃取物可有效促进弹性蛋白生成。
图3D显示大鼠皮肤未经处理或经不同处理后，利用弹性蛋白染色及网状蛋白染色分析网状蛋白（皮肤弹性指标）的结果，表3D则为图3D的定量结果。
表3D
由图3D及表3D可知，相较于「对照组」及「加热组」，「加热＋间质干细胞萃取物」组的结果显示，以「间质干细胞萃取物」合并「加热」处理后，网状蛋白的表现量明显增加（如图3D中黄色箭头所指位置）。此结果显示，本发明间质干细胞萃取物可有效促进网状蛋白生成。
以上结果显示，就生化功能而言，本发明间质干细胞萃取物可促进皮肤中玻尿酸生成、促进皮肤中弹性蛋白生成、促进皮肤中胶原蛋白生成、及促进皮肤中网状蛋白生成；就生理效果而言，则可改善皮肤坚实度或丰满度、促进皮肤新陈代谢、及改善皮肤结构（包括使皮肤表皮层变薄及增加真皮层弹性）。通过上述作用机制，本发明间质干细胞萃取物可达成淡化线纹、减少或预防皱纹、减少皮肤变色作用、及／或改善皮肤色调等修复皮肤老化的功效。
上述实施例仅是用以例示说明本发明的原理及功效，而非用于限制本发明。任何熟于此项技艺的人士均可在不违背本发明的技术原理及精神的情况下，对上述实施例进行修改及变化，但都应当包含在发明申请的保护范围内。
Claims (16)
1.一种源自动物组织的间质干细胞萃取物，其包含选自以下群组的趋化因子：骨成形蛋白质-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）、基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、C-X-C趋化激素受体-4（C-X-C chemokine receptor type-4，CXCR4）、脑衍生神经滋长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、介白素-17（interleukin-17，IL-17）、及前述各项的任意组合。
2.根据权利要求1所述的间质干细胞萃取物，其特征在于，该组织选自以下群组：脐带、脐带血、胎盘、华顿氏凝胶（Wharton’s jelly）、骨髓、血液、肌肉、脂肪、毛囊、及前述各项的任意组合。
3.根据权利要求1所述的间质干细胞萃取物，其特征在于，该组织是脂肪。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的间质干细胞萃取物，其特征在于，所述萃取物是通过使用一蛋白质裂解缓冲液以萃取一取自该动物组织的间质干细胞而得到。
5.一种使用一间质干细胞萃取物于制造用于修复皮肤老化的保养品、化妆品或药剂的用途，其特征在于，该间质干细胞萃取物是根据权利要求1至4中任一项所限定的萃取物。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，该保养品、化妆品或药剂呈一选自以下群组的型态：乳液、乳霜、凝胶、膏状物、喷雾剂、及溶液，其中该凝胶包含水凝胶；该膏状物包含分散膏、及软膏；以及该溶液包含洗液、及悬浮液。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，该保养品、化妆品或药剂以施用于皮肤表面。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，该保养品、化妆品或药剂与一加热手段（a heating means）并用。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，该加热手段是直接接触的加热手段及非直接接触的加热手段的至少一者。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，该直接接触的加热手段选自以下群组的至少一者：面膜、暖暖包、热毛巾、加热垫片以及加热面板。
11.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，该非直接接触的加热手段包含蒸气加热以及加热灯照射的至少一者。
12.根据权利要求5至11中任一项所述的用途，其特征在于，该保养品、化妆品或药剂用于选自以下群组的至少一者：促进皮肤中玻尿酸生成、促进皮肤中弹性蛋白生成、促进皮肤中胶原蛋白生成、促进皮肤中网状蛋白生成、刺激施用部位的细胞增生、刺激施用部位的细胞分泌趋化因子、及刺激内生性造血干细胞聚集至施用部位并增生。
13.根据权利要求5至11中任一项所述的用途，其特征在于，该保养品、化妆品或药剂用于选自以下群组的至少一者：减少掉发、促进毛囊细胞活化、促进毛囊细胞增生、及促进毛发生长。
14.一种套组，其系包含（1）一加热工具、以及（2）一间质干细胞萃取物，其特征在于，该干细胞萃取物是根据权利要求1至4中任一项所界定的萃取物。
15.根据权利要求14所述的套组，其特征在于，该加热工具包含面膜、暖暖包、热毛巾、加热垫片以及加热面板的至少一者。
16.根据权利要求14所述的套组，其特征在于，该加热工具包含面膜及暖暖包、热毛巾的至少一者。
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