CN104788296B - 盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，具体步骤是：向甲醇钠的甲醇溶液中加入1‑溴癸烷，20～30℃反应，反应完毕后，加入中和试剂，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入萃取剂和水，搅拌分液，有机层干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏即得。本发明利用1‑溴癸烷与甲醇钠的甲醇溶液反应制备甲癸醚粗品，经精馏制得合格的杂质对照品甲癸醚。本发明原料易得、毒性小、无苛刻反应条件，总体的合成路线简单、成本低、收率高(70％以上)、产品纯度高(99.2％以上，其中杂质1‑癸烯的含量小于0.1％)，可为盐酸考来维仑的质量控制提供合格的对照品。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种盐酸考来维仑杂质的制备方法。属于医药技术领域。
背景技术
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则是保证药品安全有效，而药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，其中杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一，其直接关系到上市药品的质量及安全性。因此，获得合格的杂质对照品是非常重要的。
甲癸醚是药物盐酸考来维仑的杂质之一，现有技术中甲癸醚的制备方法有：
其中，方法①、③、④分别采用了毒性较大的碘甲烷、硫酸二甲酯、***等；方法②对反应温度要求较高，需要在200℃温度条件下反应；方法⑤的收率较低，不到20％，即使通过技术改进，收率略有提高，但是副产物1-癸烯所占比例较大，而1-癸烯与目标产物甲癸醚的沸点极其接近，分离困难，产品纯度达不到杂质对照品的要求。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，具体步骤是：向甲醇钠的甲醇溶液中加入1-溴癸烷，20～30℃反应，反应完毕后，加入中和试剂，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入萃取剂和水，搅拌分液，有机层干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏即得。
所述甲醇钠与1-溴癸烷的物质的量之比为1～10：1。
优选的，甲醇钠与1-溴癸烷的物质的量之比为2～5：1。
所述甲醇与1-溴癸烷的体积质量比为5～50mL：1g。
优选的，甲醇与1-溴癸烷的体积质量比为15～40mL：1g。
反应时间为40～48小时。
所述的中和试剂为氯化铵。
所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、***、异丙醚、己基叔丁基醚中的任一种。
优选的，所述萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
所述的干燥步骤为采用无水硫酸钠干燥。
本发明的有益效果：
本发明利用1-溴癸烷与甲醇钠的甲醇溶液反应制备甲癸醚粗品，经精馏制得合格的杂质对照品甲癸醚。本发明原料易得、毒性小、无苛刻反应条件，总体的合成路线简单、成本低、收率高(70％以上)、产品纯度高(99.2％以上，其中杂质1-癸烯的含量小于0.1％)，可为盐酸考来维仑的质量控制提供合格的对照品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明的反应路线如下：
实施例1：
将5.4g(0.1mol)甲醇钠加入110.5mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入5.9g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入300mL乙酸乙酯和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体12.1g，收率70.5％，纯度99.5％，杂质1-癸烯重量含量0.03％。
实施例2：
将10.8g(0.2mol)甲醇钠加入331.5mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入11.8g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入300mL异丙醚和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体12.5g，收率72.5％，纯度99.4％，杂质1-癸烯重量含量0.03％。
实施例3：
将18.8g(0.35mol)甲醇钠加入663mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，26℃反应40小时，加入21g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入300mL二氯甲烷和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体14g，收率81％，纯度99.5％，杂质1-癸烯重量含量0.05％。
实施例4：
将27g(0.5mol)甲醇钠加入884mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，26℃反应40小时，加入29.4g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入300mL二氯甲烷和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体12.9g，收率75％，纯度99.5％，杂质1-癸烯重量含量0.05％。
实施例5：
将54g(1mol)甲醇钠加入1100mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入58.8g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入200mL四氢呋喃和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体12.1g，收率70.2％，纯度99.2％，杂质1-癸烯重量含量0.09％。
实施例6：
将37.9g(0.7mol)甲醇钠加入1330mL甲醇中，搅拌，加入44g(0.2mol)1-溴癸烷，25℃反应42小时，加入41g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入400mL二氯甲烷和2400mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体28.1g，收率81.1％，纯度99.2％，杂质1-癸烯重量含量0.03％。
对比例1
将4.3g(0.08mol)甲醇钠加入66.3mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入4.7g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入200mL异丙醚和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体9.5g，收率55％，纯度99.4％，杂质1-癸烯重量含量0.03％。
对比例2
将81g(1.5mol)甲醇钠加入1100mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入88.3g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入300mL氯仿和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体11.7g，收率68％，纯度99.0％，杂质1-癸烯重量含量0.2％。
对比例3
将21g(0.3mol)甲醇钾加入663mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.2mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入18g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入200mL二氯甲烷和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体(甲癸醚)15.8g(110～114℃，8mmHg)，收率46％，纯度98.2％，杂质1-癸烯重量含量0.65％；得到1-癸烯9.8g(98～102℃，8mmHg)，收率35％，纯度95.4％。
结论
对比例3是采用前述方法⑤的甲醇钾作为反应试剂制备甲癸醚，申请人通过技术改进将产品收率从文献方法的20％左右提高至46％，但是产品纯度仅为98.2％，远达不到杂质对照品的要求，其中，杂质1-癸烯的重量含量为0.65％，其与目标产物甲癸醚难以分离，因此纯度难以提高。这是由于在反应过程中存在取代反应和消除反应的竞争反应，在对比例3的反应条件下不能有效控制消除产物1-癸烯的生成，也就直接导致了产物低收率和低纯度。
而本发明的实施例1～6，通过反应试剂的更换以及后处理过程的控制，有效控制了消除产物1-癸烯的生成，产物收率大大提高，均在70％以上，同时，产物纯度达到99.2％以上，其中1-癸烯的重量含量可控制在0.1％以下(相比对比例3，1-癸烯的重量含量减少了90％以上)，符合杂质对照品的要求。由此可见，本发明的制备方法与前述方法相比有着明显优势。
对比例1和对比例2举例说明了申请人摸索反应工艺过程中筛选的其他两组试验条件，对比例1收率偏低(55％)，对比例2收率一般(68％)，而纯度仅为99.0％，杂质1-癸烯的重量含量达到了0.2％。本发明的实施例1～6与对比例1和对比例2相比，既保证了较高的产品收率，也大幅降低了杂质1-癸烯的重量含量，优势明显。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (7)
1.盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，其特征在于，具体步骤是：向甲醇钠的甲醇溶液中加入1-溴癸烷，20～30℃反应，反应完毕后，加入中和试剂，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入萃取剂和水，搅拌分液，有机层干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏即得；所述甲醇钠与1-溴癸烷的物质的量之比为1～10：1；所述甲醇与1-溴癸烷的体积质量比为5～50mL：1g。
2.根据权利要求1所述的盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，其特征在于，甲醇钠与1-溴癸烷的物质的量之比为2～5：1。
3.根据权利要求1所述的盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，其特征在于，甲醇与1-溴癸烷的体积质量比为15～40mL：1g。
4.根据权利要求1所述的盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，其特征在于，所述的中和试剂为氯化铵。
5.根据权利要求1所述的盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，其特征在于，所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、***、异丙醚、己基叔丁基醚中的任一种。
6.根据权利要求1所述的盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，其特征在于，所述萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，其特征在于，所述的干燥步骤为采用无水硫酸钠干燥。
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