CN104672223B - 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如通式(I)或其互变异构体式(Ia)所示的二氢嘧啶类化合物的制备方法，本发明公开了与制备二氢嘧啶衍生物相关的中间体。本发明所提供的制备方法操作简单，所得产物光学纯度高，收率高，后处理简便，适合工业生产。

Description

二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明为化学药物领域，具体涉及二氢嘧啶衍生物的制备方法以及二氢嘧啶衍生物的中间体。
背景技术
乙型肝炎病毒属于肝病毒科，它可引起急性的和/或持续/渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。
被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)的IC50值为300nM(Science,299(2003),893-896)。
专利WO2008154817公开了一系列具有预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的化合物，特别是用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。专利WO2008154817公开了具体的化合物和它的制备方法，该化合物为4[R,S]-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯，其结构如式(Ib)所示。
专利WO2008009210公开了一系列具有预防、处理、治疗或减轻患者急性或慢性病毒性疾病的光学纯的化合物，特别是用于预防、处理、治疗或减轻急性或慢性乙型肝炎疾病。专利WO2008009210公开了一系列具体的化合物和它们的制备方法，例如[R]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯。
现有技术中有多种方法制备二氢嘧啶类衍生物，如文献WO1999054329，WO2008154817，WO2001068641和WO2010069147等，但是，这些方法均未公开本发明所述的光学纯的二氢嘧啶类衍生物的合成方法。
发明内容
本发明具体涉及制备如通式(I)或其互变异构体式(Ia)所示的二氢嘧啶类化合物的方法，
其中，各R1独立地为氟；R2为氯或溴；R3为C1-4烷基；Z为-O-、-S-、-S(＝O)t-或-N(R4)-；Y为-O-、-S-、-S(＝O)t-、-(CH2)q-或-N(R5)-；各t和q独立地为0、1或2；各R4和R5独立地为氢或C1-4烷基；各R6独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、硝基、***基、四唑基、-(CR7R7a)m-OH、-S(＝O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(＝O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8或-(CR7R7a)m-C(＝O)-N(R8R8a)；各R7a和R7独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8，或R7和R7a和与之相连的碳原子形成C3-6环烷基、C2-9杂环基或-(C＝O)-；各R8和R8a独立地为氢、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C2-9杂环基-S(＝O)q-、C1-9杂芳基-S(＝O)q-、C3-6环烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基-S(＝O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H；各R9独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、-(CR7R7a)m-C(＝O)-N(R8R8a)或-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8；R10为H或氘；n为0、1、2、3、4或5；各m独立地为0、1、2、3或4；f为1、2、3或4；j为0、1或2。
下列反应方案描述了本发明制备如通式(I)或其互变异构体式(Ia)所示的二氢嘧啶类化合物的两种方法。
反应方案1(方法一)
通式(I)或其互变异构体式(Ia)所示的二氢嘧啶类化合物可以通过反应方案1中所描述的方法(一)制备得到，其中，R1、R2、Z、R9、j、f、R6、n、Y和R10具有如本发明所述的含义，R3a为氢或C1-3烷基，R3b为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、C1-6烷基C3-6环烷氧基、C6-10芳基氨基、苄基氨基或苄基氧基。式(I)或式(Ia)所示化合物的制备方法(一)包含以下步骤：将化合物(VIII)与化合物(IX)反应，得到化合物(IV)。步骤(A)：将化合物(II)或其盐，化合物(III)和化合物(IV)反应，得到化合物(V)(根据本发明的实施方案，该步骤的反应可以为一锅反应)；步骤(B)：将化合物(V)进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与化合物(VI)或其盐反应，得到化合物(VII)；步骤(C)：将化合物(VII)在碱存在的条件下反应，得到式(I)或式(Ia)所示化合物(根据本发明的实施方案，该步骤进行酯交换反应)。
反应方案2(方法二)
通式(I)或其互变异构体式(Ia)所示的二氢嘧啶类化合物可以通过反应方案2中所描述的方法(二)制备得到，其中，R1、R2、Z、R9、j、f、R6、n、Y、R10、R3a与R3b具有如本发明所述的含义。式(I)或式(Ia)所示化合物的制备方法(二)包含以下步骤：步骤(1)：将化合物(V)在碱性条件下反应，得到化合物(X)(根据本发明的实施方案，该步骤进行酯交换反应)；步骤(2)：将化合物(X)进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与化合物(VI)或其盐反应，得到式(I)或式(Ia)所示化合物。
根据本发明的实施方案，反应方案1和反应方案2中所描述的方法(一)和方法(二)通过在化合物母核中引入一个新的手性中心，利用非对映异构体的溶解度差异，实现对非对映异构体的拆分，最后通过酯交换的方式将新的手性中心从母核中去掉，得到目标化合物，在本发明的一些实施方案中，所得到的目标产物可以是光学纯的，后处理简单，所得产物光学纯度高，收率高。另外，本发明所描述的方法原料便宜，条件温和，操作简单，安全可控，适合工业生产。
本发明还涉及式(I)或其互变异构体式(Ia)所示化合物的中间体：式(V)或其互变异构体式(V1)所示的二氢嘧啶类化合物、式(V)或式(V1)所示的化合物的药学上可接受的盐或式(V)或式(V1)所示的化合物的组合，
其中，R1、R2、f、Z、R9、j、R10、R3a与R3b具有如本发明所述的含义。
一方面，本发明具体涉及制备如通式(I)或其互变异构体式(Ia)所示的二氢嘧啶类化合物的方法(如反应方案1中所描述的方法(一))，
其中，各R1独立地为氟；R2为氯或溴；R3为C1-4烷基；Z为-O-、-S-、-S(＝O)t-或-N(R4)-；Y为-O-、-S-、-S(＝O)t-、-(CH2)q-或-N(R5)-；各t和q独立地为0、1或2；各R4和R5独立地为氢或C1-4烷基；
各R6独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、硝基、***基、四唑基、-(CR7R7a)m-OH、-S(＝O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(＝O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8或-(CR7R7a)m-C(＝O)-N(R8R8a)；
各R7a和R7独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8，或R7和R7a和与之相连的碳原子形成C3-6环烷基、C2-9杂环基或-(C＝O)-；
各R8和R8a独立地为氢、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C2-9杂环基-S(＝O)q-、C1-9杂芳基-S(＝O)q-、C3-6环烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基-S(＝O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H；
各R9独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、-(CR7R7a)m-C(＝O)-N(R8R8a)或-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8；R10为H或氘；
n为0、1、2、3、4或5；各m独立地为0、1、2、3或4；f为1、2、3或4；j为0、1或2；
包含如下步骤：
步骤(A)：将式(II)所示脒类或其盐，式(III)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应(根据本发明的实施方案，该反应可以为一锅反应)，得到式(V)所示化合物，
其中，R3b为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、C1-6烷基C3-6环烷氧基、C6-10芳基氨基、苄基氨基或苄基氧基；R3a为氢或C1-3烷基；
步骤(B)：将式(V)所示化合物进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与式(VI)所示化合物或其盐反应，得到式(VII)所示化合物；
步骤(C)：将式(VII)所示化合物进行酯交换反应，得到式(I)或式(Ia)所示化合物，其中，酯交换反应可以在碱存在的条件下进行。
根据本发明的一些实施方案，所述的二氢嘧啶类化合物具有如式(I-1)或其互变异构体式(Ia-1)所示的结构，
其中，各R6独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、硝基、***基、四唑基、-(CR7R7a)m-OH、-S(＝O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(＝O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8或-(CR7R7a)m-C(＝O)-N(R8R8a)；
各R7a和R7独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；
R3b为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、苄基氨基或苄基氧基；
R1、R2、R3、Z、n、Y、m、q、R8a、t与R8具有如本发明所述的含义；
根据本发明的一些实施方案，制备如通式(I-1)或其互变异构体式(Ia-1)所示的二氢嘧啶类化合物的方法(一)包含如下步骤：
步骤(A)：将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-1)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应(根据本发明的实施方案，该反应可以为一锅反应)，得到式(V-1)所示化合物，
其中，R3a具有如本发明所述的含义；R3b为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、苄基氨基或苄基氧基；
步骤(B)：将式(V-1)所示化合物进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与式(VI)所示化合物或其盐反应，得到式(VII-1)所示化合物；
步骤(C)：将式(VII-1)所示化合物进行酯交换反应，得到式(I-1)或式(Ia-1)所示化合物，其中，酯交换反应可以在碱存在的条件下进行。
根据本发明的一些实施方案，所述的二氢嘧啶类化合物具有如式(I-2)或其互变异构体式(Ia-2)所示的结构，
其中，R1为氟；R2为氯或溴；R3、Z、n、R6与Y具有如本发明所述的含义；
根据本发明的一些实施方案，制备如通式(I-2)或其互变异构体式(Ia-2)所示的二氢嘧啶类化合物的方法(一)包含如下步骤：
步骤(A)：将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应(包括但不限于一锅反应)，得到式(V-2)所示化合物，
其中，R3a和R3b具有如本发明式(V-1)中所述的含义；
步骤(B)：将式(V-2)所示化合物进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与式(VI)所示化合物或其盐反应，得到式(VII-2)所示化合物；
步骤(C)：将式(VII-2)所示化合物进行酯交换反应，得到式(I-2)或式(Ia-2)所示化合物，其中，酯交换反应可以在碱存在的条件下进行。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或丁基；Z为-O-、-S-或-N(CH3)-；Y为-O-、-S-、-S(＝O)2-或-(CH2)q-；各R6独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、硝基、***基、四唑基、-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-S(＝O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(＝O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8或-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8R8a)；各R7a和R7独立地为氢、甲基、乙基、三氟甲基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；各R8和R8a独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基甲基、甲氧基、C1-4烷基-S(＝O)2-、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、二唑基、***基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、三嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-S(＝O)2-、环丁基-S(＝O)2-、环戊基-S(＝O)2-、环己基-S(＝O)2-、萘基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H；R3b为甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙氧基、叔丁基氧基、正丁氧基、1-甲基丙基氧基、正戊氧基、正己氧基、甲氨基、乙氨基、异丙基氨基、丙氨基、叔丁基氨基、正丁氨基、1-甲基丙基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、苄基氨基或苄基氧基；R3a为氢、甲基、乙基、异丙基或丙基。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，步骤(A)中，一些实施方案中，于25～154℃下，将式(II)所示脒类或其盐，式(III)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应；另一些实施方案中，于60～100℃下，将式(II)所示脒类或其盐，式(III)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，步骤(A)中所述一锅反应在一定的反应温度下进行，一些实施方案中，所述反应温度为25～154℃；另一些实施方案中，所述反应温度为30～154℃；另一些实施方案中，所述反应温度为60～100℃；又一些实施方案中，所述反应温度为25℃、30℃、40℃、56℃、60℃、64℃、65℃、77℃、78℃、80℃、82℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或154℃。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，一些实施方案中，步骤(A)进一步包括：于-40～40℃的冷却温度下，将所得到的式(V)所示化合物进行冷却处理，得到固体形式的式(V)所示化合物；另一些实施方案中，所述冷却温度为25～40℃。在本发明的一些实施方案中，冷却处理需要进行一段时间，一些实施方案中，冷却处理的时间为0～24小时；另一些实施方案中，冷却处理的时间为1分钟～24小时，又一些实施方案中，冷却处理的时间为1～8小时。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，步骤(A)中所述冷却在一定的温度下进行，一些实施方案中，所述冷却温度为-50～60℃；另一些实施方案中，所述冷却温度为-40～40℃；另一些实施方案中，所述冷却温度为-20～40℃；另一些实施方案中，所述冷却温度为-10～40℃；另一些实施方案中，所述冷却温度为10～40℃；另一些实施方案中，所述冷却温度为25～40℃；又一些实施方案中，所述冷却温度为-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃或60℃。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，步骤(A)中所述冷却需要一段时间的保温，一些实施方案中，所述冷却保温时间为0～30小时；另一些实施方案中，所述冷却保温时间为0～24小时；另一些实施方案中，所述冷却保温时间为1分钟～24小时；另一些实施方案中，所述冷却保温时间为1～12小时；另一些实施方案中，所述冷却保温时间为1～8小时；另一些实施方案中，所述冷却保温时间为1～6小时；另一些实施方案中，所述冷却保温时间为3～8小时；另一些实施方案中，所述冷却保温时间为3～6小时；又一些实施方案中，所述冷却保温时间为0小时、1分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时或30小时。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，一些实施方案中，步骤(A)中，于第一有机溶剂中，将式(II)所示脒类或其盐，式(III)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应，其中，一些实施方案中，所述第一有机溶剂的用量为式(II)所示脒类或其盐的重量的0～80倍；另一些实施方案中，所述第一有机溶剂的用量为式(II)所示脒类或其盐的重量的1～20倍。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，步骤(A)中所述第一有机溶剂的用量，一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的0～80倍；另一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的1～80倍；另一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的1～20倍；另一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的2～20倍；另一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的1～10倍；另一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的3～10倍；又一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的0倍、1倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、10倍、12倍、15倍、16倍、18倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍或80倍。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，一些实施方案中，步骤(A)进一步包括：对所述固体形式的式(V)所示化合物进行纯化。在本发明的一些实施方案中，所述纯化是通过选自下列方法中的至少一种进行的：(1)打浆纯化；(2)重结晶；(3)洗涤。在本发明的一些实施方案中，所述纯化是在第二有机溶剂中进行的。在本发明的一些实施方案中，所述第二有机溶剂的用量为式(II)所示脒类或其盐的重量的2～20倍。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，一些实施方案中，于-20～50℃下，进行所述打浆纯化；另一些实施方案中，于5～40℃下，进行所述打浆纯化。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，一些实施方案中，于-30～40℃下，进行所述重结晶的析晶过程；另一些实施方案中，于0～40℃下，进行所述重结晶的析晶过程。一些实施方案中，进行所述重结晶的析晶过程的时间为1～20小时；另一些实施方案中，进行所述重结晶的析晶过程的时间为1～12小时。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，一些实施方案中，于0～30℃下，进行所述洗涤。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，一些实施方案中，步骤(A)中所述所得固体还可经过进一步纯化，得到式(V)、式(V-1)或式(V-2)所示化合物。一些实施方案中，所述进一步纯化的方法为将所得固体在第二有机溶剂中打浆，得到式(V)、式(V-1)或式(V-2)所示化合物。一些实施方案中，所述打浆在一定温度下进行，所述打浆温度为-20～50℃；另一些实施方案中，所述打浆温度为5～40℃；另一些实施方案中，所述打浆温度为10～40℃；另一些实施方案中，所述打浆温度为25～40℃；又一些实施方案中，所述打浆温度为-20℃、-10℃、0℃、5℃、10℃、25℃、30℃、35℃、40℃或50℃。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，一些实施方案中，步骤(A)中所述所得固体还可经过进一步纯化，得到式(V)、式(V-1)或式(V-2)所示化合物。一些实施方案中，所述进一步纯化的方法为将所得固体在第二有机溶剂中重结晶，得到式(V)、式(V-1)或式(V-2)所示化合物。一些实施方案中，所述重结晶的析晶过程需要保温，所述保温温度为-30～50℃；另一些实施方案中，所述保温温度为-30～40℃；另一些实施方案中，所述保温温度为-20～40℃；另一些实施方案中，所述保温温度为-20～30℃；另一些实施方案中，所述保温温度为0～40℃；另一些实施方案中，所述保温温度为0～30℃；又一些实施方案中，所述保温温度为-30℃、-20℃、-10℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃或50℃。一些实施方案中，所述重结晶的析晶过程需要一段时间的保温，所述保温时间为1～20小时；另一些实施方案中，所述保温时间为2～18小时；另一些实施方案中，所述保温时间为1～12小时；另一些实施方案中，所述保温时间为4～12小时；又一些实施方案中，所述保温时间为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时或20小时。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，一些实施方案中，步骤(A)中所述所得固体还可经过进一步纯化，得到式(V)、式(V-1)或式(V-2)所示化合物。一些实施方案中，所述进一步纯化方法为将所得固体在第二有机溶剂中洗涤，得到式(V)、式(V-1)或式(V-2)所示化合物。一些实施方案中，所述洗涤是在一定温度下进行的，所述洗涤温度为5～40℃；另一些实施方案中，所述洗涤温度为0～30℃；又一些实施方案中，所述洗涤温度为-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃或50℃。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，进一步纯化步骤(A)中所述所得固体所使用的第二有机溶剂的用量，一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的0～20倍；另一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的1～20倍；另一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的2～20倍；另一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的2～15倍；另一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的2～10倍；又一些实施方案中，为式(II)或式(II-1)所示脒类或其盐的重量的0倍、1倍、2倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、12倍、15倍、16倍、18倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍或80倍。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，步骤(A)中所述第一有机溶剂和进一步纯化步骤(A)中所述所得固体所使用的第二有机溶剂，一些实施方案中，各自独立地为C1-4醇类溶剂、C1-4醇类水溶液、丙酮、***、异丙醚、石油醚、四氢呋喃、乙腈、环戊烷、环己烷、正己烷、C1-4卤代烷烃类溶剂、乙酸乙酯、三氟乙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、DMF、NMP或其组合；另一些实施方案中，各自独立地为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、体积比为10:90～90:10的乙醇水溶液、体积比为50:50的乙醇水溶液、丙酮、THF、NMP、三氟乙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙二醇、DMF或其组合。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，步骤(B)中所述卤代反应在第三有机溶剂中进行，一些实施方案中，所述第三有机溶剂为C1-4醇类溶剂、C1-4卤代烷烃类溶剂、乙腈、异丙醚、石油醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或其组合；另一些实施方案中，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、异丙醚、石油醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮或其组合。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，步骤(B)中所述卤代反应所使用的卤代试剂为NBS、NCS、NIS、二溴海因、二氯海因或其组合。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，一些实施方案中，步骤(C)中，在碱存在的条件下进行所述酯交换反应，其中，所述碱为锂、钠、钾或其组合与C1-4醇类溶剂形成的碱；一些实施方案中，所述C1-4醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，步骤(C)中在碱存在的条件下进行所述酯交换反应，所使用的碱为锂、钠、钾或其组合与C1-4醇类溶剂形成的碱，其中，所述锂、钠或钾的用量，一些实施方案中，为式(VII)、式(VII-1)或式(VII-2)所示化合物的摩尔量的0.1～10倍；另一些实施方案中，为式(VII)、式(VII-1)或式(VII-2)所示化合物的摩尔量的2～6倍；另一些实施方案中，为式(VII)、式(VII-1)或式(VII-2)所示化合物的摩尔量的2.5～6倍；另一些实施方案中，为式(VII)、式(VII-1)或式(VII-2)所示化合物的摩尔量的0.1倍、0.5倍、1倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(一)中，步骤(A)中所述的式(IV)所示化合物是通过以下步骤制备的：
将式(VIII)所示化合物和式(IX)所示化合物反应，得到式(IV)所示化合物，
其中，R3a与R3b具有如本发明所述的含义。
一方面，本发明涉及一种如通式(V)所示的二氢嘧啶类化合物或其互变异构体式(V1)或式(V)或式(V1)所示化合物的药学上可接受的盐或式(V)或式(V1)所示化合物的组合作为用来制备如通式(I)或其互变异构体式(Ia)所示的二氢嘧啶类化合物的中间体，
其中，各R1独立地为氟；R2为氯或溴；R3b为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、C1-6烷基C3-6环烷氧基、C6-10芳基氨基、苄基氨基或苄基氧基；R3a为氢或C1-3烷基；各R9独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、-(CR7R7a)m-C(＝O)-N(R8R8a)或-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8；各R7a和R7独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8，或R7和R7a和与之相连的碳原子形成C3-6环烷基、C2-9杂环基或-(C＝O)-；各R8和R8a独立地为氢、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C2-9杂环基-S(＝O)q-、C1-9杂芳基-S(＝O)q-、C3-6环烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基-S(＝O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H；各m独立地为0、1、2、3或4；R10为H或氘；f为1、2、3或4；j为0、1或2；Z为-O-、-S-、-S(＝O)t-或-N(R4)-；t为0、1或2；R4为氢或C1-4烷基。
一些实施方案中，所述的中间体具有如式(V-1)或其互变异构体式(V1-1)所示的结构，或式(V-1)或式(V1-1)所示结构的药学上可接受的盐，或式(V-1)或式(V1-1)所示结构的组合，
其中，R3b为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、苄基氧基或苄基氨基；R1、R2、Z与R3a具有如本发明所述的含义。
另一些实施方案中，所述的中间体具有如式(V-2)或其互变异构体式(V1-2)所示的结构，或式(V-2)或式(V1-2)所示结构的药学上可接受的盐，或式(V-2)或式(V1-2)所示结构的组合，
其中，R1为氟；R2为氯或溴；Z为-O-、-S-或-N(CH3)-；
R3b为甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙氧基、叔丁基氧基、正丁氧基、1-甲基丙基氧基、正戊氧基、正己氧基、甲氨基、乙氨基、异丙基氨基、丙氨基、叔丁基氨基、正丁氨基、1-甲基丙基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、苄基氨基或苄基氧基；R3a为氢、甲基、乙基、异丙基或丙基。
另一方面，本发明具体涉及制备如通式(I)或其互变异构体式(Ia)所示的二氢嘧啶类化合物的方法(如反应方案2中所描述的方法(二))，
其中，各R1独立地为氟；R2为氯或溴；R3为C1-4烷基；Z为-O-、-S-、-S(＝O)t-或-N(R4)-；
Y为-O-、-S-、-S(＝O)t-、-(CH2)q-或-N(R5)-；各t和q独立地为0、1或2；各R4和R5独立地为氢或C1-4烷基；各R6独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、硝基、***基、四唑基、-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-S(＝O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(＝O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8或-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8R8a)；
各R7a和R7独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8，或R7和R7a和与之相连的碳原子形成C3-6环烷基、C2-9杂环基或-(C＝O)-；
各R8和R8a独立地为氢、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C2-9杂环基-S(＝O)q-、C1-9杂芳基-S(＝O)q-、C3-6环烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基-S(＝O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H；
各R9独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、-(CR7R7a)m-C(＝O)-N(R8R8a)或-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8；R10为H或氘；n为0、1、2、3、4或5；各m独立地为0、1、2、3或4；f为1、2、3或4；j为0、1或2；
包含如下步骤：
步骤(1)：将式(II)所示脒类或其盐，式(III)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应(根据本发明的实施方案，该反应包括但不限于一锅反应)，得到式(V)所示化合物，
其中，R3b为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、C1-6烷基C3-6环烷氧基、C6-10芳基氨基、苄基氨基或苄基氧基；R3a为氢或C1-3烷基；
步骤(2)：将式(V)所示化合物进行酯交换反应，得到式(X)所示化合物，其中，酯交换反应可以在碱性条件下进行；
步骤(3)：将式(X)所示化合物进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与式(VI)所示化合物或其盐反应，得到式(I)或式(Ia)所示化合物，
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有如式(I-1)或其互变异构体式(Ia-1)所示的结构，
其中，各R6独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、硝基、***基、四唑基、-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-S(＝O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(＝O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8或-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8R8a)；各R7a和R7独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；R3b为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、苄基氨基或苄基氧基；R1、R2、R3、Z、n、Y、m、q、R8a、t与R8具有如本发明所述的含义；
根据本发明的一些实施方案，制备如通式(I-1)或其互变异构体式(Ia-1)所示的二氢嘧啶类化合物的方法(二)包含如下步骤：
步骤(1)：将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-1)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应(包括但不限于一锅反应)，得到(V-1)所示化合物，
其中，R3b为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、苄基氨基或苄基氧基；R3a具有如本发明所述的含义；
步骤(2)：将式(V-1)所示化合物进行酯交换反应，得到式(X-1)所示化合物，其中，酯交换反应可以在碱性条件下进行；
步骤(3)：将式(X-1)所示化合物进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与式(VI)所示化合物或其盐反应，得到式(I-1)或式(Ia-1)所示化合物，
在本发明的另一些实施方案中，所述的化合物具有如式(I-2)或其互变异构体式(Ia-2)所示的结构，
其中，R1为氟；R2为氯或溴；R3、Z、n、Y与R6具有如本发明所述的含义；
根据本发明的一些实施方案，制备如通式(I-2)或其互变异构体式(Ia-2)所示的二氢嘧啶类化合物的方法(二)包含如下步骤：
步骤(1)：将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应(包括但不限于一锅反应)，得到式(V-2)所示化合物，其中，R3a和R3b具有如本发明式(V-1)所述的含义；
步骤(2)：将式(V-2)所示化合物进行酯交换反应，得到式(X-2)所示化合物，其中，酯交换反应可以在碱性条件下进行；
步骤(3)：将式(X-2)所示化合物进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与式(VI)所示化合物或其盐反应，得到式(I-2)或式(Ia-2)所示化合物，
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或丁基；Z为-O-、-S-或-N(CH3)-；Y为-O-、-S-、-S(＝O)2-或-(CH2)q-；各R6独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、硝基、***基、四唑基、-(CR7R7a)m-OH、-S(＝O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(＝O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8或-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8R8a)；各R7a和R7独立地为氢、甲基、乙基、三氟甲基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；各R8和R8a独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基甲基、甲氧基、C1-4烷基-S(＝O)2-、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、二唑基、***基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、三嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-S(＝O)2-、环丁基-S(＝O)2-、环戊基-S(＝O)2-、环己基-S(＝O)2-、萘基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H；R3b为甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙氧基、叔丁基氧基、正丁氧基、1-甲基丙基氧基、正戊氧基、正己氧基、甲氨基、乙氨基、异丙基氨基、丙氨基、叔丁基氨基、正丁氨基、1-甲基丙基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、苄基氨基或苄基氧基；R3a为氢、甲基、乙基、异丙基或丙基。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，步骤(1)中，一些实施方案中，于25～154℃下，将式(II)所示脒类或其盐，式(III)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应；另一些实施方案中，于60～100℃下，将式(II)所示脒类或其盐，式(III)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，一些实施方案中，步骤(1)进一步包括：于-40～40℃的冷却温度下，将所得到的式(V)所示化合物进行冷却处理，得到固体形式的式(V)所示化合物；另一些实施方案中，所述冷却温度为25～40℃。在本发明的一些实施方案中，冷却处理需要进行一段时间，一些实施方案中，冷却处理的时间为0～24小时；另一些实施方案中，冷却处理的时间为1分钟～24小时，又一些实施方案中，冷却处理的时间为1～8小时。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，步骤(1)中，一些实施方案中，于第一有机溶剂中，将式(II)所示脒类或其盐，式(III)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应，其中，一些实施方案中，所述第一有机溶剂的用量为式(II)所示脒类或其盐的重量的0～80倍；另一些实施方案中，所述第一有机溶剂的用量为式(II)所示脒类或其盐的重量的1～20倍。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，一些实施方案中，步骤(1)进一步包括：对所述固体形式的式(V)所示化合物进行纯化。所述纯化是通过选自下列方法中的至少一种进行的：(1)打浆纯化；(2)重结晶；(3)洗涤。在本发明的一些实施方案中，所述纯化是在第二有机溶剂中进行的。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，一些实施方案中，于-20～50℃下，进行所述打浆纯化；另一些实施方案中，于5～40℃下，进行所述打浆纯化。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，一些实施方案中，于-30～40℃下，进行所述重结晶的析晶过程；另一些实施方案中，于0～40℃下，进行所述重结晶的析晶过程。一些实施方案中，进行所述重结晶的析晶过程的时间为1～20小时；另一些实施方案中，进行所述重结晶的析晶过程的时间为1～12小时。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，一些实施方案中，于0～30℃下，进行所述洗涤。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，一些实施方案中，所述第二有机溶剂的用量为式(II)所示脒类或其盐的重量的2～20倍。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，一些实施方案中，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂各自独立地为C1-4醇类溶剂、C1-4醇类水溶液、丙酮、***、异丙醚、石油醚、四氢呋喃、乙腈、环戊烷、环己烷、正己烷、C1-4卤代烷烃类溶剂、乙酸乙酯、三氟乙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、DMF、NMP或其组合；另一些实施方案中，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂各自独立地为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、体积比为10:90～90:10的乙醇水溶液、丙酮、THF、NMP、三氟乙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙二醇、DMF或其组合。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，一些实施方案中，步骤(2)中，在碱性条件下进行所述酯交换反应，其中，所述碱为锂、钠、钾或其组合与C1-4醇类溶剂形成的碱。一些实施方案中，所述C1-4醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，步骤(2)中，在碱性条件下进行所述酯交换反应，所使用的碱为锂、钠、钾或其组合与C1-4醇类溶剂形成的碱，其中，所述锂、钠或钾的用量，一些实施方案中，为式(V)、式(V-1)或式(V-2)所示化合物的摩尔量的0.5～10倍；另一些实施方案中，为式(V)、式(V-1)或式(V-2)所示化合物的摩尔量的2～8倍；另一些实施方案中，为式(V)、式(V-1)或式(V-2)所示化合物的摩尔量的2.5～8倍；又一些实施方案中，为式(V)、式(V-1)或式(V-2)所示化合物的摩尔量的0.5倍、1倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，步骤(3)中所述卤代反应在第四有机溶剂中进行，一些实施方案中，所述第四有机溶剂为C1-4醇类溶剂、C1-4卤代烷烃类溶剂、乙腈、异丙醚、石油醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或其组合；另一些实施方案中，所述第四有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、异丙醚、石油醚、四氢呋喃、丙酮或其组合。
根据本发明的实施方案，在本发明所述的方法(二)中，一些实施方案中，步骤(3)中所述的卤代反应所使用的卤代试剂为NBS、NCS、NIS、二溴海因、二氯海因或其组合。
定义和一般术语
在本发明的上下文中，所有涉及到的术语“烷基”或“烷”或“烷基基团”在此处可交换使用，例如烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氨基、烷硫基、烷氧基中，均表示含有1-10个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团。其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。一些实施方案中，烷基基团含有1-10个碳原子；另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；另一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；又一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是C1-6氨基烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于：氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基异丙基、氨丙基、氨丁基、氨己基等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述的烷氧基基团含有1-10个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又些一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。烷氧基基团的实例包括，但并不限于：甲氧基(MeO、-OCH3)、乙氧基(EtO、-OCH2CH3)、丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)、异丙基氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)、正丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)、1-甲基丙基氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)、叔丁基氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)、正戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)、正己氧基(n-己氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3)等等。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基、烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基或烷氧基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于：-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCH2CHF2、-OCH2CHCl2、-OCH(CH3)CHF2等。
术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中烷基具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团；另一些实施例是，烷基氨基是C1-4的较低级的烷基氨基基团；另一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于：甲氨基、乙氨基、异丙基氨基、丙氨基、叔丁基氨基、正丁氨基、1-甲基丙基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等。
术语“烷硫基”指C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于：甲硫基(CH3S-)、乙硫基等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环、双环或三环体系。其中，所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。这样的实例包括，但并不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
术语“环烷基烷基”表示烷基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基基团和环烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于：环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基等。
术语“环烷基氧基”表示环烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中，环烷基具有本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于：环丙基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个环烷基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于：环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基。其中一些实施例是，环烷基氨基上的环烷基可以进一步被本发明所描述的取代基取代。
术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的，非芳香族的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。其中，所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。在一些实施方案中，杂环基为C2-10杂环基，表示杂环基含有2-10个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施方案中，杂环基为C2-9杂环基，表示杂环基含有2-9个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施方案中，杂环基为C2-7杂环基，表示杂环基含有2-7个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施方案中，杂环基为C2-5杂环基，表示杂环基含有2-5个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、硫杂环丁基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，四氢呋喃基，二氢噻吩基，二氢吡喃基，哌啶基，吗啉基，四氢嘧啶基，恶嗪烷基，硫代吗啉基和哌嗪基等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于：2-氧代吡咯烷基、2-哌啶酮基、3-吗啉酮基、3-硫代吗啉酮基和氧代四氢嘧啶基等。
术语“杂环基烷基”表示杂环基基团通过烷基基团与分子其余部分相连，其中，杂环基和烷基具有本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于：吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌啶乙基、吗啉甲基、吗啉基乙基等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。其中，所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例包括，但并不限于：苯基、2,3-二氢-1H-茚基、萘基和蒽。
术语“芳基烷基”表示芳基基团通过烷基基团与分子其余部分相连，其中，芳基和烷基具有本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于：苄基、苯基乙基、萘基甲基等。
术语“芳氨基”或“芳基氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于：N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为C1-9杂芳基，表示杂芳基含有1-9个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为C1-7杂芳基，表示杂芳基含有1-7个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为C1-6杂芳基，表示杂芳基含有1-6个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为C1-5杂芳基，表示杂芳基含有1-5个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为C1-4杂芳基，表示杂芳基含有1-4个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为C1-3杂芳基，表示杂芳基含有1-3个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子。这样的实例包括，但并不限于：呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、二唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡喃基、三嗪基等；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、氧代吲哚基、二氢吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“杂芳基烷基”表示杂芳基基团通过烷基基团与分子其余部分相连，其中，杂芳基和烷基具有本发明所述的含义。所述的杂芳基烷基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于：吡啶基甲基、吡咯基乙基、喹啉基甲基等。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…和…独立地为”与“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，如式a，多个n的具体选项相互之间不受影响，多个R6的具体选项互相之间不受影响。
像本发明所描述的，双键上连接一个波浪键到其他的原子上形成的体系(如式b所示)代表含双键的化合物为(Z)构型或(E)构型，或者是(Z)构型与(E)构型的混合物。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。其中，所述的溶剂可以是醇类、醇类水溶液、醚类、卤代烃类、酯类、酮类、芳烃类、烷烃类、乙腈、三氟乙醇、DMF、NMP或其组合。例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、50:50(v:v)乙醇水溶液、三氟乙醇、叔丁醇、石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、异丙醚、DMF、四氢呋喃、***、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、NMP、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、苯、甲苯、二甲苯或其组合。
所述的溶剂中水分的含量，没有特别的限制。任何在一定程度上能在本发明中使用的溶剂含量，均视为本发明所述的溶剂。如溶剂中水分的含量大约小于0.05％、小于0.1％、小于0.2％、小于0.5％、小于5％、小于10％、小于25％、小于30％或为0％。
本发明所使用的重结晶溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解粗产物并且在一定条件下能析出晶体的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。其中，所述的溶剂可以是醇类、醇类水溶液、醚类、烷烃类、卤代烃类、酯类、酮类、芳烃类、乙腈、DMF、NMP或其组合。例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、50:50(v:v)乙醇水溶液、石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、DMF、四氢呋喃、***、异丙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、NMP、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、苯、甲苯、二甲苯或其组合。
任何适合使用于一锅反应的温度均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的温度及温度范围，均视为本发明的包含范围。在某些实施例中，所述一锅反应温度一般大约由室温(一般为25℃)到154℃。前期或开始时的反应在较低温条件下进行，待温度升高后，则反应在较高温条件下进行，可以是由大约25℃到溶剂沸点、由大约30℃到溶剂沸点、由大约25℃到154℃，由大约30℃到154℃。
任何适合使用于一锅反应后的冷却温度均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的温度及温度范围，均视为本发明的包含范围。在某些实施例中，所述冷却温度一般大约由-80℃到60℃。待一锅法反应结束后，冷却反应液在较高温条件下进行，可以是由溶剂沸点到60℃、由溶剂沸点到40℃、由溶剂沸点到30℃、由溶剂沸点到25℃、由溶剂沸点到0℃、由溶剂沸点到-10℃、由溶剂沸点到-15℃、由溶剂沸点到-20℃、由溶剂沸点到-40℃、由溶剂沸点到-50℃或由溶剂沸点到-80℃；可以是由大约60℃到-20℃、由大约50℃到-20℃、由大约40℃到10℃、由大约30℃到10℃或由大约室温(一般为25℃)到10℃。后期冷却在较低温条件下进行，可以是由大约-80℃到大约10℃、由大约-60℃到大约10℃、由大约-40℃到大约10℃、由大约-20℃到大约10℃、由大约-10℃到大约10℃或由大约0℃到大约10℃。
任何适合使用于重结晶的保温温度均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的温度及温度范围，均视为本发明的包含范围。在某些实施例中，所述重结晶保温温度一般大约由-80℃到60℃。待粗产品全部溶解后，则保温反应在较高温条件下进行，可以是由溶剂沸点到60℃、由溶剂沸点到50℃、由溶剂沸点到40℃、由溶剂沸点到30℃、由溶剂沸点到25℃、由溶剂沸点到0℃、由溶剂沸点到-10℃、由溶剂沸点到-15℃、由溶剂沸点到-20℃、由溶剂沸点到-30℃、由溶剂沸点到-40℃、由溶剂沸点到-50℃或由溶剂沸点到-80℃；可以是由大约60℃到-20℃、由大约50℃到-20℃、由大约40℃到10℃、由大约30℃到10℃或由大约室温(一般为25℃)到10℃。后期保温在较低温条件下进行，可以是由大约-80℃到大约10℃、由大约-60℃到大约10℃、由大约-40℃到大约10℃、由大约-20℃到大约10℃、由大约-10℃到大约10℃或由大约0℃到大约10℃。
任何适合使用于卤代反应的卤代试剂均包含在本发明中。例如，NBS、NCS、NIS、二溴海因、二氯海因、碘甲烷等。
本发明所使用的碱可以是有机碱或无机碱。所述有机碱可以是三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基***啉，N-甲基哌啶或其组合；也可以是有机溶剂与碱金属所形成的碱。所述碱金属包括锂、钠、钾；所述的有机溶剂可以是醇类或其组合。所述的醇类包含，但不限于：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或其组合。所述的无机碱包括但不限于：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属烷氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或氨。在一些实施例中，无机碱为氨、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钾。
本发明所述的所有反应步骤反应到一定程度如原料消耗大约大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于70％、大于80％、大于90％、大于95％或经检测反应原料已经消耗完毕后进行后处理如冷却、收集、提取、过滤、分离、净化处理或其组合。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)等方法检测反应程度。可以采用常规的方法对反应溶液进行后处理，例如，通过减压蒸发或常规蒸馏反应溶剂后收集粗产物，直接投入下一步反应；或直接过滤得到粗产物，直接投入下一步反应；或静置后，倾倒出上层清液得到粗产物，直接投入下一步反应。适当的有机溶剂或其组合进行萃取、蒸馏、结晶、柱层析、洗涤、打浆等纯化步骤。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构、非对映异构、和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的立体化学的定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于：非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，(-)或l表示化合物是左旋的，前缀(+)或d表示化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。一种具体的立体异构体是对映体异构体，这种异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50：50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
一般合成方法
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
一般地，本发明所描述的方法能制备得到本发明如式(I)、式(Ia)、式(I-1)、式(Ia-1)、式(I-2)或式(Ia-2)所示化合物，除非有进一步的说明，其中取代基如式(I)、式(Ia)、式(I-1)、式(Ia-1)、式(I-2)或式(Ia-2)的定义所示。下面的实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明所述的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company、Arco Chemical Company and AlfaChemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂、广东光华化学试剂厂、广州化学试剂厂、天津好寓宇化学品有限公司、青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
色谱柱是使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱数据通过Bruker Avance400核磁共振谱仪或Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC13、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddd(doublet ofdoublet of doublets，双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰),td(tripletof doublets，三双重峰),brs(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13氘代氯仿
DMF-d6氘代N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6氘代二甲基亚砜
Acetone-d6氘代丙酮
D2O氘代水
EA,EtOAc乙酸乙酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
THF 四氢呋喃
NMP N-甲基吡咯烷酮
MeCN,CH3CN 乙腈
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷
CHCl3氯仿，三氯甲烷
CCl4 四氯化碳
PE 石油醚
CH3OH，MeOH 甲醇
g 克
c 浓度
mol 摩尔
mmol 毫摩尔
h 小时
min 分钟
mL 毫升
v/v,v:v, 体积比
DMSO 二甲基亚砜
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代丁二酰亚胺
具体实施方式
本发明实施例公开了制备光学纯的二氢嘧啶类衍生物的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例
实施例1化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
步骤1)化合物(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基3-氧代丁酸酯的合成
于反应瓶中依次加入L-乳酸异丙酯(13.2g,10mmol)与2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(14.2g,10mmol)，外接蒸馏装置或分水装置，120℃反应4小时，冷却，浓缩反应液后得到深褐色液体(15.1g，70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:217.1[M+H]+.
步骤2)化合物(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯的合成
方法一：
于反应瓶中依次加入2-噻唑甲脒盐酸盐(16.4g,0.1mol)、2-溴-4-氟苯甲醛(20.3g,0.1mol)、(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基3-氧代丁酸酯(21.6g,0.1mol)、无水乙酸钠(8.2g,0.1mol)和正丙醇(95mL)，80℃反应16小时，冷却至30℃，保温搅拌6小时，过滤，滤饼用水(330mL)洗涤，60℃真空干燥8小时，得到产物粗品。向产物粗品中加入正丙醇(192g)，加热溶解完全，降温至30℃，保温搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用正丙醇(12.8g)洗涤，60℃真空干燥8小时，得到黄色固体(12.2g,24％)。
(c＝0.2955g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),7.97(d,1H),7.90(d,1H),7.54(dd,1H),7.37(dd,1H),7.25(td,1H),5.99(s,1H),4.83-4.76(m,2H),2.49(s,3H),1.32(d,3H),1.04-1.02(m,6H).
表2所示的实验条件参照实施例1步骤2方法一实施。
表2：实验条件
方法二：
于反应瓶中依次加入2-噻唑甲脒盐酸盐(16.4g,0.1mol)、2-溴-4-氟苯甲醛(20.3g,0.1mol)、(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基3-氧代丁酸酯(21.6g,0.1mol)，无水乙酸钠(8.2g,0.1mol)和乙醇(95mL)，80℃反应16小时，冷却至30℃，保温搅拌6小时，过滤，滤饼依次用乙醇(124mL)和水(330mL)洗涤，60℃真空干燥8小时，得到黄色固体(15g,29％)。
(c＝0.2955g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),7.97(d,1H),7.90(d,1H),7.54(dd,1H),7.37(dd,1H),7.25(td,1H),5.99(s,1H),4.83-4.76(m,2H),2.49(s,3H),1.32(d,3H),1.04-1.02(m,6H).
表3所示的实验条件参照实施例1步骤2方法二实施。
表3：实验条件
方法三：
于反应瓶中依次加入2-噻唑甲脒盐酸盐(16.4g,0.1mol)、2-溴-4-氟苯甲醛(20.3g,0.1mol)、(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基3-氧代丁酸酯(21.6g,0.1mol)、无水乙酸钠(8.2g,0.1mol)和乙醇(95mL)，80℃反应16小时，冷却至30℃，保温搅拌6小时，过滤，滤饼用水(330mL)洗涤，60℃真空干燥8小时，得到产物粗品。向产物粗品中加入乙醇(100g)，30℃打浆3小时，过滤，滤饼60℃真空干燥8小时，得到黄色固体(15.3g,30％)。
(c＝0.2955g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),7.97(d,1H),7.90(d,1H),7.54(dd,1H),7.37(dd,1H),7.25(td,1H),5.99(s,1H),4.83-4.76(m,2H),2.49(s,3H),1.32(d,3H),1.04-1.02(m,6H).
表4所示的实验条件参照实施例1步骤2方法三实施。
表4：实验条件
步骤3)化合物(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯的合成
将(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(51g,0.1mol)溶于二氯甲烷(1360g)，氮气保护下升温至35±5℃，加入NBS(19.6g,0.11mol)，保温反应30分钟，浓缩反应液，向残余物中加入乙醇(255g)，冷却至0℃，保温搅拌，待固体析出完全后，过滤，滤饼用乙醇(40g)洗涤，产品60℃真空干燥6小时，得到黄色固体(38.9g,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:588.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.58(dd,1H),7.42(dd,1H),7.28(td,1H),6.08(s,1H),4.92-4.57(m,4H),1.38(d,3H),1.02(d,6H).
表5所示的实验条件参照实施例1步骤3中所述的方法实施。
表5：实验条件
步骤4)化合物(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯的合成
于反应瓶中依次加入(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(58.9g,0.1mol)、异丙醇(353g)与吗啉(34.8g,0.4mol)，55℃反应4小时，冷却至0℃，保温搅拌，待固体析出完全后，过滤，滤饼依次用异丙醇(58.9g)和水(590g)洗涤，产品60℃真空干燥8小时，得到微黄色固体(41.7g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:595.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.77(s,1H),8.04(d,1H),7.96(d,1H),7.56(dd,1H),7.41(dd,1H),7.23(td,1H),6.06(s,1H),4.86(q,1H),4.82-4.76(m,1H),3.98(dd,2H),3.68(brs,4H),2.57-2.52(m,4H),1.34(d,3H),1.04(d,6H).
步骤5)化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
于反应瓶中依次加入无水乙醇(446g)与金属锂(1.74g,0.25mol)，43℃搅拌，待金属锂反应完全，加入(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(59.5g,0.1mol)的乙醇(446g)溶液，氮气保护下升温至78℃反应1.5小时，冷却，浓缩反应液，向残余物中加入乙酸乙酯(595g)，用水(200g×2)洗涤，有机层浓缩后得到黄色固体(38.2g,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.69(s,1H),8.02(d,1H),7.93(d,1H),7.57(dd,1H),7.40(dd,1H),7.22(td,1H),6.05(s,1H),3.96(q,2H),3.93(dd,2H),3.68(br,4H),2.56(br,4H),1.05(t,3H).
实施例2化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
于反应瓶中依次加入无水甲醇(892g)和金属锂(1.74g,0.25mol)，43℃搅拌，待金属锂反应完全，加入(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(59.5g,0.1mol)，氮气保护下升温至60℃反应1.5小时，冷却，浓缩反应液，向残余物中加入乙酸乙酯(595g)，用水(200mL×2)洗涤，有机层浓缩后得到黄色粘状物(34.7g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.7[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.71(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.55(dd,1H),7.37(dd,1H),7.20(td,1H),6.02(s,1H),3.91(dd,2H),3.67(br,4H),3.52(s,3H),2.55(br,4H).
实施例3化合物(R)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐的合成
步骤1)化合物(S)-3-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.47g,6.77mmol)溶于DCM(30mL)，0℃下加入戴斯－马丁氧化剂(3.44g,8.12mmol)，保温反应1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，分层后，有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接用于下一步反应。
步骤2)化合物(R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入(S)-3-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.46g,6.77mmol)、DCM(40mL)和(三苯基膦烯)乙酸乙酯(2.36g,6.77mmol)，25℃反应12小时，过滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得到无色油状物(1.05g,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:186.1[M+H-100]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.69(dd,1H),5.89(dd,1H),4.56(s,1H),4.20-4.12(m,2H),3.94-3.82(m,2H),3.77-3.65(m,2H),353-3.43(m,1H),3.27-3.10(m,1H),1.41(s,9H),1.29-1.23(m,3H).
步骤3)化合物(R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入(R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.05g,3.68mmol)、无水乙醇(20mL)和Pd-C(10％,0.2g)，氢气氛围下30℃反应12小时，过滤，浓缩滤液，得到无色油状物(0.96g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:188.1[M+H-100]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.12(q,2H),3.98(s,1H),3.84-3.69(m,3H),3.56(dd,1H),3.42(td,1H),3.12(t,1H),2.37-2.27(m,2H),2.25-2.15(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.45(s,9H),1.25(t,3H).
步骤4)化合物(R)-3-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-基)丙酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.96g,3.34mmol)、无水乙醇(10mL)和单水氢氧化锂(1.4g,33.4mmol)的水(10mL)溶液，25℃反应30分钟，分别加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)，0℃下，用浓盐酸调pH至5-6，分层后，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到无色油状物(0.85g,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.1[M+H-100]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(br,1H),4.03(brs,1H),3.88-3.72(m,3H),3.58(dd,1H),3.44(td,1H),3.13(t,1H),2.43-2.29(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.46(s,9H).
步骤5)化合物(R)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐的合成
于反应瓶中依次加入(R)-3-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-基)丙酸(0.9g,3.47mmol)和氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,15mL)，25℃反应4小时，过滤得到白色固体(0.53g,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.04-3.96(m,2H),3.75-3.68(m,1H),3.52(dd,1H),3.40-3.35(m,1H),3.34-3.29(m,1H),3.22-3.15(m,1H),2.47(t,2H),1.83(ddd,2H).
表6所示化合物(VI)的盐酸盐合成参照实施例3中所述的方法实施。
表6：合成化合物(VI)的盐酸盐的实验条件
表6-1：化合物(VI)的盐酸盐的NMR与MS数据
实施例4化合物(2R,3S)-2-甲基-3-吗啉甲酸的合成
(2R,3S)-2-甲基-3-吗啉甲酸的合成参照WO2014029193实施例34中所述的方法实施。
MS(ESI,pos.ion)m/z:146.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,D2O):δ4.01-3.98(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.37(d,1H),3.27-3.24(m,1H),3.19-3.14(m,1H),1.26(d,3H).
实施例5化合物(S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的合成
步骤1)化合物(S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-((((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(58.9g,0.1mol)、乙醇(589g)、(S)-3-吗啉甲酸(13.1g,0.1mol)与碳酸钾(27.6g,0.2mol)，氮气保护下30℃反应12小时，过滤，浓缩滤液，向残余物中加入水(900g)，用乙酸乙酯(450mL×3)萃取，分层后，弃去有机层，向水层中加入乙酸乙酯(900mL)，用浓盐酸调pH至3～6，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色固体(46g,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:638.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.79(br,1H),9.92(s,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.55(dd,1H),7.43(dd,1H),7.21(td,1H),6.05(s,1H),4.86(q,1H),4.82-4.76(m,1H),4.31(d,1H),4.05-4.01(m,2H),3.83(dd,1H),3.75-3.72(m,1H),3.68-3.64(m,2H),3.13-3.05(m,1H),2.43-2.37(m,1H),1.34(d,3H),1.03(t,6H).
表7所示的E类化合物的合成参照实施例5步骤1中所述的方法实施。
表7：合成E类化合物的实验条件
表7-1：E类化合物的NMR与MS数据
步骤2)化合物(S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的合成
于反应瓶中依次加入无水乙醇(650g)和金属锂(1.74g,0.25mol)，43℃搅拌至金属锂反应完全，加入(S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-((((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(63.9g,0.1mol)，升温至78℃反应12小时，冷却，浓缩反应液，向残余物中加入水(1280g)，用乙酸乙酯(1000mL×1)萃取，分层后，弃去有机层，向水层中加入乙酸乙酯(1280mL)，用浓盐酸调pH至3～6，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色固体(38.2g,69％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(br,1H),9.80(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,1H),7.54(dd,1H),7.39(dd,1H),7.19(td,1H),6.01(s,1H),4.25(d,1H),4.02(d,1H),3.97-3.91(m,3H),3.81(dd,1H),3.72-3.69(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.42-2.35(m,1H),1.04(t,3H).
表8所示的F类化合物的合成参照实施例5步骤2中所述的方法实施。
表8：合成F类化合物的实验条件
实施例6化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
步骤1)化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
于反应瓶中依次加入无水乙醇(446g)和金属锂(2.43g,0.35mol)，43℃搅拌至金属锂反应完全，加入(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(51g,0.1mol)的乙醇(446g)溶液，氮气保护下78℃反应1.5小时，冷却至10℃，保温搅拌8小时，过滤，滤饼依次用无水乙醇(51g)与水(510g)洗涤，产品60℃真空干燥8小时，得到黄色固体(29.7g,70％)。
(c＝0.3023g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(s,1H),7.97(d,1H),7.89(d,1H),7.54(dd,1H),7.35(dd,1H),7.23(td,1H),5.96(s,1H),3.93(q,2H),2.46(s,3H),1.03(t,3H).
表9所示的G类化合物的合成参照实施例6步骤1中所述的方法实施。
表9：合成G类化合物的实验条件
表9-1：G类化合物的NMR、MS与比旋光度数据
步骤2)化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(42.4g,0.1mol)溶于CCl4(800mL)，70℃加入NBS(19.6g,0.11mol)，保温反应30分钟，冷却，过滤，浓缩滤液后得到黄色固体(34.2g,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.9[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),8.01(d,1H),7.98(d,1H),7.62(dd,1H),7.42(dd,1H),7.29(td,1H),6.01(s,1H),4.79(br,2H),4.01(q,2H),1.08(t,3H).
表10所示的J类化合物的合成参照实施例6步骤2中所述的方法实施。
表10：合成J类化合物的实验条件
表10-1：J类化合物的NMR与MS数据
步骤3)化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
于反应瓶中依次加入(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(50.3g,0.1mol)、无水乙醇(302g)和吗啉(34.8g,0.4mol)，氮气保护下25℃反应6小时，浓缩反应液，向残余物中加入乙酸乙酯(500g)，用水(250mL×2)洗涤，浓缩有机层后得到黄褐色油状物(37.7g,74％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:509.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.69(s,1H),8.02(d,1H),7.93(d,1H),7.57(dd,1H),7.40(dd,1H),7.22(td,1H),6.05(s,1H),3.96(q,4H),3.93(dd,2H),3.68(br,4H),2.56(br,4H),1.05(t,3H).
表11所示的L类化合物的合成参照实施例6步骤3中所述的方法实施。
表11：合成L类化合物的实验条件
表11-1：L类化合物的NMR与MS数据
实施例7化合物(S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5.03g,10mmol)、(S)-吗啉-3-甲酸(1.31g,10mmol)、碳酸钾(2.76g,20mmol)和乙醇(100mL)，氮气保护下30℃反应12小时，过滤，浓缩滤液，向残余物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，分层后，有机层弃去，向水层中加入乙酸乙酯(100mL)，用浓盐酸调pH至3～6，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色固体(4.4g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(br,1H),9.80(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,1H),7.54(dd,1H),7.39(dd,1H),7.19(td,1H),6.01(s,1H),4.25(d,1H),4.02(d,1H),3.97-3.91(m,3H),3.81(dd,1H),3.72-3.69(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.42-2.35(m,1H),1.04(t,3H).
表12所示的F类化合物的合成参照实施例7中所述的方法实施。
表12：合成F类化合物的实验条件
表12-1：F类化合物的NMR与MS数据
实施例8化合物(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
步骤1)化合物(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯的合成
方法一：
于反应瓶中依次加入2-噻唑甲脒盐酸盐(16.4g,0.1mol)、2-氯-4-氟苯甲醛(15.8g,0.1mol)、(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基3-氧代丁酸酯(21.6g,0.1mol)、无水乙酸钠(8.2g,0.1mol)和异丙醇(74g)，80℃反应16小时，冷却至30℃，保温搅拌6小时，过滤，滤饼用水(330mL)洗涤，60℃真空干燥8小时，得到产物粗品。向产物粗品中加入异丙醇(74g)，加热溶解完全后，降温至30℃，保温搅拌析晶6小时，过滤，产品60℃真空干燥8小时，得到黄色固体(6.05g,13％)。
(c＝0.2999g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),7.99(d,1H),7.91(d,1H),7.42-7.37(m,2H),7.20(td,1H),6.02(s,1H),4.90-4.86(m,1H),4.78(q,1H),2.47(s,3H),1.21(d,3H),1.17(d,3H),1.10(d,3H).
表13所示的实验条件参照实施例8步骤1中方法一实施。
表13：实验条件
方法二：
于反应瓶中依次加入2-噻唑甲脒盐酸盐(16.4g,0.1mol)、2-氯-4-氟苯甲醛(15.8g,0.1mol)、(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基3-氧代丁酸酯(21.6g,0.1mol)、无水乙酸钠(8.2g,0.1mol)和异丙醇(74g)，80℃反应16小时，冷却至30℃，保温搅拌6小时，过滤，滤饼分别用异丙醇(60mL)和水(330mL)洗涤，产品60℃真空干燥8小时，得到黄色固体(7.45g,16％)。
(c＝0.2999g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),7.99(d,1H),7.91(d,1H),7.42-7.37(m,2H),7.20(td,1H),6.02(s,1H),4.90-4.86(m,1H),4.78(q,1H),2.47(s,3H),1.21(d,3H),1.17(d,3H),1.10(d,3H).
表14所示的实验条件参照实施例8步骤1中方法二实施。
表14：实验条件
方法三：
于反应瓶中依次加入2-噻唑甲脒盐酸盐(16.4g,0.1mol)、2-氯-4-氟苯甲醛(15.8g,0.1mol)、(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基3-氧代丁酸酯(21.6g,0.1mol)、无水乙酸钠(8.2g,0.1mol)和异丙醇(75g)，80℃反应16小时，冷却至30℃，保温搅拌6小时，过滤，滤饼用水(330mL)洗涤，产品60℃真空干燥8小时，得到产物粗品。向产物粗品中加入异丙醇(60mL)，30℃打浆6小时，过滤，产品60℃真空干燥8小时，得到黄色固体(6.94g,14.9％)。
(c＝0.2999g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),7.99(d,1H),7.91(d,1H),7.42-7.37(m,2H),7.20(td,1H),6.02(s,1H),4.90-4.86(m,1H),4.78(q,1H),2.47(s,3H),1.21(d,3H),1.17(d,3H),1.10(d,3H).
表15所示的实验条件参照实施例8步骤1中方法三实施。
表15：实验条件
步骤2)化合物(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯的合成
将(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(46.6g,0.1mol)溶于二氯甲烷(932g)，升温至35±5℃，，加入NBS(19.6g,0.11mol)，保温反应30分钟，浓缩反应液，向残余物中加入乙醇(186g)，冷却至0℃，保温搅拌，待固体析出完全后，过滤，滤饼用乙醇(20g)洗涤，产品60℃真空干燥6小时，得到黄色固体(32.7g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:544.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,1H),7.97(d,1H),7.46-7.41(m,2H),7.23(td,1H),6.01(s,1H),4.93-4.85(m,2H),4.82-4.74(m,2H),1.35(d,3H),1.01(d,6H).
表16所示的实验条件参照实施例8步骤2中所述的方法实施。
表16：实验条件
步骤3)化合物(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯的合成
于反应瓶中依次加入(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(54.5g,0.1mol)、异丙醇(327g)和吗啉(34.8g,0.4mol)，55℃反应4小时，冷却至0℃，保温搅拌，待固体析出完全后，过滤，滤饼依次用异丙醇(54g)和水(540g)洗涤，产品60℃真空干燥8小时，得到微黄色固体(33g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:551.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.76(s,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.46-7.39(m,2H),7.19(td,1H),6.08(s,1H),4.88-4.76(m,2H),3.94(dd,2H),3.68(br,4H),2.59-2.53(m,4H),1.33(d,3H),1.03(dd,6H).
步骤4)化合物(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
于反应瓶中依次加入无水乙醇(440g)和金属锂(1.74g,0.25mol)，升温至43℃搅拌至金属锂反应完全，加入(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(55.1g,0.1mol)的乙醇(440g)溶液，升温至78℃反应1.5小时冷却，浓缩反应液，向残余物中加入乙酸乙酯(551g)，用水(200g×2)洗涤，有机层浓缩后得到黄色粘状物(33.9g,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,1H),7.40-7.37(m,2H),7.15(td,1H),6.03(s,1H),3.94(q,2H),3.88(dd,2H),3.65(br,4H),2.56(br,4H),1.05(t,3H).
实施例9化合物(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
于反应瓶中依次加入无水甲醇(892g)和金属锂(1.74g,0.25mol)，升温至43℃，待金属锂反应完全，加入(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(55.1g,0.1mol)，60℃反应1.5小时，冷却，浓缩反应液，向残余物中加入乙酸乙酯(551g)，用水(200g×2)洗涤，有机层浓缩后得到黄色粘状物(31.6g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.8[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.72(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.17(td,1H),6.05(s,1H),3.93(dd,2H),3.68(br,4H),3.53(s,3H),2.56(br,4H).
实施例10化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的合成
步骤1)化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-((((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)羰基)-2-(噻唑-2-基)-36-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(54.5g,0.1mol)、乙醇(654g)、(S)-3-吗啉甲酸(13.1g,0.1mol)和碳酸钾(27.6g,0.2mol)，30℃反应12小时，过滤，浓缩滤液，向残余物中加入水(900g)，用乙酸乙酯(900mL)萃取，分层后，弃去有机层，向水层中加入乙酸乙酯(900mL)，用浓盐酸调pH至3～6，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色固体(47g,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:594.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),8.03(d,1H),7.93(d,1H),7.45(dd,1H),7.41(dd,1H),7.17(td,1H),6.07(s,1H),4.86(q,1H),4.81-4.76(m,1H),4.31(d,1H),4.06-4.02(m,2H),3.83(dd,1H),3.75-3.70(m,1H),3.68-3.62(m,2H),3.10-3.06(m,1H),2.41-2.38(m,1H),1.34(d,3H),1.03(t,6H).
表17所示的Q类化合物的合成参照实施例10步骤1中所述的方法实施。
表17：合成Q类化合物的实验条件
表17-1：Q类化合物的NMR与MS数据
步骤2)化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的合成
于反应瓶中依次加入无水乙醇(446g)与金属锂(2.08g,0.3mol)，升温至43℃，搅拌至金属锂反应完全，加入(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-((((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(59.5g,0.1mol)的乙醇(446g)溶液，78℃反应6小时，冷却，浓缩反应液，向残余物中加入水(1200g)，用乙酸乙酯(1000mL)萃取，分层后，弃去有机层，
向水层中加入乙酸乙酯(1200mL)，用浓盐酸调pH至3～6，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色固体(35.1g,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(br,1H),9.95(s,1H),8.02(d,1H),7.93(d,1H),7.46-7.38(m,2H),7.17(td,1H),6.05(s,1H),4.20(d,1H),4.05-4.02(m,1H),3.97-3.91(m,3H),3.81(dd,1H),3.72-3.63(m,2H),3.58-3.53(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.42-2.38(m,1H),1.06(t,3H).
表18所示的X类化合物的合成参照实施例10步骤2中所述的方法实施。
表18：合成X类化合物的实验条件
表18-1：X类化合物的NMR与MS数据
实施例11化合物(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
步骤1)化合物(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
于反应瓶中依次加入无水乙醇(350g)和金属锂(2.43g,0.35mol)，升温至43℃，搅拌至金属锂反应完全，加入(R)-(S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(46.6g,0.1mol)的乙醇(350g)溶液，氮气保护下升温至78℃反应6小时，冷却至10℃，保温搅拌8小时，过滤，滤饼依次用无水乙醇(50g)和水(510g)洗涤，产品60℃真空干燥8小时，得到黄色固体(20.9g,55％)。
(c＝0.3020g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.92(s,1H),7.97(d,1H),7.90(d,1H),7.41(dd,1H),7.37(dd,1H),7.19(td,1H),6.00(s,1H),3.93(q,2H),2.46(s,3H),1.03(t,3H).
表19所示的T类化合物的合成参照实施例11步骤1中所述的方法实施。
表19：合成T类化合物的实验条件
表19-1：T类化合物的NMR、MS与比旋光度数据
步骤2)化合物(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(38g,0.1mol)溶于四氯化碳(760g)，70℃下加入NBS(19.6g,0.11mol)，保温反应30分钟，冷却，过滤，滤液浓缩后得到黄色固体(37.6g,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:457.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(s,1H),8.01(d,1H),7.97(br,1H),7.44-7.41(m,2H),7.22(td,1H),5.99(s,1H),4.83(br,2H),4.02(q,2H),1.07(t,3H).
表20所示的W类化合物的合成参照实施例11步骤2中所述的方法实施。
表20：合成W类化合物的实验条件
步骤3)化合物(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
于反应瓶中依次加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(45.9g,0.1mol)、无水乙醇(275g)和吗啉(34.8g,0.4mol)，氮气保护下25℃反应6小时，浓缩反应液，向残余物中加入乙酸乙酯(500g)，用水(250mL×2)洗涤，浓缩有机层后得到黄褐色油状物(35.8g,77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:465.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H),8.00(d,1H),7.91(d,1H),7.40-7.37(m,2H),7.15(td,1H),6.03(s,1H),3.94(q,2H),3.88(dd,2H),3.65(br,4H),2.56(br,4H),1.05(t,3H).
表21所示的U类化合物的合成参照实施例11步骤3中所述的方法实施。
表21：合成U类化合物的实验条件
表21-1：U类化合物的NMR与MS数据
实施例12化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(4.59g,10mmol)、(S)-吗啉-3-甲酸(1.31g,10mmol)、碳酸钾(2.76g,20mmol)和乙醇(90mL)，氮气保护下30℃反应12小时，过滤，浓缩滤液，向残余物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，分层后，弃去有机层，向水层中加入乙酸乙酯(100mL)，用浓盐酸调pH至3～6，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色固体(3.96g,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(br,1H),9.95(s,1H),8.02(d,1H),7.93(d,1H),7.46-7.38(m,2H),7.17(td,1H),6.05(s,1H),4.20(d,1H),4.05-4.02(m,1H),3.97-3.91(m,3H),3.81(dd,1H),3.72-3.63(m,2H),3.58-3.53(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.42-2.38(m,1H),1.06(t,3H).
表22所示的X类化合物的合成参照实施例12中所述的方法实施。
表22：合成X类化合物的实验条件
表22-1：X类化合物的NMR与MS数据
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (39)

1.一种制备如通式(I-2)或其互变异构体式(Ia-2)所示的二氢嘧啶类化合物的方法，
其中，R1为氟；
R2为氯或溴；
R3为C1-4烷基；
Z为-O-、-S-、-S(＝O)t-或-N(R4)-；
Y为-O-、-S-、-S(＝O)t-、-(CH2)q-或-N(R5)-；
各t和q独立地为0、1或2；
各R4和R5独立地为氢或C1-4烷基；
各R6独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、硝基、***基、四唑基、-(CR7R7a)m-OH、-S(＝O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(＝O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8或-(CR7R7a)m-C(＝O)-N(R8R8a)；
各R7a和R7独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；
各R8和R8a独立地为氢、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C2-9杂环基-S(＝O)q-、C1-9杂芳基-S(＝O)q-、C3-6环烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基-S(＝O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H；
n为0、1、2、3、4或5；
各m独立地为0、1、2、3或4；
包含如下步骤：
步骤(A)：将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应，得到式(V-2)所示化合物，
其中，R3b为异丙基氧基；
R3a为氢；
其中，步骤(A)进一步包括：于-40～40℃的冷却温度下，将所得到的式(V-2)所示化合物进行冷却处理，得到固体形式的式(V-2)所示化合物；
步骤(B)：将式(V-2)所示化合物进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与式(VI)所示化合物或其盐反应，得到式(VII-2)所示化合物；
步骤(C)：将式(VII-2)所示化合物进行酯交换反应，得到式(I-2)或式(Ia-2)所示化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或丁基；
Z为-O-、-S-或-N(CH3)-；
Y为-O-、-S-、-S(＝O)2-或-(CH2)q-；
各R6独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、硝基、***基、四唑基、-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-S(＝O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(＝O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8或-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8R8a)；
各R7a和R7独立地为氢、甲基、乙基、三氟甲基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；
各R8和R8a独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基甲基、甲氧基、C1-4烷基-S(＝O)2-、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、二唑基、***基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、三嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-S(＝O)2-、环丁基-S(＝O)2-、环戊基-S(＝O)2-、环己基-S(＝O)2-、萘基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)中，于25～154℃下，将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)中，于60～100℃下，将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)进一步包括：于25～40℃的冷却温度下，将所得到的式(V-2)所示化合物进行冷却处理，得到固体形式的式(V-2)所示化合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述冷却处理的时间为0～24小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述冷却处理的时间为1分钟～24小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述冷却处理的时间为1～8小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)中，于第一有机溶剂中，将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应，其中，所述第一有机溶剂的用量为式(II-1)所示脒类或其盐的重量的0～80倍。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述第一有机溶剂的用量为式(II-1)所示脒类或其盐的重量的1～20倍。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)进一步包括：对所述固体形式的式(V-2)所示化合物进行纯化。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述纯化是通过选自下列方法中的至少一种进行的：
(1)打浆纯化；
(2)重结晶；
(3)洗涤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述纯化是在第二有机溶剂中进行的。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，于-20～50℃下，进行所述打浆纯化。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，于5～40℃下，进行所述打浆纯化。
16.根据权利要求12所述的方法，其中，于-30～40℃下，进行所述重结晶的析晶过程。
17.根据权利要求12所述的方法，其中，于0～40℃下，进行所述重结晶的析晶过程。
18.根据权利要求12所述的方法，其中，进行所述重结晶的析晶过程的时间为1～20小时。
19.根据权利要求12所述的方法，其中，进行所述重结晶的析晶过程的时间为1～12小时。
20.根据权利要求12所述的方法，其中，于0～30℃下，进行所述洗涤。
21.根据权利要求13所述的方法，其中，所述第二有机溶剂的用量为式(II-1)所示脒类或其盐的重量的2～20倍。
22.根据权利要求9或13所述的方法，其中，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂各自独立地为C1-4醇类溶剂、C1-4醇类水溶液、丙酮、***、异丙醚、石油醚、四氢呋喃、乙腈、环戊烷、环己烷、正己烷、C1-4卤代烷烃类溶剂、乙酸乙酯、三氟乙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、DMF、NMP或其组合。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂各自独立地为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、体积比为10:90～90:10的乙醇水溶液、丙酮、THF、NMP、三氟乙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙二醇、DMF或其组合。
24.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(B)中，在第三有机溶剂中，进行所述卤代反应，所述第三有机溶剂为C1-4醇类溶剂、C1-4卤代烷烃类溶剂、乙腈、异丙醚、石油醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或其组合。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、异丙醚、石油醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮或其组合。
26.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(B)中所述的卤代反应所使用的卤代试剂为NBS、NCS、NIS、二溴海因、二氯海因或其组合。
27.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(C)中，在碱存在的条件下进行所述酯交换反应，其中，所述碱为锂、钠、钾或其组合与C1-4醇类溶剂形成的碱。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述的C1-4醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
29.根据权利要求27所述的方法，其中，所述的锂、钠或钾的用量为式(VII-2)所示化合物的摩尔量的2～6倍。
30.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)中所述的式(IV)所示化合物是通过以下步骤制备的：
将式(VIII)所示化合物和式(IX)所示化合物反应，得到式(IV)所示化合物，
31.一种化合物，其为式(V-2)或式(V1-2)所示化合物，或式(V-2)或式(V1-2)所示化合物的药学上可接受的盐，或式(V-2)或式(V1-2)所示化合物的组合，
其中，R1为氟；R2为氯或溴；
R3b为异丙基氧基；
R3a为氢；Z为-O-、-S-或-N(CH3)-。
32.一种制备如通式(I-2)或其互变异构体式(Ia-2)所示的二氢嘧啶类化合物的方法，
其中，R1为氟；R2为氯或溴；
R3为C1-4烷基；
Z为-O-、-S-、-S(＝O)t-或-N(R4)-；
Y为-O-、-S-、-S(＝O)t-、-(CH2)q-或-N(R5)-；
各t和q独立地为0、1或2；
各R4和R5独立地为氢或C1-4烷基；
各R6独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、硝基、***基、四唑基、-(CR7R7a)m-OH、-S(＝O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(＝O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8或-(CR7R7a)m-C(＝O)-N(R8R8a)；
各R7a和R7独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；
各R8和R8a独立地为氢、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C2-9杂环基-S(＝O)q-、C1-9杂芳基-S(＝O)q-、C3-6环烷基-S(＝O)q-、C6-10芳基-S(＝O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H；
n为0、1、2、3、4或5；
各m独立地为0、1、2、3或4；
包含如下步骤：
步骤(1)：将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应，得到式(V-2)所示化合物，
其中，R3b为异丙基氧基；R3a为氢；
其中，步骤(1)进一步包括：于-40～40℃的冷却温度下，将所得到的式(V-2)所示化合物进行冷却处理，得到固体形式的式(V-2)所示化合物；
步骤(2)：将式(V-2)所示化合物进行酯交换反应，得到式(X-2)所示化合物；
步骤(3)：将式(X-2)所示化合物进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与式(VI)所示化合物或其盐反应，得到式(I-2)或式(Ia-2)所示化合物，
33.根据权利要求32所述的方法，其中，
R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或丁基；
Z为-O-、-S-或-N(CH3)-；
Y为-O-、-S-、-S(＝O)2-或-(CH2)q-；
各R6独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、硝基、***基、四唑基、-(CR7R7a)m-OH、-S(＝O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(＝O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8或-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8R8a)；
各R7a和R7独立地为氢、甲基、乙基、三氟甲基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；
各R8和R8a独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基甲基、甲氧基、C1-4烷基-S(＝O)2-、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、二唑基、***基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、三嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-S(＝O)2-、环丁基-S(＝O)2-、环戊基-S(＝O)2-、环己基-S(＝O)2-、萘基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H。
34.根据权利要求32所述的方法，其中，步骤(2)中，在碱性条件下进行所述酯交换反应，其中，所述碱为锂、钠、钾或其组合与C1-4醇类溶剂形成的碱。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述的C1-4醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
36.根据权利要求34所述的方法，其中，所述的锂、钠或钾的用量为式(V-2)所示化合物的摩尔量的2～8倍。
37.根据权利要求32所述的方法，其中，步骤(3)中，在第四有机溶剂中进行所述卤代反应，所述第四有机溶剂为C1-4醇类溶剂、C1-4卤代烷烃类溶剂、乙酸乙酯、乙腈、异丙醚、石油醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮或其组合。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述第四有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、异丙醚、石油醚、四氢呋喃、丙酮或其组合。
39.根据权利要求32所述的方法，其中，步骤(3)中所述的卤代反应所使用的卤代试剂为NBS、NCS、NIS、二溴海因、二氯海因或其组合。
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