KR20180067677A - Ａｍｌ 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 및 이를 필요로 하는 피험체에서 ａｍｌ의 치료 방법 - Google Patents

Ａｍｌ 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 및 이를 필요로 하는 피험체에서 ａｍｌ의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물 및 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 유전자 발현 서명을 사용하여 환자에서 치료에 대한 감응성을 예측하기 위한 방법을 제공한다.

Description

ＡＭＬ 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 및 이를 필요로 하는 피험체에서 ＡＭＬ의 치료 방법
본 발명은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML)을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물 및 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유전자 발현 서명을 사용하여 환자에서 치료에 대한 감응성을 예측하기 위한 방법에 관한 것이다.
염색체 12 q13-15에 위치하는 MDM2는 p53 종양 억제인자 단백질의 음성 조절인자이다. 90 kDa MDM2 단백질은 p53을 유비퀴틴화시키는 E3 리가제로서 기능하는 이의 C 말단에 RING(실제로 관심있는 유전자) 도메인 및 이의 N 말단에 p53 결합 도메인을 함유한다. 세포 자극 및 스트레스에 의한 야생형 p53의 활성화는 N-말단에서 p53과 MDM2의 결합을 초래하여 p53의 전사 활성화를 억제하고 유비퀴틴-프로테아솜 경로를 통한 p53의 분해를 촉진한다. 따라서, MDM2는 p53-매개 아폽토시스 및 암 세포 증식의 중지를 방해할 수 있어서, 암 세포에서 상당한 발암작용 활성은 MDM2에 기인한다. 일부 경우에서, MDM2는 예를 들어 MDM2의 대체 스플라이스 형태를 보유하는 세포에서, p53 경로와 독립적인 발암작용을 초래할 수 있다(H.A. Steinman et al., 2004, J. Biol. Chem., 279(6):4877-4886). 그러므로, (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디히드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카복사미드를 포함한, 몇몇 MDM2 억제제가 암을 치료하기 위해 개발되었다(WO2012/121361, 미국 공개 특허 출원 제2012/0264738A호 및 WO2015/108175). MDM2의 과발현은 육종, 신경교종 및 급성 림프아구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia; ALL)을 갖는 개체에서 좋지 않은 예후와 양성적으로 상관있는 것으로 보고되었다.
급성 골수성 백혈병(AML)은 급성 골수성 백혈병 또는 급성 비림프구성 백혈병(acute nonlymphocytic leukemia; ANLL)이라고도 불리는, 골수의 줄기 또는 골수 전구체 세포로부터 유래된 혈액학적 악성종양이다. AML의 증상은 피로, 출혈 장애 및 높은 감염 위험성을 포함한다. AML을 앓는 환자에서, 정상 골수는 백혈병성 모세포로 치환된다. 많은 약제가 개발되었는데, 이들 중 일부는 MDM2 억제제 예컨대 누틀린-3(Kojima et al. 2005; Blood 106(9):3150-3159; Secchiero et al., 2007, Neoplasia, 9(10): 853-861), 및 MI219(Long et al., 2010, Blood, 116: 71-80)이다. MDM2 억제제 RG7112를 사용한 AML에서의 최초의 임상 실험은 완전 관해를 포함하는 임상 반응을 유도한다고 보고되었다(Andreeff, M. et al., Clin. Cancer Res. 2015, epubl.)
본 발명은 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물 및 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 유전자 발현 서명을 사용하여 환자에서 치료에 대한 감응성을 예측하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명자는 AML이 하기 화학식 (I)로 표시되는 고도로 강력한 디스피로피롤리딘-기반 MDM2 억제제인, (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디히드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카복사미드 또는 이의 염을 사용해 치료적으로 치료될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명자는 또한 AML 피험체에서 상기 언급된 화합물에 대한 감응성이 예측가능하다는 것을 발견하였다.
[화학식 1]
Figure pct00001
(I)
본 발명은 하기 (1) 내지 (30)을 제공한다:
(1) (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디히드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카복사미드 또는 이의 염의 치료 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물.
(2) 상기 (1)에 따른 약학 조성물로서, 상기 염은 p-톨루엔설폰산 염 일수화물인 약학 조성물.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 따른 약학 조성물로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 도 1에 열거된 177개 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 약학 조성물.
(4) 상기 (3)에 따른 약학 조성물로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 도 1에 열거된 177개 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 약학 조성물.
(5) 상기 (3)에 따른 약학 조성물로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 EDA2R 및 SPATA18을 제외하고 도 1에 열거된 175개 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 약학 조성물.
(6) 상기 (3)에 따른 약학 조성물로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 약학 조성물: BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC.
(7) 상기 (3)에 따른 약학 조성물로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 약학 조성물: RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN.
(8) 상기 (3)에 따른 약학 조성물로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 약학 조성물: BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및/또는 CDKN2A.
(9) 상기 (3)에 따른 약학 조성물로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 약학 조성물: BAX, RPS27L, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, AEN, RRM2B, SESN1, CCNG1, ZMAT3, 및/또는 TNFRSF10B.
(10) 상기 (3), (4), (5), (6), (7), (8), 또는 (9)에 따른 약학 조성물로서, 상기 환자는 치료하려는 AML 세포의 게놈에 야생형 TP53 유전자를 갖는 약학 조성물.
(11) (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디히드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카복사미드 또는 이의 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 이를 필요로 하는 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법.
(12) 상기 (11)에 따른 방법으로서, 상기 염은 p-톨루엔설폰산 염 일수화물인 치료 방법.
(13) 상기 (11) 또는 (12)에 따른 방법으로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 도 1에 열거된 177개 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 치료 방법.
(14) 상기 (13)에 따른 방법으로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 도 1에 열거된 177개 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 치료 방법.
(15) 상기 (13)에 따른 방법으로서, 상기 환자는 상기 환자로부터 획득된 샘플에서 EDA2R 및 SPATA18를 제외한 도 1에 열거된 175개 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 치료 방법.
(16) 상기 (13)에 따른 방법으로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 치료 방법: BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC.
(17) 상기 (13)에 따른 방법으로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 치료 방법: RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN.
(18) 상기 (13)에 따른 방법으로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 치료 방법: BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및/또는 CDKN2A.
(19) 상기 (13)에 따른 방법으로서, 상기 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측되는 치료 방법: BAX, RPS27L, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, AEN, RRM2B, SESN1, CCNG1, ZMAT3, 및/또는 TNFRSF10B.
(20) 상기 (13), (14), (15), (16), (17), (18), 또는 (19)에 따른 방법으로서, 상기 환자는 치료하려는 AML 세포의 게놈에 야생형 TP53 유전자를 갖는 치료 방법.
(21) AML을 앓는 환자에서 MDM2i 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법으로서, 도 1에 도시된 177개 서명 유전자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하는 단계를 포함하는 것인 예측 방법.
(22) 상기 (21)에 따른 방법으로서, EDA2R 및 SPATA18을 제외하고, 도 1에 제시된 유전자인 175개 서명 유전자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하는 단계를 포함하는 예측 방법.
(23) 상기 (21)에 따른 방법으로서, BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC로 이루어진 40개 서명 유전자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하는 단계를 포함하는 예측 방법.
(24) 상기 (21)에 따른 방법으로서, RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN의 발현도를 측정하는 단계를 포함하는 예측 방법.
(25) 상기 (21) 내지 (24) 중 어느 하나에 따른 방법으로서, AML이 이의 게놈에 야생형 TP53 유전자를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함하는 예측 방법.
(26) AML을 앓는 환자에서 MDM2i 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법으로서,
AML이 이의 게놈에 돌연변이체 TP53 유전자를 갖는지 여부를 결정하는 단계로서, AML이 돌연변이체 TP53 유전자를 갖는 경우라면, 환자는 내성으로 예측되는 것인 단계,
AML이 야생형 TP53 유전자를 갖는 경우라면, 이후에 AML에서 도 1에 도시된 177개 서명 유전자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하는 것인 단계로서,
AML이 사전결정된 컷오프값과 비교하여 낮은 서명 점수를 갖는 경우라면, 환자는 내성으로 예측되고,
AML이 사전결정된 컷오프 값과 비교하여 높은 서명 점수를 갖는 경우라면, 환자는 민감성인 것으로 예측되는 것인 단계를 포함하는 예측 방법.
(27) 상기 (26)에 따른 방법으로서, 측정 단계는 AML에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하는 예측 방법: BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC.
(28) 상기 (26) 또는 (27)에 따른 방법으로서, 측정 단계는 AML에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하는 예측 방법: RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN.
(29) 상기 (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 측정 단계는 AML에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하는 예측 방법: BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및/또는 CDKN2A.
(30) 상기 (26) 내지 (29) 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 측정 단계는 AML에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하는 예측 방법: BAX, RPS27L, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, AEN, RRM2B, SESN1, CCNG1, ZMAT3, 및/또는 TNFRSF10B.
도 1은 본 명세서에 기술된 바와 같이 MDM2i에 민감한 암 또는 종양 샘플 또는 세포에서 차등적으로 발현되는 177개 유전자 서명 바이오마커를 표 형식으로 나타낸 것이다.
도 2A 및 2B는 화합물 2에 48시간 노출 후 민감성 샘플에서 생존 세포%의 대표적인 검출 결과를 나타낸다. 샘플 2번 및 15번의 결과를 개별적으로 도 2A 및 2B로 도시하였다.
도 3은 175개 유전자 서명을 사용한 예측에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 각 TP53 야생형 샘플의 측정된 감응성과 예측된 감응성 사이의 관련성(감응성 점수)(윗쪽 패널), 및 예측의 수신자 조작 특징(Receiver Operating Characteristic; ROC) 곡선(아래 패널)을 나타낸다. 윗쪽 패널의 수직선은 예측의 컷오프 값을 의미한다.
도 4는 40개 유전자 서명을 사용한 예측에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 각 TP53 야생형 샘플의 측정된 감응성 및 예측된 감응성 사이의 관련성(감응성 점수)(윗쪽 패널), 및 예측의 수신자 조작 특징(ROC) 곡선(아래 패널)을 나타낸다. 윗쪽 패널의 수직선은 예측의 컷오프 값을 의미한다.
도 5는 175개 유전자 서명을 사용한 예측에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 모든 샘플 각각의 측정된 감응성 및 예측된 감응성 사이의 관련성(감응성 점수)(윗쪽 패널), 및 예측의 수신자 조작 특징(ROC)(아래 패널)을 나타낸다. 윗쪽 패널의 수직선은 예측의 컷오프 값을 의미한다.
도 6은 40개 유전자 서명을 사용한 예측에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 모든 샘플 각각의 측정된 감응성 및 예측된 감응성 사이의 관련성(감응성 점수)(윗쪽 패널), 및 예측의 수신자 조작 특징(ROC) 곡선(아래 패널)을 나타낸다. 윗쪽 패널의 수직선은 예측의 컷오프 값을 의미한다.
도 7은 본 발명의 바람직한 실시형태에서 MDM2i 감응성에 관한 예측 계획을 나타낸다.
본 명세서에서 사용시 용어 "포함하다"는 제한없이, 포함하는 것을 의도하고 추가의, 인용하지 않는 특징을 배제하려는 것이 아니며, 폐쇄적인 용어 "이루어지다" 또는 "본질적으로 이루어지다"를 포괄한다.
용어 "환자"는 AML을 앓는 포유동물, 특히 인간을 의미한다. 환자는 다른 요법으로 치료받은 적이 있거나 또는 이전에 치료된 환자일 수 있다. 환자는 또한 새롭게 진단받았거나, 재발성이거나 또는 난치성인 AML을 갖는 환자일 수도 있다. 환자는 또한 골수이형성 증후군을 앓는 환자, 또는 새롭게 진단받았거나 또는 재발성인 골수이형성 증후군을 갖는 환자일 수 있다.
일반적인 의미로 용어 "치료하는"은 예방적이거나, 치료적이거나, 또는 둘 모두이건 간에 바람직한 생리학적 및/또는 약리학적 효과의 달성 또는 획득을 의미한다. 이를 필요로 하는 환자의 치료는 전형적으로 화합물의 유효량 또는 치료적 유효량의 사용 또는 투여를 포함한다. 유효량은 환자에게 투여 또는 전달 시 환자에서 바람직한 반응을 유도하는 화합물의 분량(양)을 의미한다.
용어 "MDM2"는 p53과 상호작용할 수 있고 p53 분해를 초래할 수 있는 E3 유비퀴틴 리가제를 의미한다. MDM2는 제한없이, 마우스 MDM2 및 MDM2의 인간 오르쏘로그(또한 "Human Double Minute 2" 또는 "HDM2"라고 함)를 의미한다. 용어 "MDM2 억제제"는 p53 분해에 대한 MDM2 기능 또는 활성을 억제하는 억제제를 의미한다.
용어 "MDM2i"는 다수의 저분자량 MDM2 억제제를 포괄한다.
본 명세서에서 사용시 용어 "화합물 1"은 화학식 (I)로 표시되는 (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디히드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 본 명세서에서 사용시 용어 "화합물 2"는 화합물 1의 p-톨루엔설폰산 염 일수화물을 의미한다. 이들 화합물은 그 전체로 참조로 본 명세서에 편입시키는 WO2012/121361에 따라서 당업자가 제조할 수 있다. 본 명세서에서 사용시 용어 "화합물 1 치료"는 화합물 1, 바람직하게 화합물 2로의 AML 피험체의 치료를 의미한다.
[화학식 1]
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(I)
본 명세서에서 사용시 용어 "어레이"는 표면, 매트릭스, 또는 기판 상에 또는 그 안에 별개의, 배정되고 주소 지정가능한 위치에 위치된 생물학적 분자, 예를 들어 핵산, 폴리펩티드, 펩티드, 생물학적 샘플의 배열, 전형적으로 정돈된 배열을 의미한다. 마이크로어레이는 전형적으로 현미경적으로 평가되거나 또는 분석되는 어레이의 소형화 형태이다. 핵산, 예를 들어 RNA 또는 DNA 어레이는 고형 표면 또는 매트릭스 상에 배정된 주소 지정가능한 위치의 핵산(예컨대 프로브)의 배열이다. 핵산 어레이는 cDNA 어레이 및 올리고뉴클레오티드 어레이 및 마이크로어레이를 포괄하고, 이들을 바이오칩, 또는 DNA/cDNA 칩이라고 할 수 있다. 마이크로어레이를 비롯하여 그들의 구성, 시약 성분 및 용도는 관련 분야의 기술을 갖는 당업자에게 공지되어 있다. 예로서, 유전자 발현 상황을 결정하고 측정하는데 유용한 마이크로어레이 기술이 US 2011/0015869에 제공된다.
용어 "바이오마커"는 일반적으로 그 발현도가 일정 조건 하에서 변화되거나, 또는 일정 세포 상황, 예컨대 치료에 민감성이지 않은 것들과 반대로 특정 치료에 민감성인 세포에서 달라지게 되는 유전자, 유전자에서 유래된 발현된 서열 태그(EST), 유전자 세트, 또는 단벡질 또는 펩티드 세트를 의미한다. 대체로, 유전자 또는 유전자 세트의 발현도가 특정 상황에 상응할 때, 유전자(들)는 그 상황에 대한 하나 이상의 바이오마커로서 제공된다. 바이오마커는 예후 및 질환 상태에 따라서 개체들(예를 들어 암 또는 종양 유형을 갖는 것들) 중에서 차등적으로 발현될 수 있어서, 바이오마커는 상이한 생존 결과를 비롯하여 약물 감수성 및 감응성의 이득을 예측할 수 있다.
본 명세서에서 사용시 용어 "유전자"는 RNA 전사물로서 피험체에서 발현되는 DNA 서열을 의미하고, 유전자는 전체 길이 유전자(단백질 코딩 또는 비코딩)일 수 있다.
용어 "유전자 서명", "유전자 발현 서명" 및 "유전자 감응성 서명"은 그들이 본 발명에 따라 화합물 1에 의한 치료에 민감성인 AML에서의 세포 반응을 예측하는 유전자의 발현, 예컨대 차등 발현, 또는 발현 패턴을 의미하는 것으로 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 화합물 1에 의한 치료에 감응성을 보이는 AML 샘플은 대조군과 비교하여 본 발명의 유전자 서명에 함유되는 유전자의 발현도가 증가되거나 또는 상승되었다.
본 발명에 따라 사용시, "유전자 발현"은 유전자에 코딩된 유전자 정보가 유전자의 전사(예를 들어, RNA 중합효소의 효소 작용을 통해 매개되는 바와 같음)를 통해 RNA(예를 들어, mRNA, rRNA, tRNA, 또는 snRNA)로, 그리고 단백질 코딩 유전자의 경우, mRNA의 "번역"을 통해 단백질로 전환되는 과정을 의미한다.
유전자 발현의 변경, 예컨대 차등 발현은 대조군, 예컨대 비암 세포와 비교하거나 또는 정규화된 발현도에 비해, 제한없이, 과발현, 증가된 발현, 저발현, 또는 억제된 발현을 포함할 수 있다. 핵산 분자의 발현의 변경은 상응하는 단백질의 발현의 변화와 연관되고, 일부 예에서는 이러한 변화를 초래할 수 있다. 예시적으로, 유전자 발현은 환자에게 화합물 1을 투여하고/하거나, 화합물 1에 의한 유효 치료를 개인화하고/하거나, 환자의 생존 시간을 예측하는 목적을 위해서, 치료에 대한 환자의 반응 가능성을 예측하도록 화합물 1에 의한 치료에 대한 환자의 AML 샘플의 감응성을 의미하는 유전자 서명에서 유전자의 차등 발현을 결정하기 위해 측정될 수 있다.
유전자 또는 핵산 분자와 관련하여 사용되는, 상향조절되거나 또는 활성화된 발현으로서 언급할 수도 있는 발현의 증가는 모든 유형의 RNA, 또는 단백질과 같은 유전자 생성물의 증가되거나 또는 상승된 생성을 초래하거나 또는 야기하는 임의의 과정을 의미한다. 증가되거나 또는 상승된 유전자 발현은 유전자의 전사 또는 mRNA의 단백질로의 번역을 증가시키는 임의 과정을 포함한다. 증가(또는 상향조절)된 유전자 발현은 유전자 생성물의 생성에 있어 임의의 검출가능하거나 또는 측정가능한 증가를 포함할 수 있다. 예시적으로, 유전자 생성물(예컨대 도 1의 유전자의 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모든 유전자; 또는 BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC로 이루어진 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모든 유전자; MDM2, CDKN1A, ZMAT3, DDB2, FDXR, RPS27L, BAX, RRM2B, SESN1, CCNG1, XPC, TNFRSF10B 및 AEN으로 이루어진 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모든 유전자; BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및 CDKN2A로 이루어진 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모든 유전자; 또는 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN으로 이루어진 유전자 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 모든 유전자)의 생성은 측정가능한, 상대량만큼 증가되고, 예를 들어, 제한없이, 대조군과 비교하여, 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 또는 적어도 6 내지 10배의 증가이다. 대조군은 생물학적 샘플, 예컨대 정상 세포에서 유전자의 발현 양일 수 있거나, 또는 세포 유전자 발현의 기준값, 또는 정규화된 값일 수 있다. 예에서, 대조군은 대상(시험 중) 피험체에서 처럼, AML을 갖지 않는 피험체 유래의 동일한 조직 유형의 생검 중 유전자 발현의 상대량이다. 다른 예에서, 대조군은 종양을 갖고 시험 중인 피험체로부터 채취된 종양의 것과 동일한 조직 유형(예컨대 말초 혈액 및 골수)의 비종양 조직 유래의 조직 생검 중 유전자 발현의 상대량이다.
일부 경우에서, 개시된 유전자의 발현도(예컨대 도 1의 유전자 서명에 열거된 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 10개, 또는 모든 유전자의 발현도; BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC로 이루어진 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모든 유전자의 발현도; MDM2, CDKN1A, ZMAT3, DDB2, FDXR, RPS27L, BAX, RRM2B, SESN1, CCNG1, XPC, TNFRSF10B 및 AEN으로 이루어진 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모든 유전자의 발현도; BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및 CDKN2A로 이루어진 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모든 유전자의 발현도; 또는 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 모든 유전자의 발현도)는 예를 들어 동일하거나 또는 상이한 암 또는 신생물 샘플 중에서, 하나 이상의 하우스키핑 유전자의 발현도에 대해 정규화된다. 일부 경우에서 각 유전자(예를 들어, 유전자 서명의 각 유전자)의 발현도를 계산하고 병태에 의해 유전자가 양성적으로 또는 음성적으로 조절되는지 여부에 의존적으로 각 유전자에 대한 양성 또는 음성 가중치(화합물 1 치료에 대한 감응성 또는 생존 위험 점수)를 사용하여 총액값을 획득한다. 일부 경우에서, 유전자 또는 유전자 서명의 정규화된 발현, 또는 총액 값은 유전자 또는 유전자 서명의 중간 정규화된 발현, 또는 암 또는 암 유형 세트에 대한 총액 값에 대해 증가되었는지 또는 감소되었는지를 결정한다. 일부 경우에서, 중간 정규화 발현 또는 총액 값은 공공 활용 마이크로어레이 데이터세트, 예컨대 백혈병, 림프종, 흑색종, 또는 골수종 암 마이크로어레이 데이터세트로부터 획득된다. 예에서, 유전자 서명의 유전자 발현에 대한 중간 정규화된 발현 또는 총액 값은 마이크로어레이 데이터세트를 사용해 결정된다.
일부 경우에서, 점수(감응성 점수)는 정규화된 발현도 측정값으로부터 계산된다. 점수는 다양한 매개변수, 예컨대 화합물 I에 대해 민감성이거나, 또는 민감성이 덜 할 것으로 보이는 AML, 및/또는 화합물 1 치료 또는 요법에 대한 AML을 갖는 환자의 저, 중, 또는 고 감응성을 식별하기 위한 컷오프 지점 또는 값을 제공하는데 이용될 수 있다. 일부 경우에서, 컷오프 지점은 종종 트레이닝 및 검증 데이터세트를 사용해 결정된다. 예로서, 관리식 접근법은 예를 들어, 반응자 및 비반응자에서 유전자 서명 발현을 비교하여, 화학식 1 치료에 반응하지 않게 되는 개체와 민감성일 수 있는 개체(반응자)를 구별하는 컷오프를 확정하는데 이용될 수 있다. 다른 예에서, 비관리식 접근법은 결과, 즉 화합물 1 치료에 대한 감응성을 예측하는 컷오프 수준(예를 들어 상위 50% 대 하위 50%, 상위 사분위수 대 하위 사분위수, 또는 상위 삼분위수 대 하위 삼분위수)을 경험적으로 결정하는데 이용할 수 있다. 트레이닝 세트에서 결정된 컷오프는 하나 이상의 독립적인 검증 데이터세트에서 시험될 수 있다.
용어 "진단하다"는 빈번하게 외부 검사, 평가 및 분석의 사용을 포함하는 징후 또는 증상에 의한 질환 또는 병태의 인식 또는 식별을 의미한다. 질환 또는 병태의 진단은 질환 또는 병태를 식별하기 위해 결론을 내리고 도출하는데 관여하는 전체 절차로부터 이루어진다. 본 발명에 따라서, 화합물 1에 대한 환자의 감응성을 비롯하여 환자가 화합물 1 치료에 반응할 가능성은 유전자 서명에 속하는 유전자의 발현도를 측정하는 기술된 방법의 실시에 의해 진단될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 도 1의 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모든 유전자의 발현도가 측정되거나; 또는 BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC로 이루어진 유전자 서명 유전자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개, 또는 모두의 발현이 측정되거나; MDM2, CDKN1A, ZMAT3, DDB2, FDXR, RPS27L, BAX, RRM2B, SESN1, CCNG1, XPC, TNFRSF10B 및 AEN로 이루어진 유전자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모두가 측정되거나; BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및 CDKN2A로 이루어진 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모든 유전자가 측정되거나; 또는 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN으로 이루어진 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 모든 유전자의 발현이 측정된다. 예로서, 화합물 1 감응성을 나타내는 시험 중인 환자의 암 또는 종양 샘플에서 유전자 서명 유전자의 발현은 화합물 1 치료에 민감성일 것으로 환자를 진단하기 위해 제공된다.
본 명세서에서 사용시, "차등적으로 발현되는"은 유전자 코딩된 정보(예컨대 화합물 1 감응성과 연관된 유전자)의 RNA(예를 들어, mRNA)로의 전환, 및/또는 mRNA의 단백질로의 전환에서, 발현의 차이 또는 변경, 예컨대 증가 또는 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 차이 또는 변경은 대조군 또는 기준 값에 대한 것이거나, 또는 대조군 또는 기준 값의 범위에 대한 것이거나, 예를 들어 피험체의 군 또는 개체군, 예컨대 화합물 1 치료에 양호한 반응 또는 불충분한 반응을 갖는 피험체의 군의 평균 발현(예를 들어, 화합물 1 민감성 개체군 대 화합물 1 둔감성 개체군)에 대한 것이다. 일부 경우에서, 차이 또는 변경은 동일한 피험체 또는 건강한 피험체로부터 유래하는 비종양 조직에 대한 것일 수 있다. 차등 발현의 검출은 유전자 또는 단백질 발현의 변화, 예컨대 화합물 1 감응성과 연관된 도 1의 유전자 서명 유전자 중 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 발현의 변화를 측정하는 것을 포함할 수 있다.
유전자 생성물의 발현을 검출하는 것을 비롯하여, 유전자 생성물의 차등 발현을 검출하는 것은 당분야에 공지된 바와 같은 하나 이상의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 마이크로어레이 분석, PCR(RT-PCR), 면역조직화학법, 면역형광발광법, 질량 분광분석법, 노던 블롯법, 웨스턴 블롯법 등에 의해 샘플 중 핵산 또는 단백질의 발현도를 정량적으로 또는 정성적으로, 측정하거나, 또는 결정하는 것을 의미한다.
용어 "예후"는 그 질환 또는 병태의 일반적인 과정으로부터 예상되거나, 또는 피험체가 제시하는 특별한 특성으로 표시되는 바와 같은, 질환 또는 병태로부터 예상되는 생존 및 회복의 예측을 의미한다. 예후는 또한 예를 들어, 하나 이상의 약물 또는 화합물을 포함하는 소정 요법 또는 치료 계획에 대한 환자의 반응 또는 감응성에 의존적으로, 예를 들어 소정 기간 동안 환자가 생존할 것인지 또는 생존할 가능성이 있는지를 결정하여, 특정 치료와 연관된 질환의 과정을 예측할 수 있다. 따라서, 화합물 1에 대한 환자의 AML의 감응성을 기술된 화합물 1 민감성 유전자 서명의 유전자의 발현도를 측정하여 결정하는 본 발명의 방법의 실시는 환자가 화합물 1 치료에 반응하게 될 것이거나, 또는 반응할 가능성이 있는 예후와 연관된다. 다양한 실시형태에서, 도 1의 유전자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모두의 발현도가 측정되거나; 또는 BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC로 이루어진 유전자 서명 유전자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모두의 발현도가 측정되거나; MDM2, CDKN1A, ZMAT3, DDB2, FDXR, RPS27L, BAX, RRM2B, SESN1, CCNG1, XPC, TNFRSF10B 및 AEN으로 이루어진 유전자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모두가 측정되거나; BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및 CDKN2A로 이루어진 유전자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모두가 측정되거나; 또는 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN으로 이루어진 유전자 서명 유전자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 모두의 발현이 측정된다.
본 명세서에서 언급시, "치료에 대한 감응성"은 초기, 및 일부 경우에서, 후속, 또는 진행 중인, 요법 또는 치료에 반응성인 AML과 관련된다. 감응성은 화합물 1에 대한 AML의 질환, 증상, 또는 진행, 예컨대 AML 또는 AML 세포의 성장의 반응성을 의미할 수 있다. 예를 들어, 증가된(상대적) 감응성은 AML이 치료에 민감성이지 않은 AML과 비교하여 소정 요법 또는 치료제 또는 치료에 더 반응성인 상태를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 비교적 무독성인 산 또는 염기 부가 염인 활성 화합물의 염을 의미한다. 산 부가 염의 비제한적인 예는 염산, 브롬산, 질산, 카본산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 푸마르산, 락트산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 및 메탄설폰산을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 이의 염을 포함한다. 용매화물은 하나 이상의 용매 분자와 분자의 화학양론적 복합체이다. 약학적으로 허용되는 용매화물의 비제한적인 예는 용매로서, 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸설폭시드, 및 아세테이트를 포함한다. 용매로서 물을 함유하는 용매화물은 수화물이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 수화물일 수 있고 보다 바람직하게는 일수화물일 수 있다.
본 명세서에서 사용시 용어 "약"은 이 용어에 후속되는 특정 값과 특정 값의 ± 10%의 값의 범위를 의미한다. 예를 들어, 어구 "약 100"은 이 경우에 특정한 값인 100과 90 내지 110의 범위를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 p-톨루엔설포네이트 염을 포함하는 이의 약학적으로 허용되는 염이 MDM2 억제제의 하나로서 개시된다(WO 2012/121361의 실시예 70 및 미국 공개 특허 출원 제2012/0264738A호의 실시예 70을 참조함).
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 염은 하기 화학식 (II)의 화합물일 수 있다:
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디히드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카복사미드 모노(4-메틸벤젠설포네이트) 일수화물(화학식 (I)의 화합물의 "모노 p-톨루엔설포네이트 일수화물" 또는 "화합물 2"라고도 함).
[화학식 2]
Figure pct00003
(II)
화합물 1 또는 2는 환자에서 AML을 치료하기 위해 AML 예컨대 새롭게 진단되거나, 재발성이거나 또는 난치성인 AML을 앓는 환자에게 1일 1회 투여될 수 있다.
화합물 1 또는 2는 MDM2 억제제로서 작용할 수 있다. MDM2는 p53 종양 억제인자 단백질의 음성 조절인자이다. 90 kDa MDM2 단백질은 p53을 유비퀴틴화시키는 E3 리가제로서 기능하는, 이의 C 말단에 RING(실제로 관심있는 유전자) 도메인 및 이의 N 말단에 p53 결합 도메인을 함유한다. 세포 자극 및 스트레스에 의한 야생형 p53의 활성화는 p53의 전사 활성화를 억제하고 유비퀴틴-프로테아솜 경로를 통한 p53의 분해를 촉진하도록 N 말단에서 p53과 MDM2의 결합을 야기시킨다. 따라서, MDM2는 p53-매개 아폽토시스 및 암 세포 증식의 정지를 방해할 수 있어서, 암 세포에서 상당한 발암성 활성이 MDM2에 기인한다. 일부 경우에서, MDM2는 예를 들어 MDM2의 대안적인 스플라이스 형태를 보유하는 세포에서, p53 경로와 독립적으로 발암작용을 초래할 수 있다. (H.A. Steinman et al., 2004, J. Biol. Chem., 279(6):4877-4886). 또한, 인간 암의 약 50%는 TP53 유전자의 돌연변이 또는 결실을 갖는 것으로 관찰된다. MDM2는 예를 들어, 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 유방암, 식도암, 백혈병, 비호지킨 림프종 및 육종을 포함하는, 다수의 인간 암에서 과발현된다.
그러므로, 본 발명에서 치료하려는 AML은 AML을 앓는 피험체의 게놈 상에 증폭된 MDM2 유전자를 갖거나 또는 AML에 활성화된 MDM2를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 특별한 실시형태에서, 본 발명에서 치료하려는 AML은 AML의 게놈 상에 증폭된 MDM2 유전자를 갖는 AML일 수 있다.
본 발명에서 치료하려는 AML은 AML의 게놈 상에 야생형 TP53 유전자를 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 특별한 실시형태에서, 본 발명에서 치료하려는 AML은 AML의 게놈 상에 하나 이상의 야생형 TP53 유전자를 갖는 AML일 수 있다.
본 발명의 보다 특별한 실시형태에서, 본 발명에서 치료하려는 AML은 AML의 게놈 상에 야생형 TP53 유전자 및 증폭된 MDM2 유전자를 갖는 AML일 수 있다.
이들 특별한 실시형태에서, AML의 게놈 상에 야생형 TP53 유전자 및/또는 증폭된 MDM2 유전자를 갖는 AML은 화합물 1 또는 2의 투여에 의해 효과적으로 치료될 수 있다.
본 발명자들은 WO2015/108175에 개시된 바와 같이 MDM2i 감응성을 예측하는 유전자 서명이 화합물 1 또는 2에 대한 AML의 감응성을 예측하는데도 유용하다는 것을 발견하였다. 도 1에 표시된 177개 유전자는 WO2015/108175의 다중 암세포주 패널에서 얻은 데이터로부터 동정되었다. 177개 유전자 각각의 발현은 MDM2i 치료에 대한 암의 감응성과 양성적으로 상관되어 있다. WO2015/108175는 177개 유전자의 유전자 서명이 MDM2i에 대한 암 또는 종양 샘플의 감응성을 예측한다는 것을 증명하였다. 또한, 177개 유전자에 포함되는, BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC로 이루어진 40개 유전자가 또한 WO2015/108175에서 MDM2i 감응성을 예측하는 서명 유전자로서 확인되었다.
177개 유전자 중에서 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN의 4개 유전자가 WO2015/108175에서 암의 MDM2i 감응성을 예측하는데 유용한 유전자 서명으로서 확립되었지만, 본 발명에서도 유전자 서명으로서 사용할 수 있다. 바람직하게 상기 4개의 서명 유전자를 포함하여, 유전자 MDM2, CDKN1A, ZMAT3, DDB2, FDXR, RPS27L, BAX, RRM2B, SESN1, CCNG1, XPC, TNFRSF10B 및 AEN 중 적어도 4개 또는 모든 유전자가 본 발명에서 유전자 서명으로서 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 바람직하게 상기 4개 서명 유전자를 포함하여, 유전자 BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및 CDKN2A 중 적어도 4개 또는 모든 유전자가 또한 본 발명에서 유전자 서명으로서 사용될 수 있다.
본 발명자들은 MDM2i 예컨대 화합물 1 또는 2에 대한 AML의 감응성이 또한 서명 유전자를 사용하여 예측될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 MDM2i 예컨대 화합물 1 또는 2에 대한 AML이 감응성이 또한 서명 유전자 및 TP53 유전자형 둘 모두를 사용하여 예측될 수 있다는 것을 역시 발견하였다.
따라서, 본 발명은 4개 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하는, AML을 앓는 환자에서 화합물 1 또는 2 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법을 제공한다. 본 발명은 AML을 앓는 환자에서 화합물 1 또는 2 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법을 제공하는 것으로서, 하기 유전자: MDM2, CDKN1A, ZMAT3, DDB2, FDXR, RPS27L, BAX, RRM2B, SESN1, CCNG1, XPC, TNFRSF10B 및 AEN 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 측정하려는 유전자는 바람직하게 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN을 포함한다. 본 발명은 AML을 앓는 환자에서 화합물 1 또는 2 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법을 제공하는 것으로서, 하기 유전자 BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및 CDKN2A 중 적어도 하나, 2개, 3개, 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 측정하려는 유전자는 바람직하게 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN을 포함한다. 본 발명은 AML을 앓는 환자에서 화합물 1 또는 2 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법을 제공하는 것으로서, BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC로 이루어진 40개 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 측정하려는 유전자는 바람직하게 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN을 포함한다. 본 발명은 AML을 앓는 환자에서 화합물 1 또는 2 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법을 제공하는 것으로서, 175개 서명 유전자(즉, EDA2R 및 SPATA18을 제외한 도 1에 제시된 유전자) 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 측정하려는 유전자는 바람직하게 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN을 포함한다. 본 발명은 AML을 앓는 환자에서 화합물 1 또는 2 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법을 제공하는 것으로서, 도 1에 표시된 177개 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 측정하려는 유전자는 바람직하게 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 AML을 앓는 환자에서 화합물 1 또는 2 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법을 제공하는 것으로서, TP53 유전자의 유전자형을 결정하는 단계 및 상기 기술된 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함한다. 특별한 실시형태에서, 본 발명은 AML을 앓는 환자에서 화합물 1 또는 2 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법을 제공하는 것으로서, TP53 유전자의 유전자형을 결정하는 단계, 및 상기 기술된 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 환자가 돌연변이체 TP53 유전자를 갖거나 또는 환자가 야생형 TP53 유전자를 갖고 사전결정된 컷오프 값과 비교하여 낮은 서명 점수를 갖는 경우라면, AML은 내성으로 예측되고, 환자가 야생형 TP53 유전자를 갖고 사전결정된 컷오프 값과 비교하여 높은 서명 점수를 갖는 경우라면, AML은 민감성으로 예측된다.
일부 경우에서, 서명 유전자의 발현도(예컨대 도 1의 유전자 서명에 열거된 유전자 중 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 10개, 또는 모두의 발현도; BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC로 이루어진 유전자 세트의 유전자 중 적어도 3개, 또는 모두의 발현도; 유전자 세트 MDM2, CDKN1A, ZMAT3, DDB2, FDXR, RPS27L, BAX, RRM2B, SESN1, CCNG1, XPC, TNFRSF10B 및 AEN의 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 모두의 발현도; 유전자 세트 BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및 CDKN2A의 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 모두의 발현도; 또는 유전자 세트 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN의 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 모두의 발현도)는 예를 들어, 동일하거나 또는 상이한 암 또는 신생물 샘플에서 하나 이상의 하우스키핑 유전자의 발현도에 대해 정규화된다. 총액 값은 일부 경우에서 유전자 각각(예를 들어, 유전자 서명의 유전자 각각)의 발현도를 계산하고 유전자가 병태에 의해 양성적으로 또는 음성적으로 조절받는지 여부에 의존하여 각 유전자에 대한 양성 또는 음성 가중치(예를 들어, 화합물 1 또는 2 치료에 대한 감응성 또는 생존 위험 점수)를 사용하여 얻는다. 일부 경우에서, 유전자 또는 유전자 서명의 정규화된 발현, 또는 총액 값은 AML의 경우, 총액 값에 대해서, 또는 유전자 또는 유전자 서명의 중간 정규화된 발현에 대해 증가되거나 또는 감소된 것으로 결정된다. 일부 경우에서, 중간 정규화된 발현 또는 총액 값은 공공 활용 마이크로어레이 데이터세트, 예컨대 백혈병, 림프종, 흑색종, 또는 골수종 암 마이크로어레이 데이터세트에서 입수한다. 예로서, 유전자 서명의 발현 유전자에 대한 중간 정규화된 발현 또는 총액 값은 마이크로어레이 데이터세트를 사용해 결정된다.
일 실시형태에서, 감응성 점수의 사용은 이 점수가 AML이 화합물 1 또는 2에 민감한지 여부를 정의하기 위한 기초로서 사용될 수 있고 따라서 화합물에 민감성인 AML을 갖는 개체가 화합물을 사용한 치료에 호의적으로 반응하게 될 것인지를 예측할 수 있게 하므로 유리할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1 또는 2에 대한 AML 샘플의 감응성을 의미하는 감응성 점수의 결정 시, 의사는 화합물 1 또는 2를 사용하여 AML을 갖는 환자를 치료하도록 선출할 수 있다. 대안적으로, 화합물 1 또는 2에 대한 AML 샘플의 불응성을 의미하는 감응성 점수의 결정 시, 의사는 환자가 화합물 1 또는 2를 사용한 치료로부터 임상적 또는 의료적 이득을 수용하지 않을 것으로 예측되므로, 화합물 1 또는 2를 사용하여 AML을 갖는 환자를 치료하도록 선출하지 않을 수 있다. 환자의 AML의 샘플이 화합물 1 또는 2를 사용한 치료 또는 요법 과정 동안 화합물 1 또는 2에 대한 감응성에 대해 평가되면, 화합물 1 또는 2에 대해 민감성인 것을 의미하는 감응성 점수는 환자의 AML 치료 또는 요법을 계속진행 또는 변경하고/하거나 화합물 1 또는 2를 사용해 치료하도록 결정하는데 의사에게 도움을 줄 수 있다.
일부 경우에서, 감응성 점수는 정규화된 발현도 측정으로부터 계산된다. 점수는 다양한 매개변수, 예컨대 화합물 1 또는 2에 대해 민감성이거나, 또는 민감성이 덜 할 수 있는 AML 및/또는 화합물 1 또는 2를 사용한 치료 또는 요법에 대해 AML을 갖는 환자의 저, 중 또는 고 감응성을 식별하기 위한 컷오프 지점 또는 값을 제공하는데 이용될 수 있다. 일부 경우에서, 컷오프 지점은 종종 트레이닝 및 검증 데이터세트를 사용해 결정된다. 예로서, 관리식 접근법은 예를 들어, 반응자 및 비반응자에서 유전자 서명 발현을 비교하여, 화합물 1 또는 2 치료에 반응하지 않게 되는 개체를 민감성일 개체(반응자)와 구별하는 컷오프를 확정하는데 이용될 수 있다. 다른 예에서, 비관리식 접근법은 결과, 즉 화합물 1 또는 2 치료에 대한 감응성을 예측하는 컷오프 수준(예를 들어, 상위 50% 대 하위 50%, 상위 사분위수 대 하위 사분위 수 또는 상위 삼분위수 대 하위 삼분위수)을 경험적으로 결정하는데 이용할 수 있다. 트레이닝 세트에서 결정된 컷오프는 하나 이상의 독립 검증 데이터세트에서 시험될 수 있다. 컷오프 값은 바람직한 위양성율 및 위음성율을 고려하여 결정하거나 또는 조정할 수 있다. 일 실시형태에서, 컷오프 값은 AML을 앓는 환자군의 중간 서명 점수와 같거나 또는 그 이상일 수 있고, 바람직하게 서명 점수는 상기 서명 유전자 각각의 발현도의 Z-점수의 총합이다. 일 실시형태에서, 컷오프 값은 AML을 앓는 환자군의 서명 점수의 제1 사분위수 값(Q1/4)과 같거나 또는 그 이상일 수 있고, 바람직하게 서명 점수는 상기 서명 유전자 각각의 발현도의 Z-점수의 비가중 또는 가중 평균이다. 일 실시형태에서, 컷오프 값은 AML을 앓는 환자군의 서명 점수의 제3 사분위수 값(Q3/4)과 같거나 또는 그 이상일 수 있고, 바람직하게 서명 점수는 상기 서명 유전자 각각의 발현도의 Z-점수의 비가중 또는 가중 평균이다. 일 실시형태에서, 컷오프 값은 AML을 앓는 환자군의 서명 점수의 사분위수간 범위일 수 있고, 바람직하게 서명 점수는 상기 서명 유전자 각각의 발현도의 Z-점수의 비가중 또는 가중 평균이다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 1 또는 2를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하고, 상기 환자는 상기 기술된 바와 같은 감응성을 예측하는 방법에 의해 민감성인 것으로 예측되었다. 특별한 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 2를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하고, 상기 환자는 환자에서 화합물 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법에 의해 민감성인 것으로 예측되었고, 상기 방법은 환자로부터 획득된 샘플에서 4개 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함한다. 다른 특별한 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 2를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하고, 상기 환자는 환자에서 화합물 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법에 의해 민감성인 것으로 예측되었고, 상기 방법은 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자: MDM2, CDKN1A, ZMAT3, DDB2, FDXR, RPS27L, BAX, RRM2B, SESN1, CCNG1, XPC, TNFRSF10B 및 AEN 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 측정하려는 유전자는 바람직하게 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN을 포함한다. 다른 특별한 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 2를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하고, 상기 환자는 환자에서 화합물 치료의 화합물에 대한 감응성을 예측하는 방법에 의해 민감성인 것으로 예측되었고, 상기 방법은 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자: BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및 CDKN2A 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 측정하려는 유전자는 바람직하게 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN을 포함한다. 다른 특별한 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 2를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하고, 상기 환자는 환자에서 화합물 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법에 의해 민감성인 것으로 예측되었고, 상기 방법은 환자로부터 획득된 샘플에서 BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC로 이루어진 40개 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 측정하려는 유전자는 바람직하게 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN을 포함한다. 다른 특별한 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 2를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하고, 피험체는 환자에서 화합물 치료에 대한 감응성을 예측하기 위한 방법에 의해 민감성인 것으로 예측되었고, 상기 방법은 환자로부터 획득된 샘플에서 175개 서명 유전자(즉, EDA2R 및 SPATA18을 제외한 도 1에 제시된 유전자) 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 측정하려는 유전자는 바람직하게 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN을 포함한다. 다른 특별한 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 2를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하고, 상기 환자는 환자에서 화합물 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법에 의해 민감성인 것으로 예측되었고, 상기 방법은 환자로부터 획득된 샘플에서 도 1에 표시된 177개 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 측정하려는 유전자는 바람직하게 유전자 RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 화합물 1 또는 2를 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 화합물 1 또는 2를 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 환자는 상기 기술된 바와 같이 피험체에서 화합물 1 또는 2에 대한 감응성을 예측하는 방법 중 어느 하나에 의해 민감성인 것으로 예측되었다.
본 발명의 약학 조성물은 화합물 1 또는 2 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있고, 다양한 주사 예컨대 정맥내 주사, 근육내 주사, 및 피하 주사로서 또는 다양한 방법 예컨대 경구 투여 또는 경피 투여를 통해 투여될 수 있다. "약학적으로 허용되는 담체"는 소정 장기에서 다른 장기로 화합물 1 또는 2, 또는 화합물 1 또는 2를 함유하는 조성물의 수송에 관여하는 약리학적으로 허용되는 물질(예를 들어, 부형제, 희석제, 첨가제, 용매 등)을 의미한다.
제제는 투여 방법에 따라 적합한 제형(예를 들어, 경구 제제 또는 주사)을 선택하고 제제를 제조하기 위한 다양한 통상적으로 사용되는 방법을 사용해 제조될 수 있다. 경구 제제의 예는 정제, 분말, 과립, 캡슐, 알약, 로젠지, 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀션, 유성 또는 수성 현탁액 등을 포함한다. 경구 투여에서, 유리 화합물 또는 염 형태가 사용될 수 있다. 수성 제제는 약리학적으로 허용되는 산과 산 첨가물을 형성하거나 또는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨을 형성하여 제조될 수 있다. 주사로서, 안정화제, 보존제, 용해 보조제 등이 제제에 사용될 수 있다. 이들 보조제 등을 함유하는 용액을 용기에 충전시킨 후, 사용을 위한 제제는 동결건조 등에 의해 고형 제제로서 제조될 수 있다. 또한, 하나의 용량이 하나의 용기에 충전될 수 있거나, 또는 2 이상의 용량이 용기에 충전될 수 있다.
고형 제제의 예는 정제, 분말, 과립, 캡슐, 알약, 및 로젠지를 포함한다. 이들 고형 제제는 화합물 1 또는 2와 함께 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제의 예는 충전제, 증량제, 결합제, 붕해제, 용해 촉진제, 피부 습윤제, 및 윤활제를 포함하고, 이들은 제제를 제조하기 위해 필요에 따라 선택되고 혼합될 수 있다.
액상 제제의 예는 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀션 및 현탁액을 포함한다. 이들 액상 제제는 화합물 1 또는 2와 함께 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제의 예는 현탁제 및 유화제를 포함하고, 이들은 제제를 제조하는데 필요에 따라 선택되고 혼합된다.
화합물 1 또는 2는 포유동물, 구체적으로 인간의 AML 치료에 사용될 수 있다. 용량 및 투여 간격은 의사의 판단에 따라서, 질환 부위, 환자의 신장, 체중, 성별, 또는 병력에 좌우되어 적합하게 선택될 수 있다. 화합물 1 또는 2가 인간에게 투여되는 경우, 용량 범위는 1일 당, 체중 기준으로 대략 0.01 내지 500 mg/kg, 바람직하게 체중 기준으로 대략 0.1 내지 100 mg/kg이다. 바람직하게, 화합물 1 또는 2는 인간에게 1일 1회 투여되거나, 또는 용량을 2 내지 4회 분배하고, 투여는 적절한 간격으로 반복한다. 또한, 1일 용량은 필요하다면 의사의 판단으로 상기 언급된 용량을 초과할 수 있다.
화합물 1 또는 2는 추가적인 항종양제(들)와 병용하여 사용될 수 있다. 이의 예는 항종양 항생제, 항종양 식물 성분, 생물학적 반응 변형제(biological response modifier; BRM), 호르몬, 비타민, 항종양 항체, 분자 표적 약물, 및 다른 항종양제 예컨대 MDM2i를 포함한다.
보다 구체적으로, 알킬화제의 예는 다음을 포함한다: 알킬화제 예컨대 질소 머스타드, 질소 머스타드 N-옥시드, 벤다무스틴 및 클로람부실; 아미딘 알킬화제 예컨대 카르보퀴온 및 티오테파; 에폭시드 알킬화제 예컨대 디브로모만니톨 및 디브로모둘시톨; 니트로소우레아 알킬화제 예컨대 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 니무스틴 히드로클로라이드, 스트렙토조신, 클로로조토신, 및 라니무스틴; 및 부설판, 임프로설판 토실레이트, 및 다카르바진.
다양한 물질대사 길항제의 예는 다음을 포함한다: 푸린 물질대사 길항제 예컨대 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 및 티오이노신; 피리미딘 물질대사 길항제 예컨대 플루오로우라실, 테가푸어, 테가푸어-우라실, 칼모푸어, 독시플우리딘, 브록수리딘, 시타라빈, 및 에노시타빈; 및 엽산 물질대산 길항제 예컨대 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트.
항종양 항생제의 예는 미토마이신 C, 블레오마이신, 페플로마이신, 다우노루비신, 아클라루비신, 독소루비신, 이다루비신, 피라루비신, THP-아드리아마이신, 4'-에피독소루비신, 및 에피루비신; 및 클로모마이신 A3 및 악티노마이신 D를 포함한다.
항종양 식물 성분 및 그들 유도체의 예는 다음을 포함한다: 빈카 알칼로이드 예컨대 빈데신, 빈크리스틴, 및 빈블라스틴; 탁산 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 카바지탁셀; 및 에피포도필로톡신 예컨대 에토포시드 및 테니포시드.
BRM의 예는 종양 괴사 인자 및 인도메타신을 포함한다.
호르몬의 예는 히드로코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프라스테론, 베타메타손, 트리암시놀론, 옥시메톨론, 난드롤론, 메테놀론, 포스페스트롤, 에티닐에스트라디올, 클로르마디논, 메트록시프로게스테론, 및 메피티오스탄을 포함한다.
비타민의 예는 비타민 C 및 비타민 A를 포함한다.
항종양 항체 및 분자 표적 약물의 예는 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 니모투주맙, 데노수맙, 베바시주맙, 인플릭시맙, 이필리무맙, 니보루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 피딜리주맙, 아테졸리주맙, 라무시루맙, 이마티닙 메실레이트, 다사티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 수니티닙, 라파티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 파조파닙, 팔보시클립, 파노비노스타트, 소라페닙, 이브루티닙, 볼테조밉, 칼필조밉, 익사조밉, 및 퀴잘티닙을 포함한다.
다른 항종양제의 예는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 타목시펜, 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 토레미펜 시트레이트, 풀베스트란트, 비칼루타미드, 플루타미드, 미토탄, 류프로렐린, 고세렐린 아세테이트, 캄프토테신, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 멜팔란, L-아스파라기나제, 아세글락톤, 시조퓨란, 피시바닐, 프로카르바진, 피포브로만, 네오카르지노스타틴, 히드록시우레아, 유베니멕스, 아자시티딘, 데시타빈, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 에리불린, 트레티노인, 및 크레스틴을 포함한다.
이하, 하기 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되며 본 발명이 실시예에 국한되지 않는다는 것을 이해한다.
실시예
실시예 1
새롭게 진단되거나 또는 재발성/난치성 AML을 갖는 환자들의 말초 혈액 또는 골수로부터 단리된 백혈병 샘플을 하기 기술된 바와 같은 시험 화합물을 사용해 처리하였다.
시험 화합물
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디히드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카복사미드 모노(4-메틸벤젠설포네이트) 일수화물(화합물 2)을 WO2014/038606에 기술된 바와 같이 제조하였다.
백혈병 샘플
1.6×107 이상의 단핵 세포를 함유하는 헤파린처리된 말초 혈액 및 골수 샘플은 헬싱키 선언에 따라 유니버시티 오브 텍사스 엠디 앤더슨 암 센터(University of Texas MD Anderson Cancer Center)(미국, 텍사스주, 휴스톤, MDA 소재)의 가이드라인에 따른 사전 동의 후, 새롭게 진단되거나 또는 재발성/난치성 AML을 갖는 AML 환자로부터 입수하였다. 각 샘플에서 모세포 계측치(모세포%)는 임상 실험 기술자가 통상의 형태학적 감별 계측으로 결정하였고, MDA에서 혈액병리학자가 확증하였다(일반적으로 500개 세포를 계측하였음). 50%가 넘는 모세포를 갖는 골수 또는 말초 혈액 세포를 선택하였고 실시예에서 AML 샘플로서 사용하였다. 높은 비율(>30%)의 자발적 아폽토시스가 44개 샘플 중 3개 샘플에서 관찰되어, 이러한 목적을 위해 배제하였다. AML 샘플의 특징을 표 1에 표시하였다.
Figure pct00004
TP53 유전자형 분석
게놈 DNA(gDNA)를 오토퓨어 익스트렉터(Autopure extractor)(Qiagen, 캘리포니아주, 발렌시아 소재)를 사용해 각 경우의 골수 흡입물 또는 말초 혈액으로부터 추출하였고 큐빗(Qubit) DNA BR 어세이 키트(Life Technologies, 캘리포니아주, 칼스배드 소재)를 사용해 정량하였다. 게놈 라이브러리는 250 ng의 DNA 주형, 및 5종 유전자에 대한 고객 맞춤-디자인된 프로브 쌍이 첨가된 상업적으로 입수할 수 있는 48개 유전자 TruSeq Amplicon Cancer Panel(Illumina Inc., 캘리포니아주, 샌디에고 소재)을 사용해 제조하였다. TP53을 포함한, 53-유전자 패널은 이전에 공개되었다(Ok et al, Leukemia Research (2015) 39, 348-354). 생성된 라이브러리는 AMPure 자성 비드(Agencourt, 캘리포니아주, 브레아 소재)를 사용해 정제한 후 MiSeq 서열분석기(Illumina Inc., 캘리포니아주, 샌디에고 소재)를 사용하여 차세대 서열분석을 수행하였다. 생어(Sanger) 서열분석을 수행하여 TP53 중의 돌연변이를 확인하였다.
아폽토시스의 검출
단핵 세포는 밀도-구배 원심분리를 통해 정제하였다. 세포는 10% 태아 소 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였고 시험 화합물(0, 25, 50, 100, 250, 500, 또는 1000 nM)로 48시간 동안 생체외에서 처리하였으며, 생존 세포수는 아넥신 V 및 프로피듐 요오다이드(PI, Sigma-Aldrich에서 구매) 결합 어세이를 사용해 아폽토시스 분석에 의해 결정하였다. 아넥신 V-음성 및 PI-음성 세포를 생존 세포로서 계측하였다. 아폽토시스는 아넥신 V-양성 세포의 비율로서 정량하였고, 특이적 아폽토시스는 다음의 식에 의해 계산하였다: %특이적 아폽토시스 = (시험 - 대조군) × 100 / (100 - 대조군).
AUC %생존 세포
약물 감응성/내성을 정의하기 위해서, 민감성 샘플이 비교적 낮은 AUC 값을 갖고 내성 샘플이 비교적 큰 AUC 값을 갖게 곡선 하 영역(AUC) 값을 계산하였다. 구체적으로, AUC는 주어진 x 및 y(x) 값{x: 화합물 2의 농도, y(x): 측정된 %생존 세포}에 적합화시킨 평탄화된 스플라인 하 영역을 계산함으로써 함수의 적분을 근사치를 내서 R Development Core Team이 제공하는 R 소프트웨어 버전 3.2.0을 사용해 계산하였다. .
감응성의 결정
야생형 TP53을 갖는 33개 사례 중에서, 11개 샘플 각각을 AUC 값을 기반으로 시험 화합물에 대해 민감성(낮은 AUC 그룹) 또는 내성(높은 AUC 그룹)으로 결정하였다. 유전자형 혼합된 샘플에서, 14개 샘플 각각을 AUC 값을 기반으로 시험 화합물에 대해 민감성 또는 내성으로 선택하였다.
유전자 서명
41개 AML 샘플의 기준 전체-게놈 RNA 발현 프로파일(Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array)을 결정하였다. RNA는 Affymetrix의 3' IVT 익스프레스 키트를 사용해 증폭시켰다. RNA(100 ng)는 제1 가닥 cDNA를 합성하기 위해 역전사시켰다. 다음으로, 이러한 cDNA는 전사를 위해 이중 가닥 DNA 주형으로 전환시켜서 aRNA(cRNA)를 생성시키고, Human Gene U133_2.0 어레이 상에서의 혼성화를 위해 단편화된, 바이오틴 접합된 뉴클레오티드를 도입시켰다. 어레이는 Affymetrix GeneChip Command Console(AGCC) 소프트웨어에 의해 제어되는, Affymetrix Fluidics station 450을 사용하고, Affymetrix GeneChip 혼성화, 세척 및 염색 키트를 사용해 처리하였다. 어레이를 AGCC 소프트웨어에 의해 제어되는 Affymetrix GeneChip Scanner 3000, 7G를 사용해 스캔하였다. 어레이는 Affymetrix Expression Console 디폴트 분석 설정을 사용해 MAS5 알고리즘으로 분석하였다.
WO2015/108175에서 광범위한 암 세포에서 확정된 175-유전자 서명 또는 40-유전자 서명을 내성 또는 민감성 샘플에 적용하였다. 175개-유전자 서명에 있어서, 175개 유전자(즉, EDA2R 및 SPATA18을 제외한 도 1에 제시된 유전자)의 mRNA 발현 프로파일이 결정되었다. 40-유전자 서명에서, 40개 유전자(즉, BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC로 이루어진 유전자)의 mRNA 발현 프로파일이 결정되었다.
서명에서 각 유전자의 기여도를 정규화하기 위해서, 서명 유전자에 대해 Z-점수 정규화를 수행하였다(각 유전자의 평균 발현값을 각 샘플 내의 값에서 빼고, 차이를 표준 편차로 나눔). 감응성 점수(서명 점수)는 각 서명 유전자의 Z-점수 정규화된 발현값의 비가중 평균을 결정하여 생성시켰다.
결과
AML의 아폽토시스는 샘플 중 시험 화합물에 의해 유도되었다. %생존 세포수(미처리 세포와 비교)의 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure pct00005
Figure pct00006
또한, 샘플의 AUC, TP53 상태, 및 시험 화합물에 대한 감응성의 결과를 표 3에 요약하였다. 표 3에서, 각 샘플의 AUC는 샘플 중 최대 AUC인, 13번 샘플의 AUC로 정규화시켰다.
Figure pct00007
Figure pct00008
이들 결과는 시험 화합물이 새롭게 진단되거나 또는 재발성/난치성 AML을 갖는 환자에서 AML을 치료하는데 유용하다는 것을 시사한다. 또한, 샘플의 일부에서, 보다 높은 농도의 시험 화합물의 처리에 의해서, 백혈병 세포의 80% 초과가 아폽토시스가 유도되었고(도 2 및 표 2 참조), 반면 다른 샘플에서는, 백혈병 세포의 오직 20% 미만만이 아폽토시스가 유도되었다.
시험 화합물에 대한 샘플의 감응성이 예측가능한지 여부를 결정하기 위해서, 샘플에 대해 WO2015/108175의 광범위한 암세포에서 개시된 바와 같은 175개 유전자 또는 40개 유전자를 사용해 유전자 서명 분석을 수행하였다.
11개의 각각의 p53 야생형 샘플은 AUC %생존 세포를 기반으로 시험 화합물에 민감성 또는 내성으로 선택되었고, 175-유전자 서명 또는 40-유전자 서명을 적용하였다. 컷오프 값이 0.02였을 때, 175-유전자 서명의 예측 정확도는 72%였다(도 3 및 표 4 참조). 또한, 컷오프 값이 0.05였을 때, 40-유전자 서명의 예측 정확도는 68%였다(도 4 및 표 5 참조).
Figure pct00009
Figure pct00010
유전자형 혼합 샘플에서, 14개의 각각의 민감성 및 내성 샘플을 선택하였고, 175-유전자 서명 또는 40-유전자 서명을 적용하였다. 컷오프 값이 -0.05였을 때, 175-유전자 서명의 예측 정확도는 79%였다(도 5 및 표 6 참조). 또한, 컷오프 값이 -0.04였을 때, 40-유전자 서명의 예측 정확도는 71%였다(도 6 및 표 7 참조).
Figure pct00011
Figure pct00012
이들 결과는 시험 화합물에 대한 감응성이 TP53 야생형 AML 피험체, 및 TP53 유전자형 결정없이 모든 AML 피험체에서 예측가능하다는 것을 시사한다. 또한, TP53 돌연변이체 샘플에서, 3개의 민감성 샘플은 민감성인 것으로 모두 예측되었고 나머지 3개 내성 샘플은 내성으로 예측되었음을 주목하였다. 따라서, 시험 화합물에 대한 감응성은 TP53 돌연변이체 AML 피험체에서도 예측가능하다.
본 발명자들은 또한 TP53 돌연변이 상태가 내성에 대한 제1 예측 인자로서 도입된 후 175-유전자 서명이 적용되었을 때 예측 성능을 보여주었다. 구체적으로, 본 발명자들은 샘플이 TP53 돌연변이를 갖고, 야생형 TP53을 갖는 나머지 샘플의 MDM2i에 대한 예측된 감응성이 유전자 서명을 사용하여 낮았을 때 내성으로 예측하였고, 야생형 TP53을 갖는 나머지 샘플의 MDM2i에 대해 예측된 감응성이 높았을 때 민감성으로 예측하였다(도 7에 도시된 일반 예측 계획 참조). 컷오프 값이 -0.5일 때, 175-유전자 서명의 예측 정확도는 82%(표 8 참조)여서, TP53 돌연변이 상태 단독 또는 유전자 서명 단독과 비교하여 고도로 정확한 성능을 보였다.
Figure pct00013

Claims (30)

  1. (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디히드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카복사미드 또는 이의 염의 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 염은 모노 p-톨루엔설폰산 염 일수화물인 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, AML은 환자로부터 획득된 샘플에서 도 1에 열거된 177개 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 도 1에 열거된 177개 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 약학 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 EDA2R 및 SPATA18을 제외한 도 1에 열거된 175개 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 약학 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 약학 조성물: BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC.
  7. 제3항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 약학 조성물: RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN.
  8. 제3항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 약학 조성물: BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및/또는 CDKN2A.
  9. 제3항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 약학 조성물: BAX, RPS27L, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, AEN, RRM2B, SESN1, CCNG1, ZMAT3, 및/또는 TNFRSF10B.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료하려는 AML 세포의 게놈에 야생형 TP53 유전자를 갖는 것인 약학 조성물.
  11. 환자에게 (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디히드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카복사미드 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 이를 필요로 하는 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 염은 모노 p-톨루엔설폰산 염 일수화물인 치료 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 도 1에 열거된 177개 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 도 1에 열거된 177개 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 치료 방법.
  15. 제13항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 EDA2R 및 SPATA18을 제외한 도 1에 열거된 175개 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 치료 방법.
  16. 제13항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택된 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 치료 방법: BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC.
  17. 제13항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 치료 방법: RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN.
  18. 제13항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 치료 방법: BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및/또는 CDKN2A.
  19. 제13항에 있어서, 환자는 환자로부터 획득된 샘플에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하여 치료에 민감성인 것으로 예측된 것인 치료 방법: BAX, RPS27L, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, AEN, RRM2B, SESN1, CCNG1, ZMAT3, 및/또는 TNFRSF10B.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료하려는 AML 세포의 게놈에 야생형 TP53 유전자를 갖는 것인 치료 방법.
  21. AML을 앓는 환자에서 AML의 MDM2i 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법으로서, 도 1에 표시된 177개 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하고, 상기 MDM2i는 (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디히드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카복사미드 또는 이의 염인 예측 방법.
  22. 제21항에 있어서, EDA2R 및 SPATA18을 제외한 도 1에 제시된 유전자인 175개 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하는 것인 예측 방법.
  23. 제21항에 있어서, BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC로 이루어진 40개 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계를 포함하는 것인 예측 방법.
  24. 제21항에 있어서, RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN의 발현도를 측정하는 단계를 포함하는 것인 예측 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, AML이 이의 게놈에 야생형 TP53 유전자를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함하는 것인 예측 방법.
  26. AML을 앓는 환자에서 MDM2i 치료에 대한 감응성을 예측하는 방법으로서,
    AML이 이의 게놈에 돌연변이체 TP53 유전자를 갖는지 여부를 결정하는 단계로서, AML이 돌연변이체 TP53 유전자를 갖는 경우라면, 환자는 내성으로 예측되는 것인 단계, 및
    AML이 야생형 TP53 유전자를 갖는 경우라면, 후속하여 AML에서 도 1에 표시된 177개 서명 유전자 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두의 발현도를 측정하는 단계로서,
    AML이 사전결정된 컷오프 값과 비교하여 낮은 서명 점수를 갖는 경우라면, 환자는 내성으로 예측되고,
    AML이 사전결정된 컷오프 값과 비교하여 높은 서명 점수를 갖는 경우라면, 환자는 민감성으로 예측되는 것인 측정 단계
    를 포함하는 예측 방법.
  27. 제26항에 있어서, 측정 단계는 AML에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하는 것인 예측 방법: BAX, C1QBP, FDXR, GAMT, RPS27L, SLC25A11, TP53, TRIAP1, ZMAT3, AEN, C12orf5, GRSF1, EIF2D, MPDU1, STX8, TSFM, DISC1, SPCS1, PRPF8, RCBTB1, SPAG7, TIMM22, TNFRSF10B, ACADSB, DDB2, FAS, GDF15, GREB1, PDE12, POLH, C19orf60, HHAT, ISCU, MDM2, MED31, METRN, PHLDA3, CDKN1A, SESN1 및 XPC.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 서명 유전자는 AML에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자인 예측 방법: RPS27L, FDXR, CDKN1A 및 AEN.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 측정 단계는 AML에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하는 것인 예측 방법: BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B, 및/또는 CDKN2A.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 측정 단계는 AML에서 하기 유전자의 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자 또는 모든 유전자의 발현도를 측정하는 것인 예측 방법: BAX, RPS27L, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, AEN, RRM2B, SESN1, CCNG1, ZMAT3, 및/또는 TNFRSF10B.
KR1020187014441A 2015-10-23 2016-10-21 Ａｍｌ 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 및 이를 필요로 하는 피험체에서 ａｍｌ의 치료 방법 KR20180067677A (ko)

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