CN104736179B - 具有接头的聚合物缀合物 - Google Patents

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Abstract

本申请大体上涉及具有侧接官能团的生物相容性水溶性聚合物及其制备方法，并且特别地涉及聚谷氨酸盐氨基酸缀合物，其可包括连接可包括药物的化合物的接头；以及其用于各种药物递送应用的用途，例如用作抗癌剂。

Description

具有接头的聚合物缀合物
背景
领域
本申请大体上涉及具有侧接官能团的生物相容性水溶性聚合物及其制备方法，并且特别地涉及聚谷氨酸盐氨基酸缀合物，其可包括连接可包括药物的化合物的接头(linker)；以及其用于各种药物递送应用的用途，例如作为抗癌剂。
描述
已使用各种***来递送药物。举例来说，此类***包括胶囊、脂质体、微粒、纳米颗粒以及聚合物。已表征和研究了若干基于聚酯的可生物降解***。关于药物递送应用的设计和性能，生物材料中经最充分表征的一些生物材料是聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)以及其共聚物乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)。参见Uhrich,K.E.等,Chem.Rev.(1999)99:3181-3198以及Panyam J.等,Adv Drug Deliv Rev.(2003)55:329-47。还已研究基于聚原酸酯的可生物降解***。参见Heller,J.等,Adv.Drug Del.Rev.(2002)54:1015-1039。另外，已研究了聚酸酐***。此类聚酸酐典型地是生物相容的并且在体内可降解成相对无毒的化合物，其作为代谢物排出体外。参见Kumar,N.等,Adv.Drug Del.Rev.(2002)54:889-91。
基于氨基酸的聚合物已被认为是潜在的新生物材料来源。已研究具有良好生物相容性的聚氨基酸递送低分子量化合物。相对小数目的聚谷氨酸和共聚物已被认为是药物递送的候选材料。参见Bourke,S.L.等,Adv.Drug Del.Rev.(2003)55:447-466。
所给药的疏水性抗癌药、治疗性蛋白质和多肽往往具有不良生物利用率。这种不良生物利用率可归因于疏水性药物与水溶液的双相溶液的不相容性和/或这些分子通过酶促降解从血液循环中快速移除。一种用于增加所给药蛋白质和其他小分子药剂的功效的技术引起所给药药剂与聚合物(诸如聚乙二醇(“PEG”)分子)缀合，这可防止体内酶促降解。这种“PEG化”往往改善循环时间，并且因此改善所给药药剂的生物利用率。
然而，PEG在某些方面具有缺点。举例来说，因为PEG是直链聚合物，所以与枝化聚合物相比，由PEG提供的位阻保护作用有限。PEG的另一个缺点是其在其两端通常易发生衍生化。这限制了可与PEG缀合的其他官能性分子(例如有助于蛋白质或药物递送到特定组织的官能性分子)的数目。
聚谷氨酸(PGA)是用于溶解疏水性抗癌药的聚合物的另一种选择。已报导一些抗癌药与PGA缀合。参见Chun Li.Adv.Drug Del.Rev,(2002)54:695-713。然而，这些PGA聚合物中无一者是当前FDA批准的。
从太平洋紫杉树的树皮中提取的紫杉醇(Paclitaxel)(Wani等，J Am Chem Soc.(1971)93:2325-7)是FDA批准用于治疗卵巢癌和乳癌的药物。然而，像其他抗癌药一样，紫杉醇由于其疏水性和在水溶液中的不可溶性而具有不良生物利用率。一种溶解紫杉醇的方法是将其在克列莫佛-EL(Cremophor-EL)与脱水乙醇的混合物(1:1，v/v)中调配(Sparreboom等,Cancer Research(1999)59:1454-1457)。此制剂当前以(Bristol-Myers Squibb)形式市售。另一种溶解紫杉醇的方法是使用高剪切力均质化通过乳化作用来进行(Constantinides等,Pharmaceutical Research(2000)17:175-182)。已在若干临床试验中提出聚合物-紫杉醇缀合物(Ruth Duncan,Nature Reviews Drug Discovery(2003)2:347-360)。已将紫杉醇与人类白蛋白一起调配成纳米颗粒，其已用于临床研究(Damascelli等,Cancer.(2001)92:2592-602，以及Ibrahim等,Clin Cancer Res.(2002)8:1038-44)。此制剂当前以(American Pharmaceutical Partners,Inc.)形式市售。
发明内容
相对疏水的药物(诸如某些疏水性抗癌药、治疗性蛋白质和多肽)往往具有不良生物利用率。人们相信此问题至少部分是由于这些药物在水性***中的不良溶解度。某些酶可降解药物也具有不良生物利用率，因为它们在循环***中相对快速地降解，从而导致从身体中快速消除。另外，紫杉醇从聚合物缀合物中的控制释放尚有待于优化。
本发明人已发现一系列新型聚谷氨酸盐-氨基酸，其能够经由接头以及通过在聚合物的重复单元与可包括药物(例如抗癌药)的化合物之间并入接头以提供药物的控制释放的方式与包括抗癌药的药物缀合。在一些实施方案中，聚合物缀合物优先在某些组织(例如肿瘤组织)和/或某些受体中累积，并且因此适用于将药物递送到身体的特定部分(例如将抗癌药递送到肿瘤)。在一些实施方案中，聚合物缀合物可形成纳米颗粒，所述纳米颗粒通过使抗癌剂以分子水平分散可有效溶解抗癌剂于水性***中，从而增加功能性和/或生物利用率。
本文所描述的一些实施方案涉及一种聚合物缀合物，其可包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元：
其中：各A1和各A2可独立地是氧或NR5，其中R5可以是氢或C1-4烷基；并且各R1和各R2可独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵、碱金属以及可包括接头和抗癌剂药物的化合物；前提条件是R1和R2中的至少一者是可包括接头和抗癌剂药物的化合物；并且各R3和各R4可独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵以及碱金属。在一些实施方案中，接头可具有以下结构：
其中A3可独立地选自N或CH；X1可以是1、2、3、4、5或6；X2可以是0或1；并且X3可以是1、2或3。
本文所描述的其他实施方案涉及一种药物组合物，其可包括一种或多种本文所描述的聚合物缀合物，并且进一步可包括选自以下的至少一种：药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
本文所描述的其他实施方案涉及一种治疗或改善疾病或病状的方法，其可包括向有需要的哺乳动物给药有效量的一种或多种本文所描述的聚合物缀合物。在一些实施方案中，所述疾病或病状可以是癌症或肿瘤。
以下更详细描述这些和其他实施方案。
附图说明
图1显示用于制备聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(PTX)缀合物的反应流程。
图2显示用于制备聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-接头A-紫杉醇(PTX)缀合物的反应流程。
图3显示根据实施例1用于制备聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-接头A-紫杉醇(PTX)缀合物的反应流程。
图4的图显示在37℃下在20％人类血浆-磷酸盐缓冲盐水(PBS)中紫杉醇从聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-接头A-PTX缀合物相较于聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-PTX缀合物中的释放。
图5的图显示在注射聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-接头A-PTX缀合物、聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-接头C-PTX缀合物或媒介物对照之后测试动物的存活百分比。
图6的图显示在给药聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-接头A-PTX缀合物、聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-接头C-PTX缀合物或媒介物对照之后若干天内的肿瘤体积。
发明详述
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解相同的含义。除非另外说明，否则本文所引用的所有专利、申请、已公布的申请以及其他出版物是以全文引用的方式并入。除非另外说明，否则在关于本文中的术语存在多个定义的情况下，以此部分中的定义为准。
术语“酯”是以其普通意义用于本文中，并且因此包括具有式-(R)n-COOR’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键联)以及杂脂环族(通过环碳键联)，并且其中n是0或1。
术语“酰胺”是以其普通意义用于本文中，并且因此包括具有式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键联)以及杂脂环族(通过环碳键联)，并且其中n是0或1。酰胺可包括于与如本文所描述的药物分子连接的氨基酸或肽分子中，从而形成前药。
本文所公开的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链均可酯化或酰胺化。用于实现此目的的程序和特定基团是本领域技术人员已知的并且可在参考文献中容易地找到，诸如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,NewYork,NY,1999，其全文并入本文中。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(无双键或三键)的烃基的直链或枝化烃链。烷基可具有1到20个碳原子(无论何时其在本文中出现，诸如“1到20”的数值范围均指给定范围内的各整数；例如“1到20个碳原子”意味着烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等至多并且包括20个碳原子组成，不过本定义还涵盖出现未指定数值范围的术语“烷基”)。烷基还可以是具有1到10个碳原子的中等大小的烷基。烷基还可以是具有1到5个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可命名为“C1-C4烷基”或类似名称。仅举例来说，“C1-C4烷基”指示在烷基链中存在一到四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基以及叔丁基。典型烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基团是一个或多个各自独立地选自以下的基团：烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫氨基甲酰基、N-硫氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤烷基(例如单卤烷基、双卤烷基以及三卤烷基)、卤烷氧基(例如单卤烷氧基、双卤烷氧基以及三卤烷氧基)、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰胺基以及氨基(包括单取代和双取代氨基)以及其受保护的衍生物。无论何处将取代基描述为“任选取代”，该取代基可由以上取代基中的一种取代。
如本文所用，“芳基”是指具有完全离域π电子***的碳环(全部为碳)单环或多环芳香族环***。芳基的实例包括但不限于苯、萘以及薁。本发明的芳基可以是取代或未取代的。当被取代时，氢原子由取代基团置换，除非另外指示取代基团是其他基团，否则所述取代基团是一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、硫羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫氨基甲酰基、N-硫氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸酯基、硫氰基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤烷基、卤烷氧基、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰胺基以及氨基(包括单取代和双取代氨基)以及其受保护的衍生物。
聚合物缀合物可含有一个或多个手性碳原子。手性碳(其可由星号*指示)可具有rectus(右)或sinister(左)构型，并且因此重复单元可以是外消旋的、对映异构体的或对映异构体富集的。除非另外说明，否则如本文其他地方所用，符号“n”和“*”(指定手性碳)具有与上文所规定相同的含义。
应了解，在本文所描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，若未明确指示绝对立体化学，则各中心可独立地属于R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文所提供的化合物可以是对映异构体纯的或是立体异构体混合物。此外应了解，在本文所描述的具有一个或多个产生可定义为E或Z的几何异构体的双键的任何化合物中，各双键可独立地是E或Z或其混合物。同样地，还希望包括所有互变异构体形式。
本文所描述的一些实施方案涉及聚合物缀合物，其可包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元：
其中：各A1和各A2可独立地是氧或NR5，其中R5可以是氢或C1-4烷基；并且各R1和各R2可独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵、碱金属以及可包括接头和抗癌剂药物的化合物；前提条件是R1和R2中的至少一者是可包括接头和抗癌剂药物的化合物；并且各R3和各R4可独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵以及碱金属。
在一些实施方案中，接头可具有以下结构：
其中A3可独立地选自N或CH；X1可以是1、2、3、4、5或6；X2可以是0或1；并且X3可以是1、2或3。表1提供接头的一些实施方案。举例来说，如在表1中通过第一项所提供，在一些实施方案中，X1可以是1，X2可以是0，X3可以是1并且A3可以是N(氮)。
表1
在一些实施方案中，X1可以是2，X2可以是0，A3可以是N，并且X3可以是1。在其他实施方案中，X1可以是2，X2可以是0，A3可以是N，并且X3可以是2。在其他实施方案中，X1可以是4，X2可以是1，A3可以是CH，并且X3可以是1。在一些实施方案中，接头可选自(“接头A”)、(“接头B”)以及(“接头C”)。
关于接头A、B以及C，接头基团的左侧可与式(I)的重复单元连接并且接头基团的右侧可与抗癌剂药物连接。
在一些实施方案中，式(I)的重复单元可具有以下结构：
并且式(II)的重复单元可具有以下结构：
在一些实施方案中，R1和R2中的另一者可以是碱金属，各R3和各R4可以是碱金属。适合的碱金属的实例包括锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)以及铯(Cs)。在一些实施方案中，碱金属可以是钠。在其他实施方案中，R1和R2中的另一者可以是氢，并且各R3和各R4可以是氢。
各种抗癌药可经由本文所描述的接头缀合至式(I)的重复单元。在一些实施方案中，抗癌剂药物可选自紫杉烷(taxane)、喜树生物碱(camptotheca)以及蒽环类抗生素(anthracycline)。当药剂包含紫杉烷时，所述紫杉烷可以是紫杉醇(paclitaxel)。在其他实施方案中，紫杉烷可以是多西紫杉醇(docetaxel)。当抗癌剂药物是紫杉醇时，紫杉醇可在氧原子处经由紫杉醇的C2’-碳缀合至式(I)的重复单元。或者或此外，紫杉醇可以在氧原子处经由紫杉醇的C7-碳缀合至式(I)的重复单元。当抗癌剂药物是喜树生物碱时，所述喜树生物碱可以是喜树碱。在一些实施方案中，当抗癌剂药物是蒽环类抗生素时，蒽环类抗生素可以是阿霉素(doxorubicin)。
存在于聚合物缀合物中的抗癌剂药物的量可在广泛范围内变化。在一些实施方案中，以抗癌剂药物与聚合物缀合物的质量比计，聚合物缀合物可包括在约1％到约50％(重量/重量)范围内的量的抗癌剂药物(排除接头)。在其他实施方案中，以抗癌剂药物与聚合物缀合物的质量比计，聚合物缀合物可包括在约5％到约40％(重量/重量)范围内的量的抗癌剂药物(排除接头)。在其他实施方案中，聚合物缀合物可包括在约10％到约30％(重量/重量)范围内的量的抗癌剂药物(排除接头)。在其他实施方案中，以抗癌剂药物与聚合物缀合物的质量比计，聚合物缀合物可包括在约1％到约10％(重量/重量)、约1％到约5％(重量/重量)、约5％到约10％(重量/重量)、约10％到约20％(重量/重量)、约15％到约35％(重量/重量)、约30％到约40％(重量/重量)等范围内的量的抗癌剂药物(排除接头)。在一些实施方案中，以抗癌剂药物与聚合物缀合物的质量比计，聚合物缀合物可包括约20％(重量/重量)的量的抗癌剂药物(排除接头)。在其他实施方案中，以抗癌剂药物与聚合物缀合物的质量比计，聚合物缀合物可包括5％(重量/重量)、约10％(重量/重量)、15％(重量/重量)、约25％(重量/重量)、约30％(重量/重量)等量的抗癌剂药物(排除接头)。
式(I)和式(II)的重复单元的总数目可变化。在一些实施方案中，式(I)和式(II)的重复单元的总数目可在约50到约5,000范围内。在其他实施方案中，式(I)和式(II)的重复单元的总数目可在约100到约2,000范围内。在其他实施方案中，式(I)和式(II)的重复单元的总数目可在约150到约15,000、约50到约2,000、约300到约6,000等范围内。
同样地，在聚合物缀合物中式(I)和(II)各自的重复单元的百分比各自可在广泛范围内变化。表2提供可包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物的一些实施方案。举例来说，如在表2中通过第一项所提供，在一些实施方案中，以式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数计，聚合物缀合物可包括约1摩尔％到约60摩尔％的式(I)的重复单元。作为另一个实施方案，如通过项9所提供，在一些实施方案中，以式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数计，聚合物缀合物可包括至少约10摩尔％的式(I)的重复单元。表2中实施方案的基础是聚合物缀合物中式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数。
表2
项 式(I)的摩尔％ 项 式(II)的摩尔％
1 约1％至约60％ 13 约1％至约70％
2 约1％至约10％ 14 约1％至约10％
3 约1％至约20％ 15 约1％至约20％
4 约1％至约30％ 16 约1％至约30％
5 约5％至约50％ 17 约1％至约50％
6 约10％至约30％ 18 约20％至约70％
7 约30％至约40％ 19 约40％至约60％
8 约20％至约70％ 20 约50％至约60％
9 至少约10％ 21 至少约20％
10 至少约25％ 22 至少约40％
11 不大于约40％ 23 不大于约70％
12 不大于约30％ 24 不大于约60％
包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物是共聚物。在一些实施方案中，本文所描述的聚合物缀合物可包括两种或更多种不同的式(I)的重复单元和/或两种或更多种不同的式(II)的重复单元。另外，在一些实施方案中，可包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物可包括不为式(I)和/或不为式(II)的其他重复单元。举例来说，还可以存在式(III)的重复单元其中R6可选自氢、铵以及碱金属(包括本文所描述的那些碱金属)。在其他实施方案中，聚合物可仅由式(I)和式(II)的重复单元组成。
包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物的重量平均分子量可变化。在一些实施方案中，聚合物缀合物的重量平均分子量可在约20kDa到约150kDa范围内。在其他实施方案中，聚合物缀合物的重量平均分子量可在约60kDa到约90kDa范围内。在其他实施方案中，聚合物缀合物的重量平均分子量可在约35kDa到约85kDa范围内。在其他实施方案中，聚合物缀合物的重量平均分子量可在约50kDa到约65kDa范围内。在一些实施方案中，聚合物缀合物的重量平均分子量可在约45kDa到约70kDa、约35kDa到约100kDa、约40kDa到约150kDa、约50kDa到约85kDa、约70kDa到约85kDa、约50kDa到约60kDa等范围内。在一些实施方案中，聚合物缀合物的重量平均分子量可以是至少约40kDa。在其他实施方案中，聚合物缀合物的重量平均分子量可以是至少约50kDa。在其他实施方案中，聚合物缀合物的重量平均分子量可以是至少约60kDa。在其他实施方案中，聚合物缀合物的重量平均分子量可小于约80kDa。在其他实施方案中，聚合物缀合物的重量平均分子量可小于约70kDa。
本文所描述的聚合物可在水溶液中成形为纳米颗粒。包括本文所描述的聚合物的缀合物可以类似方式成形为纳米颗粒，所述聚合物包括抗癌剂药物和接头。此类纳米颗粒可用于优先递送药物到所选组织。
在一些实施方案中，可选择抗癌剂药物的量和式(I)和式(II)的重复单元的量以及接头以有利地控制所得聚合物缀合物的溶解度。举例来说，在一些实施方案中，选择药物的量以及式(I)和式(II)的重复单元的百分比量，使得在所关注的特定pH值和/或pH值范围下聚合物缀合物具可溶性(或不溶性)。在一些实施方案中，还选择聚合物的分子量以控制溶解度。下文所提供的实施例说明通过适当选择抗癌剂药物的量、式(I)和式(II)的重复单元的百分比量以及接头来对溶解度(以及降解性能)进行控制。本领域技术人员得知由本文所提供的指导可使用常规实验来确定适合的抗癌剂药物的量、式(I)和式(II)的重复单元的百分比量以及产生具有所需溶解度特征的聚合物缀合物的接头。视应用而定，这种对溶解度的控制可以是有利的。举例来说，本文所提供的聚合物缀合物的实施方案可用于改善以其他方式可溶性不良的抗癌药递送到所选组织，优选地减少不希望有的副作用，和/或可降低受试者需要使用抗癌剂药物的频率。
可优选地选择抗癌剂药物的量、接头以及式(I)和式(II)的重复单元的百分比量以提供大于包含基本上相同量的相同抗癌剂药物的相当的聚谷氨酸缀合物的聚合物缀合物溶解度。在一些实施方案中，聚合物缀合物溶解度大于相当的聚谷氨酸缀合物的溶解度。通过形成在约22℃下在0.9重量％NaCl水溶液中包含至少5mg/mL聚合物缀合物的聚合物缀合物溶液并且测定光学透明度来测量溶解度。光学透明度可例如通过目视观察或通过本领域技术人员已知的适当的仪器分析方法以浊度法测定。所得溶解度与类似地形成的聚谷氨酸缀合物溶液的比较显示改善的溶解度，如由在较宽pH值范围内的较大光学透明度所证明。因此，当所测试的在约22℃下在0.9重量％NaCl水溶液中包含至少5mg/mL聚合物缀合物的聚合物缀合物溶液在较宽pH值范围内具有比相当的所测试聚谷氨酸缀合物溶液大的光学透明度时，聚合物缀合物溶解度大于包含基本上相同量的抗癌剂药物的相当的聚谷氨酸缀合物的溶解度。本领域技术人员将了解，“相当的”聚谷氨酸缀合物是对照物质，其中缀合物的聚合部分的分子量与同其进行比较的目标聚合物缀合物(包含式(I)的重复单元和式(II)的重复单元)大致相同。
在一些实施方案中，可选择抗癌剂药物的量、接头、式(I)的重复单元的百分比和式(II)的重复单元的百分比，以提供比包含基本上相同量的抗癌剂药物的相当的聚谷氨酸缀合物的溶解度大的聚合物缀合物溶解度。使包含式(I)和式(II)的重复单元的聚合物缀合物的溶解度比相当的聚谷氨酸缀合物的溶解度大的pH值范围可以是窄的或宽的。如上文所提到的，通过形成在约22℃下在0.9重量％NaCl水溶液中包含至少5mg/mL聚合物缀合物的聚合物缀合物溶液并且测定光学透明度来测量溶解度。在一些实施方案中，在至少约3个pH单位的pH值范围内聚合物缀合物可具可溶性。在其他实施方案中，在至少约8个pH单位的pH值范围内聚合物缀合物可具可溶性。在其他实施方案中，在至少约9个pH单位的pH值范围内聚合物缀合物可具可溶性。在其他实施方案中，使聚合物缀合物可具可溶性的pH值范围包括在约2到约5范围内的至少一个pH值，例如在pH＝2、pH＝3、pH＝4和/或pH＝5下。优选地，使聚合物缀合物可溶的pH值范围比使相当的聚谷氨酸缀合物可溶的pH值范围宽。举例来说，在一些实施方案中，在比使相当的聚谷氨酸缀合物可溶的pH值范围宽至少约一个pH单位、优选地宽至少约两个pH单位的pH值范围内，聚合物缀合物可具可溶性。
用于测量溶解度的放置于溶液中的聚合物缀合物的量还可以极大地变化。在一些实施方案中，可在所测试的聚合物缀合物溶液包含至少约5mg/mL聚合物缀合物时测量溶解度。在其他实施方案中，可在所测试的聚合物缀合物溶液包含至少约10mg/mL聚合物缀合物时测量溶解度。在其他实施方案中，可在所测试的聚合物缀合物溶液包含至少约25mg/mL聚合物缀合物时测量溶解度。在其他实施方案中，可在所测试的聚合物缀合物溶液包含至少约100mg/mL聚合物缀合物时测量溶解度。在一些实施方案中，可在所测试的聚合物缀合物溶液包含至少约150mg/mL聚合物缀合物时测量溶解度。本领域技术人员将了解相当的聚谷氨酸缀合物是在与所测试的聚合物缀合物大致相同的浓度下进行测试。
出人意料地，在一些实施方案中，在大致相同的温度下在大致相同量的时间内，与相当的聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-(抗癌剂药物)缀合物相比，包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物可释放更大量的抗癌剂药物。如本文所用，“相当的聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-(抗癌剂药物)缀合物”是对照物质，其中缀合物的聚合部分的分子量与同其进行比较的目标聚合物缀合物(包含式(I)的重复单元和式(II)的重复单元)大致相同，并且包含大致相同量的抗癌剂药物。在一些实施方案中，与相当的聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-(抗癌剂药物)缀合物相比，含有包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物可释放出多至少约5％的抗癌剂药物。表3提供与相当的聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-(抗癌剂药物)缀合物相比可包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物的其他实施方案。举例来说，如在表3中通过第一项所提供，在一些实施方案中，与相当的聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-(抗癌剂药物)缀合物相比，可包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物可释放出多至少约10％的抗癌剂药物。作为另一个实例，如通过第五项所提供，在一些实施方案中，与相当的聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-(抗癌剂药物)缀合物相比，可包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物可释放出多约5％到约30％范围内的抗癌剂药物。
表3
项 增加的抗癌剂药物释放
1 ≥约10％
2 ≥约15％
3 ≥约20％
4 ≥约25％
5 约5％到约30％
6 约10％到约25％
7 约15％到约20％
可包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物可以各种方式制备。在一些实施方案中，式(I)的重复单元和式(II)的重复单元可以聚谷氨酸和氨基酸(诸如谷氨酸)为起始物质来产生。可选地，在其他实施方案中，聚合物可通过首先将聚谷氨酸起始物质转化成其盐形式来形成。聚谷氨酸的盐形式可通过使聚谷氨酸与适合的碱(例如碳酸氢钠)反应来获得。氨基酸部分或其盐形式(例如谷氨酸或谷氨酸盐)可与聚谷氨酸的侧接羧酸基团连接。聚谷氨酸的重量平均分子量可在广泛范围内变化，但优选地是约10,000到约200,000道尔顿，并且更优选地是约25,000到约100,000道尔顿。
在一些实施方案中，氨基酸(诸如谷氨酸)在与聚谷氨酸或聚谷氨酸盐连接之前可由保护基保护。适合用于此反应的受保护的氨基酸部分的一个实施例是以下所示的L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐：
聚谷氨酸或聚谷氨酸盐与氨基酸的反应可在任何适合的溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂可以是非质子溶剂，例如N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方案中，可使用偶联剂，诸如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺(EDC)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、N,N-二丁二酰亚胺碳酸酯(DSC)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-(6-氯苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯溴-三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)以及(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP)。在其他实施方案中，反应可在催化剂(例如DMAP)存在下进行。
包括接头和抗癌剂药物的化合物可通过各种方法制备。包括接头和抗癌剂药物并且可用于制备式(I)的重复单元的化合物的实例包括以下物质：
以及
一种用于制备包括接头和抗癌剂药物的化合物的方法是通过首先使用一种或多种本领域技术人员已知的方法将接头与抗癌剂药物连接。一种适合形成这种化合物的方法是例如如实施例1的一部分中所描述以及图3的一部分中所显示经由偶联反应。如果希望和/或需要，在接头与药物连接时的步骤的至少一部分期间可使用一个或多个适合的保护基来保护将与聚合物连接的接头的部分。适合的保护基是此项技术中已知的，例如甲硅烷基。可选地，可首先将接头与聚合物的重复单元(例如具有式(II)的重复单元的结构的重复单元)连接，并且然后将抗癌剂药物与接头的另一端连接。作为另一种替代方案，可使接头与氨基酸(诸如谷氨酸或谷氨酸盐)反应，以形成接头与氨基酸连接的化合物。接着，可将抗癌剂药物与接头的另一端连接。如本文所描述，这种具有氨基酸(诸如谷氨酸或谷氨酸盐)、接头以及抗癌剂药物的化合物可接着与聚谷氨酸或其盐反应以形成式(I)的重复单元。
包括接头和抗癌剂药物的化合物与如本文所描述的聚合物(诸如聚谷氨酸和/或聚谷氨酸盐)缀合可以各种方式进行。一种用于缀合包括接头和抗癌剂药物的化合物以形成式(I)的重复单元的方法是通过使用热量(例如从使用微波方法获得的热量)来进行。可选地，可在室温下进行缀合。如本领域技术人员通常已知和/或如本文所描述的适当的溶剂、偶联剂、催化剂和/或缓冲剂可用于形成聚合物缀合物。如在聚谷氨酸情况下，从聚谷氨酸和/或盐获得的聚合物的盐或酸形式以及氨基酸可用作用于形成聚合物缀合物的起始物质。在一些实施方案中，抗癌剂药物可以是紫杉烷、喜树生物碱和/或蒽环类抗生素。在一些实施方案中，抗癌剂药物可以是紫杉烷，诸如紫杉醇或多西紫杉醇。在其他实施方案中，与聚合物缀合的抗癌剂药物可以是喜树生物碱，诸如喜树碱。在其他实施方案中，与聚合物缀合的抗癌剂药物可以是蒽环类抗生素，诸如阿霉素(doxorubicin)。在一些实施方案中，与聚合物缀合的抗癌剂药物可以是紫杉醇，包括经由C2’-氧原子和/或经由C7-氧原子与聚合物缀合的紫杉醇。在一些实施方案中，紫杉醇可仅通过C2’-氧原子偶联到聚合物。在其他实施方案中，紫杉醇可仅通过C7-氧原子偶联到聚合物。在其他实施方案中，聚合物可包括C2’-缀合的紫杉醇基团与C7-缀合的紫杉醇基团两者。
在一些实施方案中，包括接头和抗癌剂药物的化合物可使用偶联剂(例如EDC和/或DCC)和/或催化剂(例如DMAP)于溶剂(例如非质子溶剂，诸如DMF)中偶联到式(I)的重复单元。可使用其他药剂，诸如吡啶或羟基苯并***。在一些实施方案中，可历经0.5-2天的时间进行反应。本领域技术人员已知的适合的方法可用于分离和/或纯化聚合物缀合物。举例来说，可将反应混合物倾入酸性溶液以形成沉淀。可接着将所形成的任何沉淀过滤并且用水洗涤。任选地，可通过任何适合的方法来纯化沉淀。举例来说，可将沉淀转移到丙酮中并溶解，并且可将所得溶液再次过滤到碳酸氢钠溶液中。如果需要，可使用纤维素膜将所得反应溶液在水中渗析并且可将聚合物冻干并分离。所得聚合物中包括抗癌剂药物(诸如紫杉醇)的化合物的含量可通过UV光谱测定法来测定。
可选地，包括接头和抗癌剂药物的化合物可与氨基酸(诸如谷氨酸或谷氨酸盐)反应，以形成包括接头和抗癌剂药物的化合物共价键联到氨基酸的第二化合物。氨基酸-药剂化合物可接着与聚谷氨酸或其盐反应以形成式(I)的重复单元。在一些实施方案中，紫杉醇可与谷氨酸反应以形成紫杉醇共价键联到谷氨酸的侧接羧酸基团的化合物。谷氨酸-紫杉醇化合物可接着与聚谷氨酸或其盐反应以形成式(I)的重复单元。如果需要，可使用已知分离方法(例如HPLC)将通过C2’-氧偶联到氨基酸的紫杉醇与通过C7-氧偶联到氨基酸的紫杉醇分离。
形成聚合物缀合物之后，还可以测量未共价键联到聚合物的任何游离量的抗癌剂药物。举例来说，可使用薄层色谱法(TLC)来证实基本上不存在保留在与紫杉醇缀合的聚合物的组合物中的游离紫杉醇。
若对氨基酸的氧原子进行保护，则可诸如使用适合的酸(例如三氟乙酸)使用已知方法移除保护基。如果需要，使聚谷氨酸与氨基酸反应获得的聚合物的盐形式可通过用适合的碱溶液(例如碳酸氢钠溶液)处理聚合物的酸形式来形成。可通过本领域技术人员已知的方法来回收和/或纯化聚合物。举例来说，可通过适合的方法(例如旋转蒸发)来移除溶剂。另外，可将反应混合物过滤到酸性水溶液中以诱导沉淀。可接着过滤所得沉淀并且用水洗涤。关于式(I)和(II)的重复单元的制备的其他信息阐述于2006年12月1日提交的美国专利公布号2007-0128118中，该专利特此以全文引用的方式并入，并且特别地用于描述其中所描述的聚合物的合成。
药物组合物
本文所描述的一些实施方案涉及可包括一种或多种本文所描述的聚合物缀合物(诸如式(I)的重复单元和式(II)的重复单元)以及选自以下的至少一者的组合物：药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。在一些实施方案中，提供本文所公开的聚合物缀合物的前药、代谢物、立体异构体、水合物、溶剂合物、多晶型物以及药学上可接受的盐。
“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。
术语“药物组合物”是指本文所描述的聚合物缀合物与其他化学成分(诸如稀释剂或载体)的混合物。药物组合物促进向有机体给药聚合物缀合物。给药本领域中所存在的化合物的多种技术包括但不限于经口、注射、气溶胶、非肠道以及局部给药。药物组合物还可以通过使化合物与无机或有机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)反应来获得。
术语“载体”是指促进化合物并入细胞或组织中的化合物。举例来说，二甲亚砜(DMSO)是常用载体，因为其促进许多有机化合物吸收到有机体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”是指将溶解所关注的化合物(例如本文所描述的聚合物缀合物)并且使化合物的生物活性形式稳定化的于水中稀释的化合物。本领域中使用溶解于缓冲溶液中的盐作为稀释剂。一种常用缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模拟了人类血液的盐状况。因为缓冲盐可在低浓度下控制溶液的pH值，缓冲稀释剂极少改变化合物的生物活性。术语“生理学可接受”是指载体或稀释剂不消除化合物的生物活性和性质。
术语“药学上可接受的盐”是指对给药的有机体不引起显著刺激并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，盐是化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等)反应来获得。药物盐还可以通过使化合物与有机酸(诸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可以通过使化合物与碱反应以形成盐(诸如铵盐、碱金属盐(诸如钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙或镁盐)、有机碱的盐(诸如双环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺以及与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸)的盐)等)来获得。
若药物制剂的制造涉及药物赋形剂与呈盐形式的活性成分的精细混合，则可能需要使用非碱性药物赋形剂，即酸性或中性赋形剂。
在一些实施方案中，药物组合物可包括一种或多种生理学可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、悬浮剂、成膜物质以及涂布助剂或其组合；以及本文所公开的化合物(例如本文所描述的聚合物缀合物)。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂是药物领域中熟知的，并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,MackPublishing Co.,Easton,PA(1990)中，其以全文引用的方式并入本文中。可在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、香料、调味剂等。举例来说，可添加苯甲酸钠、抗坏血酸以及对羟基苯甲酸酯作为防腐剂。此外，可使用抗氧化剂和悬浮剂。在各种实施方案中，醇、酯、硫酸化脂肪族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露糖醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作光滑剂；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油可用作悬浮剂或润滑剂；作为碳水化合物(诸如纤维素或糖)的衍生物的邻苯二甲酸乙酸纤维素或作为聚乙烯的衍生物的甲基乙酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物可用作悬浮剂；并且诸如酞酸酯等的增塑剂可用作悬浮剂。
本文所描述的药物组合物可以是其本身或以与其他活性成分(如以组合治疗形式)或载体、稀释剂、赋形剂或其组合混合的药物组合物形式向人类患者给药。适当的调配是视所选给药途径而定。用于调配和给药本文所描述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如借助于常规混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研磨、乳化、封装(encapsulating)、包封(entrapping)或压片方法(tableting process)。另外，以有效实现预期目的的量含有活性成分。用于本文所公开的药物组合中的许多化合物可以以具有药学上相容的相对离子的盐形式提供。
本领域中所存在的多种给药化合物的技术包括但不限于经口、经直肠、局部、气溶胶、注射以及非肠道递送，包括肌肉内、皮下、静脉内、骨髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内以及眼内注射。
在各种实施方案中，本文所公开的药物组合物和聚合物缀合物可呈可注射液体的形式。
可注射物可以常规形式制备成液体溶液或悬浮液、适合在注射之前溶解或悬浮于液体中的固体形式或乳液。适合的赋形剂是例如水、盐水(saline)、葡萄糖、甘露糖醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。此外，如果需要，可注射药物组合物可含有少量无毒助剂物质，诸如润湿剂、pH缓冲剂等物。生理学相容的缓冲剂包括但不限于汉克斯溶液(Hanks’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲剂。如果需要，可使用吸收增强制剂(例如脂质体)。
关于经粘膜给药，可在制剂中使用对要穿透的屏障适当的穿透剂。
用于非肠道给药(例如通过快速注射或连续输注)的药物制剂包括呈水溶形式的活性化合物(例如本文所公开的聚合物)的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可制备成适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，诸如芝麻油；或其他有机油，诸如大豆油、葡萄柚或杏仁油；或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯；或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以含有适合的稳定剂或增大化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。用于注射的制剂可以单位剂型与所添加的防腐剂一起存在于例如安瓿或多剂量容器中。组合物可采取诸如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有调配剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性成分可呈粉末形式，适于在使用之前用适合的媒介物(例如无菌无热原水)复配。
还可以往往以药性持久或持续释放制剂的形式以局部而非全身方式来给药化合物，例如经由将化合物注射到感染区域。此外，可在靶向药物递送***中(例如在用组织特异性抗体包裹的脂质体中)给药化合物。脂质体将靶向器官并且由器官选择性吸收。
如果需要，药物组合物可存在于可含有包含活性成分的一种或多种单位剂型的包装或分配器装置中。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可伴随有给药说明书。包装或分配器还可以带有与呈由调节药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的容器有关的须知，所述须知反映了所述机构批准药物用于人类或兽医给药的形式。这种须知例如可以是由美国食品药品管理局(U.S.Food and DrugAdministration)针对处方药物或经批准产品插页所批准的标签。还可以制备可包括在相容药物载体中调配的本文所描述的化合物的组合物，放置于适当容器中，并且标记治疗的指定病状。
给药方法
本文所描述的一些实施方案涉及一种治疗或改善疾病或病状的方法，其可包括向有需要的受试者给药有效量的一种或多种本文所描述的聚合物缀合物(例如可包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物)或一种或多种本文所描述的药物组合物。本文所描述的其他实施方案涉及使用本文所描述的聚合物缀合物来递送抗癌剂药物到所选组织。在一些实施方案中，可包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物可用于治疗或改善疾病或病状，诸如癌症。在其他实施方案中，本文所描述的聚合物缀合物可用于形成药剂，所述药剂可用于治疗或改善疾病或病状，例如癌症。在其他实施方案中，本文所描述的聚合物缀合物可用于治疗或改善包括癌症的疾病或病状。在一些实施方案中，所述疾病或病状可以是诸如以下癌症：肺癌、乳癌、结肠癌、卵巢癌、***癌以及黑色素瘤。在一些实施方案中，所述疾病或病状可以是选自以下的肿瘤：肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤以及黑色素瘤肿瘤。在一些实施方案中，本文所描述的聚合物缀合物可静脉内给药。
如本文所用，“受试者”是指作为治疗、观察或实验的对象的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、甲壳类动物、爬行动物以及尤其哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、猫、羊、山羊、牛、马、灵长类动物，诸如猴、黑猩猩以及猿以及尤其人类。
如本文所用，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗的(therapeutic)”或“疗法”术语“治疗(therapy)”未必意味着疾病或病状完全被治愈或消除。某种疾病或病状的任何不希望有的迹象或症状在任何程度上的任何减轻均可视为得到治疗。此外，治疗可能包括会使患者总体的健康或外观感受变糟的行为。
术语“有效量”用于指示活性化合物或药物试剂引起所指示的生物学或医学反应的量。举例来说，化合物的有效量可以是预防、减轻或改善疾病的症状或延长正在治疗的受试者的存活所需的量。这种反应可发生在组织、***、动物或人类中并且包括减轻正在治疗的疾病的迹象或症状。鉴于本文所提供的公开内容，有效量的测定完全在本领域技术人员的能力范围之内。作为一次剂量所需的本文所公开的化合物的有效量将视给药途径、正在治疗的动物类型(包括人类)以及在考虑之中的特定动物的物理特征而定。所述剂量可适合于实现所需效果，但将视诸如以下因素而定：重量、膳食、共同使用的药物以及医疗领域技术人员将认可的其他因素。
如对本领域技术人员来说将容易地显而易见，所需给药的适用体内剂量和特定给药模式将视年龄、重量、病痛的严重性以及所治疗的哺乳动物物种、所使用的特定化合物以及使用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平(即为实现所需结果所必需的剂量水平)的测定可由本领域技术人员使用常规方法(例如人类临床试验和体外研究)来实现。
剂量可在广泛范围内变化，这取决于所需效果和治疗指征。如本领域技术人员所了解，可选的剂量可以是基于并且根据患者的表面积。尽管确切剂量将在逐种药物(drug-by-drug)的基础上进行确定，但在大多情况下，可关于剂量进行一定的一般化。对于成年人类患者来说，每天剂量方案可以是例如经口剂量在0.01mg与3000mg各活性成分之间，优选地在1mg与700mg之间，例如为5到200mg。可以根据受试者所需，在一天或多天的过程中给予单一剂量或一系列的两个或更多个剂量。在一些实施方案中，将给药化合物用于一段时期的连续治疗，例如持续一周或多周，或持续数月或数年。
在对于至少一些病状来说已确定化合物的人类剂量的情况下，可使用相同的剂量或在已确定的人类剂量的约0.1％与500％之间、更优选地约25％与250％之间的剂量。在未确定人类剂量的情况(如对于新发现的药物组合物将出现的情况)下，适合的人类剂量可由ED50或ID50值或衍生自体外或体内研究的其他适当的值(如通过在动物中的毒性研究和功效研究来证明合格)来推断。
在给药药学上可接受的盐的情况下，可以游离碱形式计算剂量。如本领域技术人员将了解，在某些情况下可能必需以超过或甚至远超过上述优选剂量范围的量给药本文所公开的化合物，以便有效地并且积极地治疗特别具侵袭性的疾病或感染。
剂量和时间间隔可各自进行调节，以提供足以维持调节效果或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。对于各化合物来说，MEC将不同，但可由体外数据估计。为实现MEC所必需的剂量将视个体特征和给药途径而定。然而，可使用HPLC分析或生物分析来测定血浆浓度。剂量时间间隔还可以使用MEC值来确定。应使用下述方案来给药组合物，该方案能够维持血浆水平在10-90％、优选地30-90％之间并且最优选地50-90％之间的时间高于MEC。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可与血浆浓度不相关。
应注意，主治医师将知道如何以及何时由于毒性或器官机能障碍而终止、中断或调节给药。反之，若临床反应不充分(排除毒性)，则主治医师还将知道调节治疗到更高水平。在管理所关注的病症中所给药剂量的大小将随所需治疗病状的严重性和给药途径而变化。病状的严重性可例如部分通过标准预后评估方法来评估。另外，剂量和可能剂量频率将还根据各患者的年龄、体重以及反应而变化。与上文所论述的相当的程序可用于兽医学中。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物的功效和毒性。举例来说，特定化合物或共同拥有某些化学部分的化合物的子集的毒理学可通过测定对细胞系(cell line)(诸如哺乳动物并且优选地人类细胞系)的体外毒性来确定。此类研究的结果往往预示在动物(诸如哺乳动物或更具体地说人类)中的毒性。可选地，可使用已知方法来测定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔或猴)中的毒性。特定化合物的功效可使用若干公认方法(诸如体外方法、动物模型或人类临床试验)来确定。当选择模型来测定功效时，熟练技工可由现有技术水平指导来选择适当的模型、剂量、给药途径和/或方案。
实施例
以下实施例是出于进一步描述本文所描述的实施方案的目的而提供，并且不限制权利要求书的范围。
材料：
具有不同分子量(基于多角度光散射(MALS)，平均分子量为41,400(PGA(97k))、17,600(PGA(44k))、16,000(PGA(32k))以及10,900(PGA(21k))道尔顿)的聚L-谷氨酸钠盐；1,3-二环已基碳二酰亚胺(DCC)；N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)；羟基苯并***(HOBt)；吡啶；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)；乙酸钆；氯仿；以及碳酸氢钠购自Sigma-Aldrich Chemical公司。使用2N盐酸溶液将聚L-谷氨酸盐转化成聚L-谷氨酸。三氟乙酸(TFA)购自Bioscience。L-天冬氨酸β-叔丁酯α-叔丁酯盐酸盐(H-Asp(OtBu)-OtBu·HCl)、L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl)、N-α-CBZ-L-谷氨酸α-苯甲酯(Z-Glu-OBzl)购自Novabiochem(La Jolla,CA)。紫杉醇购自PolyMed(Houston,Texas)。
1H NMR是获自Joel(400MHz)，并且粒径是通过ZetalPals(BrookhavenInstruments Corporation)测量。微波化学是在Biotage中进行。聚合物的分子量是通过尺寸排阻色谱法(SEC)结合多角度光散射(MALS)(Wyatt Corporation)检测器来测定：
SEC-MALS分析条件：
■HPLC***：Agilent 1200
■柱：Shodex SB 806M HQ
(普鲁兰(Pullulan)的排阻限是20,000,000，粒径：13微米，尺寸(mm)ID×长度：8.0×300)
■流动相：1×DPBS或DPBS中1％LiBr(pH7.0)
■流速：1ml/min
■MALS检测器：来自Wyatt的DAWN HELEOS
■DRI检测器：来自Wyatt的Optilab rEX
■线上粘度计：来自Wyatt的ViscoStar
■软件：来自Wyatt的ASTRA 5.1.9
■样品浓度：1-2mg/ml
■注射体积：100μl
聚合物的dn/dc值：在测量中使用0.185。
在操作实际样品之前使用BSA作为对照。
使用上文所描述的***和条件(在下文中称为具有MALS检测器的Heleos***)，以实验方式发现起始聚合物的平均分子量(由Sigma-Aldrich使用其具有MALS的***报告聚L-谷氨酸钠盐的平均分子量为41,400、17,600、16,000以及10,900道尔顿)分别是49,000、19,800、19,450以及9,400道尔顿。
聚合物-紫杉醇缀合物中紫杉醇的含量是通过UV/Vis光谱测定法(Lambda Bio40,PerkinElmer)基于用含已知浓度紫杉醇的甲醇产生的标准曲线来估计(λ＝228nm)。
实施例1
聚合物缀合物的合成
使用以下一般非限制性步骤来合成并有接头A和紫杉醇的聚合物缀合物的实例：
i)N-烷基化
ii)TBDPS保护。
iii)去除t-Bu基团的保护
iv)TBDPS-PEG-哌嗪-乙酸-PTX的合成
v)去除TBDPS保护
vi)cPGGA-PEG-哌嗪-糖-PTX的合成。
这些步骤说明于图3中，并且在下文中进一步详细描述。
i)N-烷基化—叔丁基2-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸酯的合成
将含1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪(12.36g，71.8mmol)的四氢呋喃(THF)(60mL)添加到含溴乙酸叔丁酯(14.00g，71.8mmol)的THF(10mL)中。接着添加三乙醇胺(TEA)(22mL，143.5mmol)。向混合物中添加DMF(30mL)以溶解任何固体。将反应混合物在50℃下搅拌约16小时(过夜)。将NH4Cl(20g，370mmol)和水(20mL)添加到混合物中。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取有机层。将有机层合并，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(5-10％甲醇(MeOH)/乙酸乙酯)纯化，得到呈油状的目标产物(16g，77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3).(ppm)3.70-3.55(m,7H),3.09(s,2H),2.52-2.80(m,10H),1.44(s,9H)。
ii).TBDPS保护—叔丁基2-(4-(2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙 基)哌嗪-1-基)乙酸酯的合成
将叔丁基2-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸酯(16g，56mmol)和咪唑(5.7g，83mmol)于DMF(40mL)中的溶液用含叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)(23g，83mmol)的DMF(10mL)处理。在室温下搅拌混合物约16小时。添加水(100mL)到混合物中。将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层浓缩并且通过硅胶柱色谱(50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈油状的目标产物(24g，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3).(ppm)7.58-7.68(m,4H),7.36-7.48(m,6H),3.78(t,J＝4.5Hz,2H),3.55-3.65(m,4H),3.55(t,J＝4.5Hz,2H),3.08(s,2H),2.40-2.70(m,8H),1.45(s,9H),1.03(s,9H)。
iii).去除t-Bu基团的保护—2-(4-(2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧 基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸的合成
将叔丁基-2-(4-(2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸酯(2.2g，4.18mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。添加三氟乙酸(TFA)(9.4mL，126mmol)。在室温下搅拌混合物约5小时。通过每次添加甲苯将TFA和二氯甲烷与甲苯一起共蒸发3次。将粗产物通过硅胶柱色谱(0-10％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到淡黄色固体(1.29g，65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3).(ppm)7.61-7.68(m,4H),7.35-7.44(m,6H),3.85-3.77(m,4H),3.35-3.55(m,8H),3.10-3.24(m,6H),1.02(s,9H)。
iv).TBDPS-PEG-哌嗪-乙酸-PTX—(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9- (((2R,3S)-3-苯甲酰胺基-2-(2-(4-(2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙基) 哌嗪-1-基)乙酰氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13, 13-四甲基-5-氧代-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-甲桥环癸[3, 4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烯-6,12b-二基二乙酸酯的合成
在0℃下向具有搅拌棒的圆底烧瓶中的2-(4-(2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸(1290mg，2.74mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加紫杉醇(1637mg，1.92mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(EDC)(789mg，4.11mmol)、(4-二甲氨基)吡啶(DMAP)(33mg，0.274mmol)以及二异丙基乙胺(DIPEA)(2.38mL，13.7mmol)。在0℃下搅拌反应混合物约2小时，升温到室温并且在室温下在氩气氛下搅拌约16小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱(80-100％EtOAc/己烷)纯化，得到白色固体(800mg，32％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)8.12-8.17(m,2H),7.72-7.77(m,2H),7.66-7.68(m,4H),7.58-7.62(m,1H),7.45-7.54(m,3H),7.30-7.45(m,13H),7.08-7.13(m,1H),6.22-6.32(m,2H),5.98-6.01(m,1H),5.60-5.70(m,1H),5.53-5.55(m,1H),4.96-4.99(m,1H),4.41-4.50(m,1H),4.31(d,J＝8.8Hz,1H),4.19(d,J＝8.8Hz,1H),4.07-4.15(m,1H),3.76-3.82(m,4H),3.52-3.65(m,5H),3.20-3.33(m,2H),2.46-2.57(m,14H),2.22(s,3H),1.93(s,3H),1.79-1.90(m,2H),1.67(s,3H),1.22(s,3H),1.12(s,3H),1.03(s,9H)。LCMS，M+1：1306.8。
v).去除TBDPS保护—(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3- 苯甲酰胺基-2-(2-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酰氧基)-3-苯基丙酰基)氧 基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-2a,3,4,4a,5,6,9,10, 11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-甲桥环癸[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烯-6,12b-二基二 乙酸酯的合成
在0℃下，向来自步骤(iv)的TBDPS-PEG-哌嗪-乙酸-PTX(500mg，0.33mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Et3N-3HF(0.54mL)。将混合物升温到室温并且搅拌约18小时。TLC显示主要单一产物。将反应混合物通过硅胶柱色谱(5-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的产物(330mg，94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)8.14(d,J＝7.4Hz,2H),7.75(d,J＝7.4Hz,2H),7.58-7.68(m,2H),7.45-7.56(m,4H),7.25-7.40(m,6H),6.20-6.28(m,2H),6.01-6.04(m,1H),5.67(d,J＝5.7.3Hz,1H),5.58(d,J＝3.3Hz,1H),4.95-4.98(m,1H),4.41-4.49(m,1H),4.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.80(d,J＝7.32Hz,1H),3.47-3.63(m,9H),3.35(d,J＝3.3Hz,2H),2.46-2.60(m,5H),2.46(s,3H),2.31-2.40(m,2H),2.22(s,3H),2.07-2.15(m,2H),1.93(s,3H),1.84-1.95(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.67(s,3H),1.21(s,3H),1.17(s,3H)。LCMS，M+1：1068.8。
vi).cPGGA-PEG-哌嗪-糖-PTX的合成
向在氩气下冷却的具有磁性搅拌棒的烘干的250mL圆底烧瓶中添加c-PGGA(1420mg)和DMF(20mL)。在室温下搅拌溶液10min。添加N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(EDC)(1374mg，7.15mmol)，并且搅拌混合物15min。添加含去除TBDPS保护的醇(来自步骤(v)的化合物)(470mg，0.44mmol)的DMF(30mL)，随后添加DMAP(202mg，1.65mmol)。在室温下搅拌混合物约20小时。接着将混合物用水稀释(150mL)，并且将悬浮液转移到管中。使用1N HCl将pH值调节到约2.97。接着，对悬浮液进行渗析24小时，在这期间渗析水更换8次。使用1N NaHCO3水溶液将pH值调节到7.01。对混合物进行渗析，在这期间渗析水更换8次。接着将溶液冷冻，并且通过冻干获得干燥材料。将冻干材料溶解于水中。接着依次在酸性条件和碱性条件下使用切向流过滤(TFF)将溶液纯化。接着将溶液冷冻并且通过冻干进行干燥。获得呈白色粉末的产物(1.6g，85％产率)。
实施例2
释放研究
LC-MS仪器、方法以及标准物。
LC-MS仪器(Agilent LC 1100，MS G1956B)
柱(Agilent Eclipse XDB C18，5μm，150×4.6mm，SN#B07016)
溶剂A：具有0.1％甲酸的Milli Q水
溶剂B：具有0.1％甲酸的LC-MS级乙腈
流速：0.8mL/min
检测波长：230nm
柱温：25℃
样品室温度：4℃
MS检测模式：正离子(positive)；范围：70-200
在每个样本组之后操作一次含紫杉醇标准物的甲醇，以保证***适合性有效，其定义为RSD％≤2％。
使用以下LC-MS方法进行对聚合物紫杉醇缀合物的药物释放的分析。将聚合物紫杉醇缀合物的溶液(0.36mg/mL，紫杉醇当量)溶解于1mL 20％人类血浆-PBS中。在37℃下在连续搅动下将样品小瓶放置于孵育器(incubator)中。以预定时间间隔(4、8、24、48、72以及96h)将具有各样品加上对照的两个小瓶从孵育器中取出并且如下用2×2mL乙酸乙酯(EtOAc)萃取。通过SpeedVac去除EtOAc。将残余物用1mL甲醇复配并且通过0.2μm注射器过滤器过滤，并且送去进行LC-MS分析。结果显示于图4中。
图4中的结果显示随时间推移紫杉醇释放的速率。图4说明与聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-PTX对照相比，若干小时内，包括式(I)的重复单元和式(II)的重复单元的聚合物缀合物释放较大量的PTX，式(I)的重复单元包括接头A。
实施例3
体内分析
NCI-H460肿瘤异种移植的建立
NCI-H460细胞系购自ATCC并且维持在补充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素以及100μg/ml链霉素的RPMI-1640中。在收集时细胞处于对数生长期。将细胞用胰蛋白酶-EDTA轻柔地进行胰蛋白酶化并且从组织培养物中收集。在血细胞计数器中在台盼蓝(trypanblue)存在下计算和测定活细胞的数目(仅对活细胞进行计数)。使用25G针和注射器将各小鼠在右侧腹用具有3×106个NCI-H460细胞的0.1mL接种液皮下接种(每只小鼠一接种液)。每周监测肿瘤体积两次。进行体重测量。使用下式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(长度×(宽度)2)/2。
测试物品的功效
一旦所确定的肿瘤达到约75-125mm3(平均肿瘤体积在100mm3)，就将小鼠分配到媒介物对照和各种处理组中，使得治疗组中的平均肿瘤体积在媒介物对照组中平均肿瘤体积的10％以内，并且肿瘤体积的CV％小于25％。在同一天，将新制备的测试物品和媒介物对照组以175和250mg(PTX当量)/kg的剂量以及10mL/kg的投加体积通过尾部静脉进行注射。每周监测两次肿瘤体积。还进行体重测量。使用以上所提供的式子计算肿瘤体积。个别肿瘤体积达到3,000mm3或肿瘤溃烂，并且基于IACUC条例处死动物。
体重测量
从治疗的第一天开始的第一周每天监测和记录体重，并且在第一周之后每周两次，包括研究终止的那天。
给药溶液(dosing solution)制备
给药溶液是在给药当天新制备的。将测试物品以浓度PTX当量/mL溶解于PBS(pH7.4)中，以满足10mL/千克的剂量和投加体积。将Abraxane(临床级)以8mg/mL(PTX当量)的浓度稀释于盐水中。
结果显示于图5和6中。图5说明与媒介物对照相比，用如本文所描述的包括式(I)的重复单元、式(II)的重复单元以及接头的聚合物缀合物注射的小鼠存活得更久。图6显示与媒介物对照相比，如本文所描述的具有接头的聚合物缀合物在更大程度上减小肿瘤体积。
此外，尽管已出于清楚和理解的目的通过说明和实施例较详细地描述前述内容，但本领域技术人员应了解，可作出许多和各种修改，而不脱离本公开的精神。因此，应清楚地理解，本文所公开的形式仅是说明性的并且不旨在限制本公开的范围，而是本发明的真实范围和精神同时还覆盖所有修改和替代物。

Claims (46)

1.聚合物缀合物，其包含式(I)的重复单元和式(II)的重复单元：
其中：
各A1和各A2独立地是氧或NR5，其中R5是氢或C1-4烷基；
各R1和各R2独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵、碱金属以及包含接头和抗癌剂药物的化合物，前提条件是R1与R2中的至少一者是包含接头和抗癌剂药物的化合物；
其中所述接头具有以下结构：
其中A3是N或CH；X1是1、2、3、4、5或6；X2是0或1；并且X3是1、2或3；并且
各R3和各R4独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵以及碱金属。
2.如权利要求1所述的聚合物缀合物，其中X1是2，X2是0，A3是N，并且X3是1。
3.如权利要求1所述的聚合物缀合物，其中X1是2，X2是0，A3是N，并且X3是2。
4.如权利要求1所述的聚合物缀合物，其中X1是4，X2是1，A3是CH，并且X3是1。
5.如权利要求1所述的聚合物缀合物，其中所述抗癌剂药物选自紫杉烷、喜树生物碱以及蒽环类抗生素。
6.如权利要求5所述的聚合物缀合物，其中所述紫杉烷选自紫杉醇和多西紫杉醇。
7.如权利要求5所述的聚合物缀合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
8.如权利要求7所述的聚合物缀合物，其中紫杉醇在与C2’-碳连接的氧原子处缀合至式(I)的重复单元。
9.如权利要求7所述的聚合物缀合物，其中紫杉醇在与C7-碳连接的氧原子处缀合至式(I)的重复单元。
10.如权利要求5所述的聚合物缀合物，其中所述喜树生物碱是喜树碱。
11.如权利要求5所述的聚合物缀合物，其中所述蒽环类抗生素是阿霉素。
12.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以所述抗癌剂药物与所述聚合物缀合物的质量比计，所述聚合物缀合物包含在5重量％到40重量％范围内的量的所述抗癌剂药物。
13.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以所述抗癌剂药物与所述聚合物缀合物的质量比计，所述聚合物缀合物包含在10重量％到30重量％范围内的量的所述抗癌剂药物。
14.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以所述抗癌剂药物与所述聚合物缀合物的质量比计，所述聚合物缀合物包含20重量％的量的所述抗癌剂药物。
15.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中所述碱金属独立地选自锂、铯、钠和钾。
16.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中R1和R2中的另一者是碱金属，各R3和各R4是碱金属。
17.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中所述碱金属是钠。
18.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中R1和R2中的另一者是氢，并且各R3和各R4是氢。
19.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中各A1和各A2是氧。
20.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数计，所述聚合物缀合物包含1摩尔％到60摩尔％的式(I)的重复单元。
21.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数计，所述聚合物缀合物包含5摩尔％到50摩尔％的式(I)的重复单元。
22.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数计，所述聚合物缀合物包含10摩尔％到30摩尔％的式(I)的重复单元。
23.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数计，所述聚合物缀合物包含1摩尔％到20摩尔％的式(I)的重复单元。
24.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数计，所述聚合物缀合物包含1摩尔％到10摩尔％的式(I)的重复单元。
25.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数计，所述聚合物缀合物包含1摩尔％到70摩尔％的式(II)的重复单元。
26.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数计，所述聚合物缀合物包含20摩尔％到70摩尔％的式(II)的重复单元。
27.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数计，所述聚合物缀合物包含40摩尔％到60摩尔％的式(II)的重复单元。
28.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中以式(I)和(II)的重复单元的总摩尔数计，所述聚合物缀合物包含50摩尔％到60摩尔％的式(II)的重复单元。
29.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中所述聚合物缀合物的重量平均分子量在40kDa到150kDa范围内。
30.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中所述聚合物缀合物的重量平均分子量在60kDa到90kDa范围内。
31.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中所述聚合物缀合物的重量平均分子量在70kDa到85kDa范围内。
32.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中式(I)的重复单元的数目在50到2,000范围内。
33.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中式(II)的重复单元的数目在50到2,000范围内。
34.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中所述聚合物缀合物由式(I)的重复单元和式(II)的重复单元组成。
35.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中与包含相同量的所述抗癌剂药物的相当的聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-(抗癌剂药物)缀合物相比，所述聚合物缀合物释放出多至少5％的所述抗癌剂药物。
36.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中与包含相同量的所述抗癌剂药物的相当的聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-(抗癌剂药物)缀合物相比，所述聚合物缀合物释放出多至少10％的所述抗癌剂药物。
37.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中与包含相同量的所述抗癌剂药物的相当的聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-(抗癌剂药物)缀合物相比，所述聚合物缀合物释放出多至少15％的所述抗癌剂药物。
38.如权利要求1到11中任一项所述的聚合物缀合物，其中与包含相同量的所述抗癌剂药物的相当的聚(L-γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-(抗癌剂药物)缀合物相比，所述聚合物缀合物释放出多至少20％的所述抗癌剂药物。
39.药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1到38中任一项所述的化合物，以及选自以下的至少一种：药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
40.如权利要求1到38中任一项所述的聚合物缀合物或如权利要求39所述的药物组合物的用途，其用于制备用于治疗或改善疾病或病状的药剂。
41.如权利要求40所述的用途，其中所述疾病或病状选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤以及黑色素瘤肿瘤。
42.如权利要求40所述的用途，其中所述疾病或病状选自肺癌、乳癌、结肠癌、卵巢癌、***癌以及黑色素瘤。
43.如权利要求1到38中任一项所述的聚合物缀合物或如权利要求39所述的药物组合物的用途，其用于制备用于诊断疾病或病状的药剂。
44.如权利要求43所述的用途，其中所述疾病或病状选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤以及黑色素瘤肿瘤。
45.如权利要求43所述的用途，其中所述疾病或病状选自肺癌、乳癌、结肠癌、卵巢癌、***癌以及黑色素瘤。
46.如权利要求43到45中任一项所述的用途，其中包含所述聚合物缀合物的所述药剂呈可注射液体的形式。
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