CN104672220B - 过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明使用以下通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为PPAR的活化剂。(式中，R1和R2表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基等，R3、R4、R5和R6表示氢原子、碳原子数1～8的烷基等，X表示硫原子等，Y表示氧原子、化学键等，p表示0或1，A表示氧原子、CH2、N‑NH2等，B在p为1时，表示可以具有取代基的苯环，B在p为0时，表示可以具有取代基的选自苯并异

Description

过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂
本申请是基于申请日为2009年4月15日、申请号为200980122561.6、发明名称为“过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂”的申请所提交的分案申请。
技术领域
本发明涉及过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)的活化剂。
背景技术
过氧化物酶体增殖剂活化受体(peroxisome proliferator activatedreceptor：PPAR)迄今为止已知大致来分存在3个亚型，称为PPARα、PPARγ和PPARδ。(非专利文献1：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，p7335-7359，1994)
而且，迄今为止对于各种化合物，报道了PPAR各种亚型的转录活化作用、以及降血糖、改善脂质代谢作用等。
例如，对于下式表示的GW-501516(GSK)，报道了现在正在作为脂质代谢改善剂进行开发。(专利文献1：WO01/000603)
另外，将GW-501516的噻唑环置换成苯并噻吩环或苯并呋喃环的下述通式表示的化合物也已经申请专利。(专利文献2：WO2005/077926)
另一方面，本发明人发现以下通式表示的化合物(专利文献3：WO2006/090920)、以及下述专利文献4～10记载的化合物等具有PPAR的转录活化作用，并申请了专利。
专利文献4：WO02/014291
专利文献5：WO02/076957
专利文献6：WO03/016291
专利文献7：WO03/033493
专利文献8：WO2007/004733
专利文献9：WO2007/119887
专利文献10：WO2008/016175
下述通式(I)表示的本发明化合物与专利文献2记载的化合物区别在于，专利文献2记载的化合物中连结苯并噻吩环与苯氧基乙酸的连结部分的亚烷基链被硫原子或氧原子(X2)中断，而本发明化合物中没有这样的中断。
另外，本发明化合物与GW-501516的区别可以例举与专利文献2同样的连结部分的不同，以及GW-501516在相当于本发明化合物中的苯并噻吩环等稠环的位置具有噻唑环。
另外，上述专利文献3～10记载的化合物与本发明化合物的区别在于，专利文献3中A是吡唑、噻吩、呋喃和吡咯等单环，同样专利文献4～10记载的化合物中相当于专利文献3的A的部分也是单环，而本发明化合物则是苯并噻吩环等稠环。
因此，本发明化合物与上述公知文献记载的化合物具有结构上的明显区别。
发明内容
本发明的目的在于，提供具有过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化作用的下述通式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其可药用盐。
也就是说，本发明涉及以下通式(I)表示的化合物或其可药用盐。
(式中，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基、5或6元环的杂环基团、芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)或者5或6元环的杂环基团取代的碳原子数1～8的烷基，
R2表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基、或者芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)，
R3、R4、R5和R6可以相同也可以不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、或者卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，
X表示氧原子、硫原子或者NR7，
其中，R7表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)、碳原子数2～8的酰基或者碳原子数2～8的烯基，
Y表示氧原子、硫原子、NR8或者化学键，
其中，R8表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的酰基或者碳原子数2～8的烯基，
p表示0或1，
A表示氧原子、CH2，N-NH2或N-OR9，
其中，R9表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数2～8的烯基、或者芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)，
B在p为1时，表示可以具有选自卤素原子、羟基、硝基、氨基、碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基、或者芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)的基团作为取代基的苯环，
而且，B在p为0时，表示可以具有选自卤素原子、羟基、硝基、氨基、碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基、或者芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)的基团作为取代基的选自吲哚环、苯并呋喃环、1，2-苯并异唑环或1，2-苯并异噻唑环的稠环。
其中，Y与B的苯环部分结合，-(C(R3)(R4))m-结合在B的稠环的3位。
m表示1～4的整数，
并且，n表示0～5的整数。
其中，n为0时，Y是化学键。)
另外，本发明还涉及以下通式(II)表示的化合物或其可药用盐。
(式中，R11表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基、5或6元环的杂环基团、芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)或者5或6元环的杂环基团取代的碳原子数1～8的烷基，
R12表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基、或者芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)，
R13、R14、R15和R16可以相同也可以不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、或者卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，
Y1表示氧原子、硫原子、NR18或者化学键，
其中，R18表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的酰基或者碳原子数2～8的烯基，
A1表示氧原子、CH2，N-NH2或者N-OR19，
其中，R19表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数2～8的烯基、或者芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)，
Q1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基、或者芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)，
r表示1～4的整数，
而且，s表示1～5的整数。)
另外，本发明还涉及以下通式(III)表示的化合物或其可药用盐。
(式中，R21表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基、5或6元环的杂环基团、芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)或者5或6元环的杂环基团取代的碳原子数1～8的烷基，
R22表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基、或者芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)，
R23、R24、R25和R26可以相同也可以不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、或者卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，
Y2表示氧原子、硫原子、NR28或者化学键，
其中，R28表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的酰基或者碳原子数2～8的烯基，
Q2表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基、或者芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)，
t表示1～4的整数，
而且，u表示1～5的整数。)
另外，本发明还涉及含有上述通式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的过氧化物酶体增殖剂活化受体δ的活化剂。
而且，本发明还涉及含有上述通式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的PPAR介导的疾病的治疗和/或预防剂。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
在上述通式(I)中，作为R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和B的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数1～8的烷基，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R1、R2、R7、R8、R9和B的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数2～8的烯基，可以例举乙烯基或烯丙基等。
作为R1和B的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数2～8的炔基，可以例举炔丙基等。
作为R1和B的苯基或稠环可以具有的取代基的3～7元环的环烷基，可以例举环丙基、环戊基或环己基等。
作为R1和B的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数1～8的烷氧基，可以例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。
作为R1和B的苯基或稠环可以具有的取代基的卤素原子，可以例举氟原子、氯原子、或溴原子等。
作为R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和B的苯基或稠环可以具有的取代基的卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等，优选例举三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
作为R1、R2和B的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等，优选例举乙氧基乙基等。
作为R1和B的苯基或稠环可以具有的取代基的卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基，可以例举被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，优选例举三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
作为R1、R2和B的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数6～10的芳基，可以例举苯基等。
作为R1、R2、R7、R8、R9和B的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数2～8的酰基，可以例举乙酰基。
作为R1的5或6元环的杂环基团，可以例举吡啶基等。
作为R1、R2和B的苯基或稠环可以具有的取代基的3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举环丙基、环戊基或环己基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R1、R2、R7、R9和B的苯基或稠环可以具有的取代基的芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)，可以例举苯甲基或苯乙基等。
作为R1的5或6元环的杂环基团取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举吡啶基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
R1(氢原子除外)和B的苯基或稠环可以具有的取代基，可以存在1～3个相同或不同的取代基。
另外，作为R1，也可以是二甲基氨基或二乙基氨基等碳原子数2～12的二烷基氨基，作为R2，也可以是环丙基、环戊基或环己基等3～7元环的环烷基。
R1优选氢原子以外的基团或原子，R2优选碳原子数2～6的烷基。
在上述通式(II)中，作为R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19和Q1的碳原子数1～8的烷基，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R11、R12、R18、R19和Q1的碳原子数2～8的烯基，可以例举乙烯基或烯丙基等。
作为R11和Q1的碳原子数2～8的炔基，可以例举炔丙基等。
作为R11和Q1的3～7元环的环烷基，可以例举环丙基、环戊基或环己基等。
作为R11和Q1的碳原子数1～8的烷氧基，可以例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。
作为R11和Q1的卤素原子，可以例举氟原子、氯原子、或溴原子等。
作为R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19和Q1的卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等，优选例举三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
作为R11、R12和Q1的碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等，优选例举乙氧基乙基等。
作为R11和Q1的卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基，可以例举被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，优选例举三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
作为R11、R12和Q1的碳原子数6～10的芳基，可以例举苯基等。
作为R11、R12、R18、R19和Q1的碳原子数2～8的酰基，可以例举乙酰基。
作为R11的5或6元环的杂环基团，可以例举吡啶基等。
作为R11、R12和Q1的3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举环丙基、环戊基或环己基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R11、R12、R19和Q1的芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)，可以例举苯甲基或苯乙基等。
作为R11的5或6元环的杂环基团取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举吡啶基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
R11(氢原子除外)和Q1可以存在1～3个相同或不同的取代基。
在上述通式(III)中，作为R21、R22、R23、R24、R25、R26、R28和Q2的碳原子数1～8的烷基，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R21、R22、R28和Q2的碳原子数2～8的烯基，可以例举乙烯基或烯丙基等。
作为R21和Q2的碳原子数2～8的炔基，可以例举炔丙基等。
作为R21和Q2的3～7元环的环烷基，可以例举环丙基、环戊基或环己基等。
作为R21和Q2的碳原子数1～8的烷氧基，可以例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。
作为R21和Q2的卤素原子，可以例举氟原子、氯原子、或溴原子等。
作为R21、R22、R23、R24、R25、R26、R28和Q2的卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等，优选例举三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
作为R21、R22和Q2的碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等，优选例举乙氧基乙基等。
作为R21和Q2的卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基，可以例举被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，优选例举三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
作为R21、R22和Q2的碳原子数6～10的芳基，可以例举苯基等。
作为R21、R22、R28和Q2的碳原子数2～8的酰基，可以例举乙酰基。
作为R21的5或6元环的杂环基团，可以例举吡啶基等。
作为R21、R22和Q2的3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举环丙基、环戊基或环己基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R21、R22和Q2的芳烷基(芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～8)，可以例举苯甲基或苯乙基等。
作为R21的5或6元环的杂环基团取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举吡啶基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
R21(氢原子除外)和Q2可以存在1～3个相同或不同的取代基。
而且，作为本发明化合物，优选以下所示的化合物。
(1)上述通式(II)中，R11为氢原子、碳原子数1～8的烷基、或者卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基的化合物或其可药用盐。
(2)上述通式(II)中，R12为碳原子数1～8的烷基或卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基的化合物或其可药用盐。
(3)上述通式(II)中，R13和R14为氢原子的化合物或其可药用盐。
(4)上述通式(II)中，R15和R16可以相同或不同，是氢原子或碳原子数1～8的烷基的化合物或其可药用盐。
(5)上述通式(II)中，Y1是氧原子、N(碳原子数1～8的烷基)或化学键的化合物或其可药用盐。
(6)上述通式(II)中，A1是氧原子、CH2、N-OH或N(O-苯甲基)的化合物或其可药用盐。
(7)上述通式(II)中，Q1是碳原子数1～8的烷基或者卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基的化合物或其可药用盐。
(8)上述通式(II)中，r为2的化合物或其可药用盐。
(9)上述通式(II)中，s为1或2的化合物或其可药用盐。
(10)上述通式(III)中，R21是氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基的化合物或其可药用盐。
(11)R22是碳原子数1～8的烷基或者卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基的化合物或其可药用盐。
(12)R23和R24是氢原子的化合物或其可药用盐。
(13)R25和R26可以相同或不同，是氢原子或碳原子数1～8的烷基的化合物或其可药用盐。
(14)Y2是氧原子、N(碳原子数1～8的烷基)或化学键的化合物或其可药用盐。
(15)Q2是碳原子数1～8的烷基或者卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基的化合物或其可药用盐。
(16)t为2的权利要求12所述的化合物或其可药用盐。
(17)u为1或2的权利要求12所述的化合物或其可药用盐。
(18)选自2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基乙酸、
2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基]丙酸、
2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸、
2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基]丙酸、2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸、2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基]丙酸、3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸、3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸、3-[2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸、3-[2-甲基-4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸、3-[2-甲基-4-[3-[3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸、3-[2-甲基-4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸、3-[4-[1-羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯基]丙酸、3-[4-[1-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸、4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[1-羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]-1-甲氧基亚氨基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[1-苯甲氧基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基氧]乙酸、N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸以及3-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]丙酸的化合物或其可药用盐。
(19)选自5-羟基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸、5-羟基-4-[1-羟基亚氨基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸、[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基氧]乙酸、3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]丙酸、2-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基氧]丙酸以及N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸的化合物或其可药用盐。
作为上述通式(I)、(II)或(III)表示的化合物的可药用盐，可以例举钠、钾、锂等碱金属盐等。
本发明化合物有时存在光学活性体或者顺式、反式的几何异构体等，这些均包括在本发明中。
上述通式(I)和通式(II)表示的本发明化合物的合成方案如下所示。
合成方法1
上述通式(I)中，Y＝氧原子的情况
(式中，Z1表示溴原子等卤素原子，R01表示乙基等低级烷基，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、p、A、B、m和n与上述相同)
(a)通式(iii)表示的酯化合物可以通过使通式(i)表示的化合物与通式(ii)表示的化合物在碳酸钾等碱存在的条件下，在丙酮等不参与反应的溶剂中反应得到。
(b)通式(iv)表示的本发明化合物可以通过使通式(iii)表示的化合物在氢氧化锂等存在的条件下，在乙醇、甲醇等不参与反应的溶剂中反应得到。
合成方法2
上述通式(I)中，Y-(C)n(R5)(R6)为亚乙基的情况
(式中，R02表示乙基等低级烷基，且R1、R2、R3、R4、X、p、A、B和m与上述相同)
(a)通式(vi)表示的化合物可以通过将通式(v)表示的化合物用氢溴酸和亚硝酸钠等重氮化后，使之与丙烯酸烷基酯反应得到。
(b)通式(vii)表示的化合物可以通过将通式(vi)表示的化合物在三乙胺等碱存在的条件下，在甲醇等醇中加热回流得到。
(c)通式(viii)表示的化合物可以由通式(vii)表示的化合物按照与上述合成方法1(b)记载的方法同样的方法得到。
(d)通式(ix)表示的本发明化合物可以通过将通式(viii)表示的化合物用肼1水合物等还原得到。
合成方法3
上述通式(I)中，Y＝NR8的情况
(式中，Z2表示溴原子等卤素原子，R03表示乙基等低级烷基，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X、p、A、B、m和n与上述相同)
(a)通式(xii)表示的化合物可以通过使通式(x)表示的化合物与通式(xi)表示的化合物在氢化钠存在的条件下，在DMF等溶剂中反应得到。
(b)通式(xiii)表示的本发明化合物可以由通式(xii)表示的化合物按照与上述合成方法1(b)记载的方法同样的方法得到。
合成方法4
上述通式(II)中，A1＝氧原子，(C)r(R13)(R14)＝亚乙基的情况
(式中，R04表示乙基等低级烷基，且R11、R12、R15、R16、Y1，Q1和s与上述相同)
(a)通式(xvi)表示的化合物可以通过使通式(xiv)表示的化合物与通式(xv)表示的化合物在甲醇钠存在的条件下，在THF等不参与反应的溶剂中反应得到。
(b)通式(xvii)表示的化合物可以通过使通式(xvi)表示的化合物在钯-碳存在的条件下，进行氢化还原反应得到。
(c)通式(xviii)表示的本发明化合物可以由通式(xvii)表示的化合物按照与上述合成方法1(b)记载的方法同样的方法得到。
合成方法5
上述通式(II)中，A1＝NHOH的情况
(式中，R05表示乙基等低级烷基，且R11、R12、R13、R14、R15、R16、Y1，Q1、r和s与上述相同)
(a)通式(xx)表示的化合物可以通过使通式(xix)表示的化合物与羟胺盐酸盐反应得到。
(b)通式(xxi)表示的本发明化合物可以由通式(xx)表示的化合物按照与上述合成方法1(b)记载的方法同样的方法得到。
合成方法6
上述通式(II)中，A1＝CH2的情况
(式中，R06表示乙基等低级烷基，且R11、R12、R13、R14、R15、R16、Y1，Q1、r和s与上述相同)
(a)通式(xxiii)表示的化合物可以通过使通式(xxii)表示的化合物在THF等溶剂中，在氨基钠存在的条件下，与溴化三甲基反应得到。
(b)通式(xxiv)表示的本发明化合物可以由通式(xxiii)表示的化合物按照与上述合成方法1(b)记载的方法同样的方法得到。
另外，上述通式(I)、(II)和(III)表示的本发明化合物除上述合成方法以外，也可以参考后述的合成实施例、以及专利文献1～10记载的合成方法等制备。
本发明化合物的实例如下所示。
代表化合物例1
(式中，R11、R12、A1、Q1、Y1、R15和R16如表1～3所示)
[表1]
R11 R12 A1 Q1 Y1 R15/R16
H Me O 2-Me O H/H
H Me O 2-Me O Me/Me
5-CF3 Me O 2-Me O H/H
5-CF3 Me O 2-Me O Me/Me
6-CF3 Me O 2-Me O H/H
6-CF3 Me O 2-Me O Me/Me
6-CF3 iPr O 2-Me O H/H
6-CF3 iPr N-OH 2-Me O H/H
[表2]
R11 R12 A1 Q1 Y1 R15/R16
6-CF3 iPr N-OMe 2-Me O H/H
6-CF3 iPr N-OBn 2-Me O H/H
6-CF3 nPr CH2 3-Me O H/H
6-CF3 Hex O 2，5-Me S H/H
6-Me Hex NOH 2-OMe NMe H/H
6-CF3 Hex N-NH2 2-Cl NEt H/H
6-CF3 Cyclopropyl O 2，5-Me O H/H
6-Et Bn O 2，5-Me S H/H
[表3]
R11 R12 A1 Q1 Y1 R15/R16
6-OCF3 Ph O 2，5-Me NH H/H
5，6-OMe CH2CH2OMe O 2，5-Me S H/H
7-CF3 Cyclohexyl O 2，5-Me O H/H
6-CN Hex O 2，5-Me O Me/Me
6-NO2 Hex O 2，5-Me O H/H
代表化合物例2
(式中，R11、R12、A1、Q1、Y1和s如表4～6所示)
[表4]
R11 R12 A1 Q1 Y1 s
6-CF3 Me O 2-Me Bond 2
6-CF3 Et O 2-Me Bond 2
6-CF3 nPr O 2-Me Bond 2
6-CF3 iPr O 2-Me Bond 2
6-CF3 iPr N-OH 2-Me Bond 2
6-CF3 iPr CH2 2-Me Bond 2
6-CF3 nBu O 2-Me Bond 2
[表5]
R11 R12 A1 Q1 Y1 s
6-CF3 iBu O 2-Me Bond 2
6-CF3 nPr CH2 3-Me Bond 1
6-CF3 Hex O 2，5-Me Bond 2
6-Me Hex N-OH 2-OMe Bond 2
6-CF3 Hex N-NH2 2-Cl Bond 3
6-CF3 Cyclopropyl O 2，5-Me Bond 1
6-Et Bn O 2，5-Me Bond 1
[表6]
R11 R12 A1 Q1 Y1 s
6-OCF3 Ph O 2，5-Me Bond 1
5，6-OMe CH2CH2OMe O 2，5-Me Bond 2
7-CF3 Cyclohexyl O 2，5-Me Bond 2
6-CN Hex O 2，5-Me Bond 3
6-NO2 Hex O 2，5-Me Bond 1
代表化合物例3
(式中，R11、R12、r、A1、Q1、Y1、R15和R16如表7、8所示)
[表7]
R11 R12 r A1 Q1 Y1 R15/R16
5-Me Me 2 O 6-Me O H/H
6-Me Me 2 O 6-Me O Me/Me
5-CF3 nPr 2 O 6-Me S H/H
6-CF3 nPr 3 O H Bond H/H
6-CF3 iPr 3 O H Bond H/H
6-OCF3 Hex 3 O H Bond H/H
6-CF3 Bn 3 CH2 H Bond H/H
6-CF3 Me 3 O 6-Me O H/H
[表8]
R11 R12 r A1 Q1 Y1 R15/R16
6-NO2 CH2CH2OMe 3 O 6-Et NH H/H
6-NMe2 Bn 3 O 6-Me Bond H/H
6-CF3 Et 3 O 3-Cl Bond H/H
6-Et nPr 3 O 6-Me NMe H/H
6-CF3 Cyclopropyl 4 O 6-Me Bond H/H
6-Ph iBu 4 O 4-Me Bond H/H
6-CF3 Et 4 N-OH 4-Me Bond H/H
6-Cl nPr 4 N-OH 4-Me Bond H/H
代表化合物例4
(式中，X，R1、R2、A、Q、Y、n、R5和R6如表9、10所示)
[表9]
X R1 R2 A Q Y n R5/R6
O 6-CF3 Hex O 2-Me O 1 Me/Me
O 6-CF3 Et O 2-Me Bond 2 H/H
O 6-CF3 n-Pr O 2-CF3 Bond 2 H/H
O 6-Me n-Pr O H N-Me 1 H/H
O 6-Et i-Pr O H NH 1 H/H
O 6-CF3 i-Pr CH2 2-Me Bond 2 H/H
O 6-OCF3 Ph O 2-Me S 1 Me/Me
O 6-CF3 i-Pr N-OH 2-Ac Bond 2 H/H
[表10]
X R1 R2 A Q Y n R5/R6
O 6-CF3 i-Pr N-OMe 2-Me Bond 2 H/H
NH 6-CF3 n-Pr O 2，5-Me O 1 Me/H
NH 6-OCF3 Cyclopropyl O 2-Me Bond 2 H/Et
NH 5-CN i-Pr N-OH 2-Me Bond 2 H/H
NMe 6-CF3 Bn O 2-Et Bond 2 H/H
NMe 6-CF3 i-Pr O 2-Me Bond 2 H/H
NMe 5-CF3 i-Pr N-OH 2-OMe Bond 2 H/H
NMe 6-Cl i-Pr O 2-Me Bond 2 H/H
代表化合物例5
(式中，X、R1、R2、A、Q、Y、n、R5和R6如表11～13所示)
[表11]
X R1 R2 A Q Y n R5/R6
O 6-CF3 Me O 2-Me O 1 H/H
O 6-CF3 Et O 2-Me Bond 2 H/H
S 6-CF3 n-Pr O 2-Me Bond 2 H/H
S 6-CF3 i-Pr O 2-Me Bond 2 H/H
S 5-CF3 i-Pr O 2-Me Bond 2 H/H
O 6-CF3 n-Pr O 2-Allyl Bond 2 H/H
[表12]
X R1 R2 A Q Y n R5/R6
S 5，6-Me Hex O H N-Me 1 H/H
O 6-CF3 Hex O 2-Me Bond 2 H/H
O 6-OCF3 i-Pr O 2-Me S 1 Me/Me
O 6-CN i-Pr N-OH 2-OMe Bond 2 H/H
O 6-CF3 i-Pr N-OMe 2-Me Bond 2 H/H
NH 6-CF3 n-Pr O 2，5-Me NH 1 H/H
[表13]
X R1 R2 A Q Y n R5/R6
NH 6-Et i-Pr O 2-Me Bond 2 H/H
NH 5-OEt i-Pr N-OH 2-Me Bond 2 H/H
NMe 6-CF3 n-Pr O 2-Cl Bond 2 H/H
NMe 6-CF3 i-Pr O 2-Et Bond 2 H/H
NMe 5-CF3 i-Pr N-OH 2-Me Bond 2 H/H
NMe 6-Cl i-Pr O 2-Me Bond 2 H/H
代表化合物例6
(式中，X、R1、R2、A、Q、Y、n、R5和R6如表14、15所示)
[表14]
X R1 R2 A Q Y n R5/R6
0 6-CF3 Me O 6-Me O 1 H/H
0 6-CF3 Et O 6-Me Bond 2 H/H
0 5，6-Me n-Pr O H N-Me 1 H/H
0 6-CF3 n-Pr O 6-Me Bond 2 H/H
0 6-Me i-Pr O 6-allyl O 1 H/H
0 6-Et i-Pr O 6-Me Bond 2 H/H
O 6-CF3 i-Pr O 6-Me O 1 Me/Me
0 6-OCF3 i-Pr N-OH 6-Me Bond 2 H/H
[表15]
X R1 R2 A Q Y n R5/R6
0 6-CF3 i-Pr N-OMe 6-Me Bond 2 H/H
NH 6-OCF3 n-Pr O 2，6-Me O 1 H/H
NH 6-CF3 i-Pr O 6-Me Bond 2 H/Et
NH 5-CF3 i-Pr N-OH 6-Me Bond 2 H/H
NMe 6-CF3 n-Pr O 6-Me Bond 2 H/H
NMe 6-CF3 i-Pr O 6-Me Bond 2 H/H
NMe 5-CF3 i-Pr N-OH 6-Me Bond 2 H/H
NMe 6-Cl i-Pr O 6-Me Bond 2 H/H
代表化合物例7
(式中，X、R1、R2、A、Q、Y、s、R5和R6如表16、17所示)
[表16]
X R1 R2 A Q Y s R5/R6
O 6-CF3 Me O 6-Me O 1 H/H
O 6-CF3 Et O 6-Me Bond 2 H/H
O 6-CF2CF3 n-Pr O 6-Me Bond 2 H/H
O 6-OCF3 i-Pr O 6-Me Bond 2 H/H
O 5-Me Hex O 6-Me NMe 1 Me/Me
O 5，6-Me i-Pr N-OH 6-Me Bond 2 H/H
O 6-CF3 i-Pr N-OMe 6-Me Bond 2 H/H
[表17]
X R1 R2 A Q Y s R5/R6
NH 6-CF3 n-Pr O 2，6-Me O 1 H/H
NH 6-CF3 i-Pr O 6-Me S 1 H/Et
NH 5-Me i-Pr N-OH 6-Me NMe 1 H/H
NMe 6-CF3 n-Pr O 6-Me Bond 2 H/H
NMe 5，6-OMe i-Pr O 6-Me Bond 2 H/H
NMe 5-CF3 i-Pr N-OH 6-Me Bond 2 H/H
NMe 6-Cl i-Pr O 6-Me Bond 2 H/H
代表化合物例8
(式中，R21、R22、t、Q2、Y2、u、R25和R26如表18、19所示)
[表18]
R11 R22 t Q2 Y2 U R25/R26
6-CF3 iPr 2 5-Me O 1 H/H
6-CF3 iPr 2 5-Me NMe 1 H/H
6-CF3 iPr 2 5-Me Bond 2 H/H
6-CF3 iPr 2 H O 1 H/H
6-CF3 iPr 2 H NMe 1 H/H
6-Et iPr 2 H Bond 2 H/H
6-CF3 iPr 3 5-Me Bond 1 H/H
[表19]
R11 R22 t Q2 Y2 u R25/R26
6-CF3 nPr 2 5-Me O 1 Me/Me
6-CF3 nPr 2 5-Me Bond 2 H/H
6-Me iPr 2 5-Me S 1 H/H
6-Me Me 2 5-Me O 1 H/H
6-Me Me 2 H Bond 1 H/H
6-Cl iPr 2 5-Me NMe 1 H/H
代表化合物例9
(式中，X、R1、R2、Q、Y、u、R5和R6如表20、21所示)
[表20]
X R1 R2 Q Y U R5/R6
O 6-CF3 n-Pr 5-Me Bond 2 H/H
O 6-CF3 i-Pr 5-Me Bond 2 H/H
O 6-CF3 i-Pr H O 1 Me/Me
O 6-CF3 i-Pr 4-Me Bond 2 H/H
O 6-CF3 Hex H S 1 H/H
O 6-CF3 i-Pr H N-Me 1 H/H
O 6-CF3 i-Pr 5-Me Bond 2 H/H
[表21]
X R1 R2 Q Y u R5/R6
O 5-CF3 i-Pr 5-Me Bond 2 H/H
O 5-CF3 Hex 5-Me Bond 2 H/H
NH 6-CF3 n-Pr 5-Me Bond 2 H/H
NH 6-CF3 i-Pr 5-Me Bond 2 H/H
NMe 6-CF3 i-Pr 5-Me O 1 Me/Me
NMe 6-CF3 i-Pr H Bond 2 H/H
代表化合物例10
(式中，X、R1、R2、m、Q、Y、n、R5和R6如表22、23所示)
[表22]
X R1 R2 m Q Y n R5/R6
S 6-CF3 iPr 2 5-Me O 1 H/H
O 6-CF3 iPr 2 5-Me NMe 1 H/H
S 6-tBu iPr 2 5-Me Bond 2 H/H
O 5-CF2CF3 Hex 2 H O 1 Me/Me
S 6-Me iPr 2 H NMe 1 H/H
O 6-CF3 iPr 2 H Bond 2 H/H
S 5，6-Me iPr 3 5-Me Bond 1 H/H
[表23]
X R1 R2 m Q Y n R5/R6
O 5，6-OMe nPr 2 5-Me O 1 H/H
NH 6-CF3 nPr 2 5-Me Bond 2 H/H
NMe 6-Me iPr 2 5-Me O 1 H/H
NMe 6-Me Me 2 5-Me S 1 H/H
NMe 6-Me Me 2 H Bond 2 H/H
NMe 6-Cl iPr 2 5-Me NMe 1 H/H
上述通式(I)、(II)和(III)表示的本发明化合物可以采用上述制备方法、后述实施例1～21记载的方法、以及与上述专利文献1～4记载的方法等同样的方法制备。
以下说明本发明的药理效果。
本发明化合物的PPAR活化作用如下所述进行测定。
在CV-1细胞中引入受体表达质粒(pSG5-GAL4-h PPARα或γ或δLBD)、萤虫素酶表达质粒(pUC8-MH100×4-TK-Luc)以及β-半乳糖苷酶(pCMX-β-GAL)表达质粒。用转染试剂Lipofectamin 2000(Invitrogen)引入基因后，在供试化合物存在下培养40小时。将可溶性细胞用于萤虫素酶活性及β-GAL活性测定。萤虫素酶活性用β-GAL活性补正，以用GW-590735(PPARα选择性激动剂)、Rosiglitazone(PPARγ选择性激动剂)、GW-501516(PPARδ选择性激动剂)处理后的细胞的萤虫素酶活性值作为100％，计算出相对的配体活性。(实施例29)
由表24可知，本发明化合物显示优良的PPARδ活化作用。另外，由表26可知，实施例22～28记载的本发明化合物具有优良的PPARδ活化作用。(实施例31)
而且，由表25可知，实施例19和21记载的本发明化合物与GW-501516相比，具有高的PPARδ选择性。(实施例30)
因此，本发明的通式(I)、(II)和(III)表示的化合物具有优良的PPARδ活化作用，因此可以期待作为糖尿病、降血糖剂、肥胖、X综合症，高胆固醇血症、高脂蛋白血症等代谢异常疾病，高脂血症、动脉硬化症、心衰、心肌症、非酒精性脂肪肝炎、循环***疾病、暴食症、缺血性疾病、肺癌、乳腺癌、结肠癌、大肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤，阿尔茨海默病、炎症性疾病等的预防或治疗剂。
本发明化合物对于人可以采用一般的口服给药或非口服给药等适当的给药方法进行给药。
为了制成制剂，可以按照制剂技术领域的常规方法制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、混悬剂、注射剂、栓剂等剂型。
在配制这些制剂时，可以使用通常的赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、色素、稀释剂等。其中，作为赋形剂，可以例举乳糖、D-甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖等，作为崩解剂，可以例举淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)等，作为润滑剂，可以例举硬脂酸镁、滑石等，作为粘结剂，可以例举羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等。
给药量通常对于成人，在注射剂的情况下，1日给予作为有效成分的本发明化合物约0.1mg～100mg，口服给药的情况下1日给予1mg～2000mg，可以根据年龄、症状等增减。
以下结合实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受此限定。
实施例
参考例 1
(1)3-甲基苯并噻吩-2-甲酸甲酯
在氮气环境中，将55％氢化钠(390mg、9.69mmol)悬浊于无水四氢呋喃(7mL)和无水二甲基亚砜(20mL)的混合溶剂中，加入巯基乙醇酸甲酯(0.64mL)。确认发泡结束后，在室温下搅拌15分钟，缓慢加入2-氟苯乙酮(0.89mL、6.46mmol)的无水二甲基亚砜溶液(5mL)。在室温下搅拌1小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体状的标题化合物(533mg、收率36％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
2.78(3H，s)，
3.93(3H，s)，
7.4-7.5(2H，m)，
7.8-7.9(2H，m).
(2)3-甲基苯并噻吩-2-甲醇
在氮气环境中，将氢化锂铝(103mg、2.72mmol)悬浊于无水四氢呋喃(4.4mL)中，在冰冷条件下，滴加上述得到的3-甲基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(560mg、2.72mmol)的无水THF溶液(1mL)，在相同温度下搅拌45分钟后，再在室温下搅拌5分钟。再用冰水冷却至0℃，滴加饱和氯化铵水溶液。硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色晶体状的标题化合物(483mg、收率99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.79(1H，t，J＝6Hz)，
2.39(3H，s)，
4.91(2H，d，J＝6Hz)，
7.3-7.4(2H，m)，
7.67(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.81(1H，dd，J＝1Hz，8Hz).
实施例1
2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基乙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙烷-1-酮
将参考例1得到的3-甲基苯并噻吩-2-甲醇(480mg、2.69mmol)溶解于苯(10mL)中，在冰冷条件下，滴加亚硫酰氯(0.24mL、3.2mmol)的苯溶液(3.5mL)。在室温下搅拌3小时后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，在残渣中作为黄色油状物得到2-氯甲基-3-甲基苯并噻吩(548mg、收率＞99％)。
接着，在氮气环境中，将55％氢化钠(123mg、3.07mmol)悬浊于无水四氢呋喃(18mL)后，在冰冷条件下用10分钟滴加3-(4-苯甲氧基-3-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(870mg、2.79mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。20分钟后，用15分钟滴加上述2-氯甲基-3-甲基苯并噻吩(548mg、2.79mmol)的无水四氢呋喃溶液(5mL)，加热回流25小时。放冷至室温后，在减压条件下浓缩反应混合物，在残渣中加入乙酸(18mL)和浓盐酸(4mL)，在110℃下加热搅拌20小时。放冷至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(4∶1、v/v)流分得到黄色晶体状的标题化合物(790mg，收率95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
2.27(3H，s)，
2.35(3H，s)，
3.31(4H，s)，
5.36(1H，brs)，
6.79(1H，d，J＝8Hz)，
7.28(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.34(1H，dt，J＝1Hz，8Hz)，
7.61(1H，d，J＝8Hz)，
7.7-7.8(3H，m).
(2)2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基乙酸乙酯
将上述得到的1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙烷-1-酮(200mg、0.644mmol)和碳酸钾(178mg、1.29mmol)悬浊于丙酮(6.4mL)中，在冰冷条件下，缓慢加入溴代乙酸乙酯(0.14mL、1.3mmol)。加热回流3小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(5∶1，v/v)流分得到无色油状物的标题化合物(223mg，收率87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.29(3H，t，J＝7Hz)，
2.31(3H，s)，
2.35(3H，s)，
3.31(4H，s)，
4.26(2H，q，J＝7Hz)，
4.70(2H，s)，
6.70(1H，d，J＝8Hz)，
7.28(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.34(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.61(1H，d，J＝8Hz)，
7.77(3H，m).
(3)2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基乙酸
将上述得到的2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基乙酸乙酯(220mg、0.555mmol)溶解于乙醇(2mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(70mg、1.7mmol)，加热回流1小时。放冷至室温后，加入冰水和1M盐酸，调节至酸性，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到淡黄色晶体状的标题化合物(120mg、收率59％)。
淡黄色晶体
收率 59％
FAB-MS(m/e)：369(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
2.31(3H，s)，
2.35(3H，s)，
3.31(4H，s)，
4.76(2H，s)，
6.73(1H，d，J＝8Hz)，
7.2-7.4(2H，m)，
7.61(1H，d，J＝8Hz)，
7.75(1H，d、J＝8Hz)，
7.7-7.9(2H，m).
实施例2
2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基]丙酸
(1)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基]丙酸乙基酯
将实施例1(1)得到的1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙烷-1-酮(200mg、0.645mmol)和碳酸钾(445mg、3.22mmol)悬浊于2-丁酮(6.4mL)，在冰冷条件下，缓慢加入2-溴异丁酸乙酯(0.48mL、3.2mmol)。加热回流20小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(7∶1，v/v)流分得到淡黄色油状物的标题化合物(198mg，收率72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.21(3H，t，J＝7Hz)，
1.64(6H，s)，
2.25(3H，s)，
2.35(3H，s)，
3.30(4H，s)，
4.22(2H，q，J＝7Hz)，
6.60(1H，d，J＝8Hz)，
7.2-7.3(1H，m)，
7.34(1H，dt，J＝1Hz，8Hz)，
7.61(1H，d，J＝8Hz)，
7.70(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.75(1H，d，J＝8Hz)，
7.79(1H，d，J＝2Hz).
(2)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基]丙酸
使用上述得到的2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基]丙酸乙基酯(198mg、0.466mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到淡黄色无定形的标题化合物(87mg、收率47％)。
淡黄色无定形
收率 47％
FAB-MS(m/e)：397(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.69(6H，s)，
2.24(3H，s)，
2.32(3H，s)，
3.28(4H，m)，
6.72(1H，d，J＝8Hz)，
7.25(1H，t，J＝7Hz)，
7.32(1H，t，J＝7Hz)，
7.58(1H，d，J＝8Hz)，
7.6-7.8(2H，m)，
7.78(1H，m).
实施例3
2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烷-1-酮
使用按照专利(WO2005077926)合成的3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基甲醇(930mg、3.78mmol)，按照与实施例1(1)同样的方法，得到茶色晶体状的标题化合物(400mg、收率31％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
2.28(3H，s)，
2.40(3H，s)，
3.33(4H，s)，
5.18(1H，brs)，
6.80(1H，d，J＝8Hz)，
7.49(1H，d，J＝8Hz)，
7.75(1H，d，J＝8Hz)，
7.79(1H，s)，
7.84(1H，d，J＝8Hz)，
7.86(1H，s).
(2)2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸乙酯
使用上述得到的1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烷-1-酮(200mg、0.529mmol)，按照与实施例1(2)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(217mg、收率88％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.29(3H，t，J＝7Hz)，
2.31(3H，s)，
2.39(3H，s)，
3.3-3.4(4H，s)，
4.26(2H，q，J＝7Hz)，
4.70(2H，s)，
6.70(1H，d，J＝8Hz)，
7.49(1H，d，J＝8Hz)，
7.7-7.9(4H，m).
(3)2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸
使用上述得到的2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸乙酯(217mg、0-467mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(156mg、收率77％)。
白色晶体
收率 77％
FAB-MS(m/e)：437(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
2.31(3H，s)，
2.39(3H，s)，
3.33(4H，s)，
4.77(2H，s)，
6.74(1H，d，J＝8Hz)，
7.49(1H，d，J＝8Hz)，
7.7-7.9(4H，m).
IR(KBr，cm-1)：2954，2923，2800，2592，1772，1745，1670，1649，1601，1576，1508，1456，1436，1434，1421，1383，1350，1325，1300，1257，1227，1201，1173，1136，1132，1070，1063，1016，947，895，891，889，872，825，808，775，677，660.
实施例4
2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基]丙酸
(1)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基]丙酸乙基酯
使用实施例3(1)得到的1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烷-1-酮(200mg、0-529mmol)，按照与实施例2(1)同样的方法，得到淡黄色油状物的标题化合物(211mg、收率81％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.21(3H，t，J＝7Hz)，
1.64(6H，s)，
2.25(3H，s)，
2.39(3H，s)，
3.2-3.4(4H，m)，
4.21(2H，q，J＝7Hz)，
6.60(1H，d，J＝8Hz)，
7.49(1H，d，J＝8Hz)，
7.69(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.7-7.9(3H，m).
(2)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基]丙酸
使用上述得到的2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基]丙酸乙基酯(211mg、0.428mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到黄色油状物的标题化合物(162mg、收率81％)。
黄色油状物
收率 81％
FAB-MS(m/e)：465(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.68(6H，s)，
2.25(3H，s)，
2.38(3H，s)，
3.32(4H，s)，
6.73(1H，d，J＝8Hz)，
7.48(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.73(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.79(1H，d，J＝2Hz)，
7.82(1H，d，J＝8Hz)，
7.85(1H，d，J＝1Hz).
实施例5
2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烷-1-酮
使用按照专利(WO2005077926)合成的3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醇(906mg、3.68mmol)和3-(4-苯甲氧基-3-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙基酯(1.14g、3.65mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到茶色粉末状的标题化合物(680mg，收率49％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
2.27(3H，s)，
2.38(3H，s)，
3.33(4H，s)，
5.27(1H，brs)，
6.80(1H，d，J＝8Hz)，
7.57(1H，d，J＝8Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，
7.7-7.9(2H，m)、
8.02(1H，s).
(2)2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸乙酯
使用上述得到的1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烷-1-酮(200mg、0.529mmol)，按照与实施例1(2)同样的方法，得到黄褐色晶体状的标题化合物(214mg、收率87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.30(3H，t，J＝7Hz)，
2.32(3H，s)，
2.40(3H，s)，
3.34(4H，s)，
4.27(2H，q，J＝7Hz)，
4.71(2H，s)，
6.71(1H，d，J＝8Hz)，
7.58(1H，d，J＝8Hz)，
7.70(1H，d，J＝8Hz)，
7.7-7.8(2H，m)，
8.03(1H，s).
(3)2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸
使用上述得到的2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸乙酯(214mg、0.461mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(146mg、收率73％)。
白色晶体
收率 73％
FAB-MS(m/e)：437(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
2.31(3H，s)，
2.39(3H，s)，
3.34(4H，s)，
4.77(2H，s)，
6.74(1H，d，J＝8Hz)，
7.56(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，
7.7-7.9(2H，m)，
8.02(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：2913，2592，1772，1745，1676，1643，1601，1578，1506，1425，1421，1408，1385，1352，1331，1277，1257，1203，1161，1130，1114，1099，1080，887，871，823，815，721.
实施例6
2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基]丙酸
(1)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基]丙酸乙基酯
使用实施例5(1)得到的1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烷-1-酮(200mg、0.529mmol)，按照与实施例2(1)同样的方法，得到淡黄色油状物的标题化合物(252mg、收率97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.21(3H，t，J＝7Hz)，
1.65(6H，s)，
2.25(3H，s)，
2.38(3H，s)，
3.3-3.4(4H，m)，
4.22(2H，q，J＝7Hz)，
6.60(1H，d，J＝8Hz)，
7.56(1H，d，J＝8Hz)，
7.6-7.8(2H，m)，
7.78(1H，s)，
8.01(1H，s).
(2)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基]丙酸
使用上述得到的2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基]丙酸乙基酯(252mg、0.512mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(170mg、收率72％)。
白色晶体
收率 72％
FAB-MS(m/e)：465(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.68(6H，s)，
2.27(3H，s)，
2.38(3H，s)，
3.33(4H，s)，
6.75(1H，d，J＝8Hz)，
7.56(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.68(1H，d，J＝8Hz)，
7.73(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.81(1H，d，J＝2Hz)，
8.01(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：3072，2997，2927，2563，1712，1672，1603，1581，1502，1413，1406，1385，1352，1323，1279，1257，1159，1120，813.
实施例7
3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
(1)3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
将按照专利(WO07119887)合成的3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(89mg、0.41mmol)，在氮气环境中，溶解于无水四氢呋喃(2mL)，加入分子筛(3A粉末、250mg)。在冰冷条件下加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(1.0mL、0.49mmol)后，在冰冷条件下搅拌10分钟。接着，缓慢加入3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醛(100mg、0.410mmol)的无水四氢呋喃溶液(1.7mL)。在冰冷条件下搅拌4小时后，在反应混合物中加入1N盐酸水溶液中和后，硅藻土过滤。用水洗涤滤液后，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到黄色晶体状的标题化合物(87mg、收率48％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
2.55(3H，s)，
2.61(3H，s)，
3.84(3H，s)，
6.47(1H，d，J＝16Hz)，
7.42(1H，d，J＝15Hz)，
7.62(1H，d，J＝8Hz)，
7.68(1H，d，J＝8Hz)，
7.83(1H，d，J＝8Hz)，
7.8-7.9(2H，m)，
7.99(1H，d，J＝16Hz)，
8.08(1H，s)，
8.21(1H，d，J＝15Hz).
(2)3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
将上述得到的3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(85mg、0.19mmol)溶解于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)后，加入10％钯碳(17mg)，将***内在常压下用氢置换。在室温下搅拌1小时后，硅藻土过滤反应混合物，在减压条件下浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(5∶1、v/v)流分得到淡黄色晶体状的标题化合物(38mg、收率44％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
2.37(3H，s)，
2.39(3H，s)，
2.60(2H，t，J＝8Hz)，
2.98(2H，t，J＝8Hz)，
3.35(4H，s)，
3.68(3H，s)，
7.22(1H，d，J＝8Hz)，
7.57(1H，d，J＝8Hz)，
7.68(1H，s)，
7.71(1H，d，J＝8Hz)，
7.7-7.8(1H，m)，
8.02(1H，s).
(3)3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(38mg、0.085mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(24mg、收率65％)。
白色晶体
收率 65％
FAB-MS(m/e)：435(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
2.37(3H，s)，
2.39(3H，s)，
2.66(2H，t，J＝8Hz)，
2.99(2H，t，J＝8Hz)，
3.35(4H，s)，
7.24(1H，d，J＝8Hz)，
7.57(1H，d，J＝8Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，
7.74(1H，d，J＝8Hz)，
7.75(1H，s)，
8.02(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：3419，3180，2916，2661，1722，1662，1604，1570，1456，1413，1408，1354，1327，1259，1230，1157，1112，1082，1068，1066，962，879，827，771，721，644，605.
实施例8
3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
(1)3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用按照专利(WO2005077926)合成的3-乙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醛(185mg、0.716mmol)和3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(156mg、0.715mmol)，按照与实施例7(1)同样的方法，得到黄色晶体状的标题化合物(186mg、收率57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.31(3H，t，J＝7Hz)，
2.55(3H，s)，
3.09(2H，q，J＝7Hz)，
3.84(3H，s)，
6.47(1H，d，J＝16Hz)，
7.43(1H，d，J＝15Hz)，
7.62(1H，d，J＝8Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，
7.8-7.9(3H，m)，
8.00(1H，d，J＝16Hz)，
8.08(1H，s)，
8，20(1H，d，J＝15Hz).
(2)3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述得到的3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(186mg、0.406mmol)，按照与实施例7(2)同样的方法，得到淡黄色晶体状的标题化合物(100mg、收率53％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.24(3H，t，J＝7Hz)，
2.37(3H，s)，
2.60(2H，t，J＝8Hz)，
2.88(2H，q，J＝7Hz)，
2.99(2H，t，J＝8Hz)，
3.36(4H，s)，
3.68(3H，s)，
7.23(1H，d，J＝8Hz)，
7.56(1H，d，J＝8Hz)，
7.7-7.8(3H，m)，
8.03(1H，s).
(3)3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(100mg、0.216mmol)，按照与实施例1(5)同样的方法，得到淡黄色晶体状的标题化合物(55mg、收率57％)。
淡黄色晶体
收率 57％
FAB-MS(m/e)：449(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.24(3H，t，J＝7Hz)，
2.38(3H，s)，
2.67(2H，t，J＝7Hz)，
2.88(2H，q，J＝7Hz)，
3.00(2H，t，J＝7Hz)，
3.36(4H，s)，
7.25(1H，d，J＝7Hz)，
7.56(1H，d，J＝7Hz)，
7.7-7.8(3H，m)，
8.03(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：3035，2968，2929，2634，1709，1682，1608，1436，1429，1409，1363，1328，1280，1259，1223，1219，1159，1115，1081，1053，883，815.
实施例9
3-[2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸
(1)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]丁烷-1-酮
在氮气环境中，将1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(0.30mL、2.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(6mL)，冷却至-78℃，滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(1.65mL、1.50mol/L)。在相同温度下搅拌15分钟后，滴加正丁醛(0.18mL，2.5mmol)的THF溶液(2mL)。再在相同温度下搅拌30分钟后，加入乙酸(1mL)的四氢呋喃溶液(2mL)，升温至室温后，再加入水。分离有机层后，用***萃取水层。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]丁醇。
接着，将得到的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]丁醇和分子筛3A粉末(750mg)悬浊于二氯甲烷，加入氯铬酸吡啶(887mg、4.12mmol)。在室温下搅拌16小时后，加入***(20mL)和硅胶(Wako-gel、C-300HG、2g)，再在室温下搅拌10分钟。用玻璃滤器过滤反应混合物，在减压条件下蒸馏除去滤液的溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(6∶1、v/v)流分得到白色晶体状的标题化合物(323mg、收率67％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.00(3H，t，J＝7Hz)，
1.7-1.8(2H，m)，
2.97(2H，t，J＝7Hz)，
7.42(1H，d，J＝10Hz)，
7.49(1H，d，J＝8Hz)，
7.95(1H，t，J＝8Hz).
(2)3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯
使用上述得到的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]丁烷-1-酮(320mg、1.37mmol)，按照与参考例1(1)同样的方法，得到无色油状物的标题化合物(230mg、收率56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.03(3H，t，J＝7Hz)，
1.71(2H，m)，
3.2-3.4(2H，m)，
3.95(3H，s)，
7.63(1H，d，J＝8Hz)，
7.95(1H，d，J＝8Hz)，
8.12(1H，s).
(3)[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]甲醇
使用上述得到的3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(230mg、0.761mmol)，按照与参考例1(2)同样的方法，得到标题化合物(126mg、收率60％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.98(3H，t，J＝7Hz)，
1.6-1.7(2H，m)，
1.89(1H，t，J＝6Hz)，
2.84(2H，t，J＝7Hz)，
4.96(2H，d，J＝6Hz)，
7.58(1H，d d，J＝1Hz，8Hz)，
7.77(1H，d，J＝8Hz)，
8.10(1H，s).
(4)3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醛
将上述得到的[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]甲醇(126mg、0.459mmol)和分子筛3A粉末(250mg)悬浊于二氯甲烷(2.3mL)后，加入氯铬酸吡啶(198mg、0.919mmol)。在室温下搅拌40分钟后，加入***(20mL)和硅胶(Wako-gel、C-300HG、2g)，再搅拌10分钟。用玻璃滤器过滤反应混合物，用***洗涤残渣。在减压条件下蒸馏除去所得滤液的溶剂，得到茶色晶体状的标题化合物(112mg、收率90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.04(3H，t，J＝7Hz)，
1.7-1.9(2H，m)，
3.26(2H，t，J＝7Hz)，
7.65(1H，d，J＝8Hz)，
8.01(1H，d，J＝8Hz)，
8.17(1H，s)，
10.34(1H，s).
(5)3-[4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用上述得到的3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醛(112mg、0.411mmol)和3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(90mg、0.41mmol)，按照与实施例7(1)同样的方法，得到黄色晶体状的标题化合物(107mg、收率55％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.01(3H，t，J＝7Hz)，
1.6-1.8(2H，m)，
2.55(3H，s)，
3.04(2H，t，J＝7Hz)，
3.84(3H，s)，
6.47(1H，d，J＝16Hz)，
7.42(1H，d，J＝15Hz)，
7.61(1H，d，J＝8Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，
7.85(1H，d，J＝8Hz)，
7.8-7.9(2H，m)，
8.00(1H，d，J＝16Hz)，
8.08(1H，s)，
8.18(1H，d，J＝15Hz).
(6)3-[4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述得到的3-[4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(85mg、0.18mmol)，按照与实施例7(2)同样的方法，得到无色油状物的标题化合物(22mg、收率20％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.00(3H，t，J＝7Hz)，
1.6-1.7(2H，m)，
2.37(3H，s)，
2.61(2H，t，J＝7Hz)，
2.83(2H，t，J＝7Hz)，
2.99(2H，t，J＝7Hz)，
3.36(4H，s)，
3.68(3H，s)，
7.23(1H，d，J＝8Hz)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)，
7.7-7.8(3H，m)，
8.02(1H，s).
(7)3-[4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(38mg、80μmol)，按照与实施例7(3)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(14mg、收率66％)。
白色晶体
收率 66％
FAB-MS(m/e)：463(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.00(3H，t，J＝7Hz)，
1.6-1.7(2H，m)，
2.38(3H，s)，
2.67(2H，t，J＝8Hz)，
2.84(2H，t，J＝8Hz)，
3.00(2H，t，J＝8Hz)，
3.36(4H，m)，
7.25(1H，d，J＝7Hz)，
7.55(1H，d d，J＝2Hz，8Hz)，
7.7-7.8(3H，m)，
8.02(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：2964，2927，1712，1693，1683，1608，1428，1409，1365，1330，1305，1276，1259，1220，1159，1114，1081，883，817，721，433，422.
实施例10
3-[2-甲基-4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸
(1)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]戊烷-1-酮
使用1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(200mg、0.823mmol)和戊醛(0.05mL、0.8mmol)，按照与实施例9(1)同样的方法，得到淡黄色油状物的标题化合物(114mg、收率97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝7Hz)，
1.3-1.5(2H，m)，
1.6-1.8(2H，m)，
2.99(2H，t d，J＝3Hz，7Hz)，
7.42(1H，d，J＝10Hz)，
7.49(1H，d，J＝8Hz)，
7.94(1H，t，J＝8Hz).
(2)3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯
使用上述得到的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]戊烷-1-酮(246mg、1.05mmol)，按照与实施例1(1)同样的方法，得到淡黄色油状物的标题化合物(241mg、收率38％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.97(3H，t，J＝7Hz)，
1.4-1.5(2H，m)，
1.6-1.7(2H，m)，
3.31(2H，t，J＝7Hz)，
3.95(3H，s)，
7.63(1H，d，J＝8Hz)，
7.95(1H，d，J＝8Hz)，
8.12(1H，s).
(3)[3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]甲醇
使用上述得到的3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(240mg、0.759mmol)，按照与实施例1(2)同样的方法，得到标题化合物(100mg、收率46％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝8Hz)，
1.3-1.5(2H，m)，
1.5-1.7(2H，m)，
1.88(1H，t，J＝5Hz)，
2.86(2H，t，J＝8Hz)，
4.96(2H，d，J＝5Hz)，
7.58(1H，d d，J＝1Hz，8Hz)，
7.77(1H，d，J＝8Hz)，
8.10(1H，s).
(4)3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醛
使用上述得到的[3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]甲醇(100mg、0.347mmol)，按照与实施例9(4)同样的方法，得到淡褐色油状物的标题化合物(88mg、收率89％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.97(3H，t，J＝7Hz)，
1.4-1.5(2H，m)，
1.7-1.8(2H，m)，
3.28(2H，t，J＝7Hz)，
7.65(1H，d，J＝8Hz)，
8.01(1H，d，J＝8Hz)，
8.17(1H，s)，
10.34(1H，s).
(5)3-[4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用上述得到的3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醛(88mg、0.31mmol)和3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(67mg、0.31mmol)，按照与实施例7(1)同样的方法，得到黄色晶体状的标题化合物(77mg、收率51％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.96(3H，t，J＝7Hz)，
1.4-1.5(2H，m)，
1.6-1.7(2H，m)，
2.55(3H，s)，
3.06(2H，t，J＝7Hz)，
3.85(3H，s)，
6.47(1H，d，J＝16Hz)，
7.42(1H，d，J＝15Hz)，
7.61(1H，d，J＝8Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，
7.84(1H，d，J＝8Hz)，
7.8-7.9(2H，m)，
7.99(1H，d，J＝16Hz)，
8.08(1H，s)，
8.18(1H，d，J＝15Hz).
(6)3-[4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述得到的3-[4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(77mg、0.16mmol)，按照与实施例7(2)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(43mg、收率55％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝7Hz)，
1.3-1.5(2H，m)，
1.5-1.7(2H，m)，
2.37(3H，s)，
2.61(2H，t，J＝7Hz)，
2.85(2H，t，J＝8Hz)，
2.99(2H，t，J＝8Hz)，
3.36(4H，s)，
3.68(3H，s)，
7.23(1H，d，J＝8Hz)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)，
7.71(1H，d，J＝8Hz)，
7.7-7.8(2H，m)，
8.02(1H，s).
(7)3-[4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(43mg、0.088mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(32mg、收率77％)。
白色晶体
收率 77％
FAB-MS(m/e)：477(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝7Hz)，
1.3-1.5(2H，m)，
1.5-1.7(2H，m)，
2.38(3H，s)，
2.66(2H，t，J＝7Hz)，
2.85(2H，t，J＝8Hz)，
3.00(2H，t，J＝8Hz)，
3.36(4H，s)，
7.25(1H，d，J＝7Hz)，
7.55(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.6-7.8(3H，m)，
8.02(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：2956，2927，2861，2360，2341，1712，1681，1608，1569，1428，1411，1365，1328，1278，1257，1214，1157，1114，1083.
实施例11
3-[2-甲基-4-[3-[3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸
(1)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基丁醇
在氮气环境中，在异丁基溴化镁四氢呋喃溶液(6.25mL、2.0M)中加入***(50mL)，向其中滴加2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(2.0g、10mmol)的***溶液(18mL)。在室温下搅拌45分钟后，用冰冷却，加入饱和氯化铵水溶液和1M盐酸，用***萃取水层。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(10∶1，v/v)流分得到黄色油状物的标题化合物(601mg，收率23％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.97(3H，d，J＝7Hz)，
0.99(3H，d，J＝7Hz)，
1.4-1.6.(1H，m)，
1.6-1.9(2H，m)，
1.89(1H，d，J＝4Hz)，
5.1-5.2(1H，m)，
7.28(1H，d，J＝10Hz)，
7.43(1H，d，J＝8Hz)，
7.63(1H，d，J＝8Hz).
(2)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基丁烷-1-酮
使用上述得到的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基丁醇(600mg、2.40mmol)，按照与实施例9(1)同样的方法，得到无色油状物的标题化合物(596mg、收率＞99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.99(6H，d，J＝7Hz)，
2.2-2.4(1H，m)，
2.87(2H，dd，J＝3Hz，7Hz)，
7.41(1H，d，J＝10Hz)，
7.49(1H，d，J＝8Hz)，
7.92(1H，t，J＝8Hz).
(3)3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯
使用上述得到的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基丁烷-1-酮(596mg、2.40mmol)，按照与参考例1(1)同样的方法，得到无色油状物的标题化合物(501mg、收率66％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.97(6H，d，J＝7Hz)，
2.0-2.2(1H，m)，
3.22(2H，d，J＝7Hz)，
3.94(3H，s)，
7.62(1H，d，J＝8Hz)，
7.95(1H，d，＝8Hz)，
8.12(1H，s).
(4)[3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]甲醇
使用上述得到的3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(500mg、1.58mmol)，按照与参考例1(2)同样的方法，得到标题化合物(380mg、收率83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(6H，d，J＝7Hz)，
1.90(1H，t，J＝6Hz)，
1.9-2.1(1H，m)，
2.72(2H，d，J＝7Hz)，
4.96(2H，d，J＝6Hz)，
7.57(1H，d，J＝8Hz)，
7.76(1H，d，J＝8Hz)，
8.10(1H，s).
(5)3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醛
使用上述得到的[3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]甲醇(280mg、0.971mmol)，按照与实施例9(4)同样的方法，得到淡黄色晶体状的标题化合物(250mg、收率90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.02(6H，d，J＝7Hz)，
2.0-2.2(1H，m)，
3.14(2H，d，J＝7Hz)，
7.65(1H，d，J＝8Hz)，
7.99(1H，d，J＝8Hz)，
8.17(1H，s)，
10.31(1H，s).
(6)3-[4-[3-[3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用上述得到的3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醛(250mg、0.873mmol)和3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(191mg、0.875mmol)，按照与实施例7(1)同样的方法，得到黄色晶体状的标题化合物(250mg、收率71％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.98(6H，d，J＝7Hz)，
1.9-2.1(1H，m)，
2.55(3H，s)，
2.93(2H，d，J＝7Hz)，
3.84(3H，s)，
6.47(1H，d，J＝16Hz)，
7.41(1H，d，J＝15Hz)，
7.60(1H，d，J＝8Hz)，
7.68(1H，d，J＝8Hz)，
7.83(1H，d，J＝8Hz)，
7.8-7.9(2H，m)，
7.99(1H，d，J＝16Hz)，
8.08(1H，s)，
8.16(1H，d，J＝15Hz).
(7)3-[4-[3-[3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述得到的3-[4-[3-[3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(235mg、0.483mmol)，按照与实施例7(2)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(42mg、收率14％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.97(6H，d，J＝7Hz)，
1.9-2.1(1H，m)，
2.38(3H，s)，
2.61(2H，t，J＝8Hz)，
2.73(2H，d，J＝7Hz)，
2.99(2H，d，J＝8Hz)，
3.36(4H，s)，
3.68(3H，s)，
7.23(1H，d，J＝8Hz)，
7.54(1H，d，J＝8Hz)，
7.6-7.8(3H，m)，
8.02(1H，s).
(8)3-[4-[3-[3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[4-[3-[3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(40mg、81μmol)，按照与实施例4(5)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(25mg、收率64％)。
白色晶体
收率 64％
FAB-MS(m/e)：477(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.97(6H，d，J＝7Hz)，
1.9-2.1(1H，m)，
2.38(3H，s)，
2.67(2H，t，J＝7Hz)，
2.73(2H，d，J＝7Hz)，
3.00(2H，t，J＝7Hz)，
3.36(4H，s)，
7.25(1H，d，J＝7Hz)，
7.54(1H，d，J＝8Hz)，
7.70(1H，d，J＝8Hz)，
7.75(1H，d，J＝8Hz)，
7.77(1H，s)，
8.02(1H，s).
实施例12
3-[2-甲基-4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸
(1)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醇
使用异丙基溴化镁四氢呋喃溶液(30mL、0.78M)，按照与实施例11(1)同样的方法，得到淡黄色油状物的标题化合物(1.46g，收率40％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.89(3H，d，J＝7Hz)，
0.98(3H，d，J＝7Hz)，
1.92(1H，d，J＝5Hz)，
1.9-2.1(1H，m)，
4.81(1H，t，J＝5Hz)，
7.28(1H，d，J＝10Hz)，
7.43(1H，d，J＝8Hz)，
7.60(1H，t，J＝8Hz).
(2)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烷-1-酮
使用上述得到的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醇(1.46g、6.18mmol)，按照与实施例9(1)同样的方法，得到淡黄色油状物的标题化合物(1.1g、收率76％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.20(6H，d，J＝7Hz)，
3.3-3.5(1H，m)，
7.41(1H，d，J＝10Hz)，
7.50(1H，d，J＝8Hz)，
7.86(1H，d，J＝8Hz).
(3)3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯
使用上述得到的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烷-1-酮(1.1g、4.7mmol)，按照与参考例1(1)同样的方法，得到淡黄色油状物的标题化合物(820mg、收率58％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.50(6H，d，J＝7Hz)，
3.94(3H，s)，
4.4-4.6(1H，m)，
7.59(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
8.12(1H，s)，
8.21(1H，d，J＝8Hz).
(4)[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]甲醇
使用上述得到的3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(720mg、2.38mmol)，按照与参考例1(2)同样的方法，得到淡黄色油状物的标题化合物(611mg、收率94％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.45(6H，d，J＝7Hz)，
1.95(1H，t，J＝5Hz)，
3.4-3.5(1H，m)，
4.98(2H，d，J＝5Hz)，
7.55(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.95(1H，d，J＝8Hz)，
8.09(1H，s).
(5)3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醛
使用上述得到的[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]甲醇(300mg、1.09mmol)，按照与实施例9(4)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(215mg、收率72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.61(6H，d，J＝7Hz)，
3.9-4.1(1H，m)，
7.62(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
8.15(1H，d，J＝8Hz)，
8.16(1H，s)，
10.47(1H，s).
(6)3-[4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用上述得到的3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醛(215mg、0.790mmol)和3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(172mg、0.788mmol)，按照与实施例7(1)同样的方法，得到黄色晶体状的标题化合物(259mg、收率69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.53(6H，d，J＝7Hz)，
2.55(3H，s)，
3.7-3.8(1H，m)，
3.84(3H，s)，
6.47(1H，d，J＝16Hz)，
7.42(1H，d，J＝15Hz)，
7.58(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，
7.8-7.9(2H，m)，
8.00(1H，d，J＝16Hz)，
8.05(1H，d，J＝8Hz)，
8.07(1H，s)，
8.30(1H，d，J＝15Hz).
(7)3-[4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述得到的3-[4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(213mg、0.451mmol)，按照与实施例7(2)同样的方法，得到黄色晶体状的标题化合物(151mg、收率70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.46(6H，d，J＝7Hz)，
2.37(3H，s)，
2.61(2H，t，J＝8Hz)，
2.99(2H，t，J＝8Hz)，
3.35(4H，s)，
3.4-3.6(1H，m)，
3.68(3H，s)，
7.23(1H，d，J＝8Hz)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.73(1H，d，J＝8Hz)，
7.76(1H，s)，
7.94(1H，d，J＝8Hz)，
8.02(1H，s).
(8)3-[4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(80mg、0.17mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到淡黄色晶体状的标题化合物(60mg、收率77％)。
淡黄色晶体
收率 77％
FAB-MS(m/e)：463(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.46(6H，d，J＝7Hz)，
2.38(3H，s)，
2.67(2H，t，J＝8Hz)，
3.00(2H，t，J＝8Hz)，
3.35(4H，s)，
3.4-3.6(1H，m)，
7.25(1H，d，J＝8Hz)，
7.52(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.74(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.76(1H，s)，
7.94(1H，d，J＝8Hz)，
8.02(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：3033，2973，2929，2630，1708，1679，1608，1569，1428，1409，1365，1328，1280，1259，1220，1159，1116，1083，1056，1010，941，885，838，815，784，723，673.
实施例13
3-[4-[1-羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯基]丙酸
(1)3-[4-[1-羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
将实施例12(7)得到的3-[4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(70mg、0.15mmol)溶解于乙醇(1.5mL)，加入羟胺盐酸盐(11mg、0.16mmol)和乙酸钠(14.5mg、0.176mmol)的水溶液(1mL)。加热回流1小时后，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，与饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体状的标题化合物(55mg、收率57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.44(6H，d，J＝7Hz)，
2.32(3H，s)，
2.59(2H，t，J＝8Hz)，
2.96(2H，t，J＝8Hz)，
3.1-3.3(4H，m)，
3.4-3.5(1H，m)，
3.69(3H，s)，
7.16(1H，d，J＝8Hz)，
7.3-7.4(2H，m)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.94(1H，d，J＝8Hz)，
8.04(1H，s).
(2)3-[4-[1-羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[4-[1-羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(60mg、0.12mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到淡黄色晶体状的标题化合物(41mg、收率70％)。
淡黄色晶体
收率 70％
FAB-MS(m/e)：478(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.43(6H，d，J＝7Hz)，
2.32(3H，s)，
2.68(2H，t，J＝7Hz)，
2.98(2H，t，J＝7Hz)，
3.1-3.2(4H，m)，
3.4-3.5(1H，m)，
7.20(1H，d，J＝8Hz)，
7.31(1H，s)，
1.33(1H，d，J＝8Hz)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.94(1H，d，J＝8Hz)，
8.03(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：3072，2964，2927，2869，1702，1616，1535，1506，1454，1409，1380，1326，1278，1230，1162，1110，1089，1068，1014，981，892，846，806，755，730，671，611.
实施例14
3-[4-[1-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸
(1)3-[4-[1-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
在氮气环境中，将溴化三甲基(84mg、0.24mmol)悬浊于无水四氢呋喃(4mL)中，加入氨基钠(12mg、0.31mmol)。在室温下搅拌30分钟后，滴加实施例12(7)得到的3-[4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(75mg、0.16mmol)的无水四氢呋喃溶液(1mL)。在室温下搅拌22小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(7∶1，v/v)流分得到淡黄色油状物的标题化合物(27mg、收率36％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.41(6H，d，J＝7Hz)，
2.34(3H，s)，
2.61(2H，t，J＝8Hz)，
2.86(2H，t，J＝8Hz)，
2.96(2H，t，J＝8Hz)，
3.04(2H，t，J＝8Hz)，
3.2-3.4(1H，m)，
3.70(3H，s)，
5.08(1H，s)，
5.32(1H，s)，
7.13(1H，d，J＝8Hz)，
7.22(1H，d，J＝8Hz)，
7.23(1H，s)，
7.51(1H，d，J＝8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.03(1H，s).
(2)3-[4-[1-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[4-[1-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(27mg、57μmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到黄色油状物的标题化合物(27mg、收率＞99％)。
黄色油状物
收率 ＞99％
FAB-MS(m/e)：461(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.41(6H，d，J＝7Hz)，
2.35(3H，s)，
2.67(2H，t，J＝7Hz)，
2.86(2H，dd，J＝7Hz，8Hz)，
2.98(2H，t，J＝7Hz)，
3.03(2H，dd，J＝7Hz，8Hz)，
3.2-3.4(1H，m)，
5.08(1H，s)，
5.32(1H，s)，
7.15(1H，d，J＝8Hz)，
7.2-7.3(2H，m)，
7.52(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.03(1H，s).
实施例15
4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烷-1-酮
使用3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醇(1.0g、3.6mmol)，按照与实施例1(1)同样的方法，得到黄色晶体状的标题化合物(820mg、收率57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.46(6H，d，J＝7Hz)，
2.28(3H，s)，
3.2-3.4(4H，m)，
3.4-3.6(1H，m)，
5.31(1H，brs)，
6.81(1H，d，J＝8Hz)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.74(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.79(1H，s)，
7.94(1H，d，J＝8Hz)，
8.02(1H，s).
(2)4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯
使用上述得到的1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烷-1-酮(600mg、1.48mmol)，按照与实施例1(2)同样的方法，得到淡黄色油状物的标题化合物(727mg、收率＞99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.28(3H，t，J＝7Hz)，
1.45(6H，d，J＝7Hz)，
2.31(3H，s)，
3.2-3.4(4H，m)，
3.4-3.5(1H，m)，
4.24(2H，q，J＝7Hz)，
4.69(2H，s)，
6.70(1H，d，J＝8Hz)，
7.51(1H，d，J＝8Hz)，
7.78(1H，d，J＝8Hz)，
7.80(1H，s)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.01(1H，s).
(3)4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸
使用上述得到的4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(70mg、0.14mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(43mg、收率65％)。
白色晶体
收率 65％
FAB-MS(m/e)：465(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.46(6H，d，J＝7Hz)，
2.32(3H，s)，
3.2-3.4(4H，m)，
3.4-3.5(1H，m)，
4.77(2H，s)，
6.75(1H，d，J＝8Hz)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.7-7.9(2H，m)，
7.94(1H，d，J＝8Hz)，
8.02(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：2964，2927，2792，2584，1749，1670，1600，1581，1506，1427，1402，1365，1328，1278，1245，1184，1159，1132，1116，1083，1056，1012，887，813，723，682.
实施例16
4-[1-羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
(1)4-[1-羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯
使用实施例15(2)得到的4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(400mg、0.812mmol)，按照与实施例13(1)同样的方法，得到淡黄色油状物的标题化合物(316mg、收率77％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.30(3H，t，J＝7Hz)，
1.44(6H，d，J＝7Hz)，
2.29(3H，s)，
3.0-3.2(4H，m)，
3.4-3.5(1H，m)，
4.27(2H，q，J＝7Hz)，
4.66(2H，s)，
6.70(1H，d，J＝8Hz)，
7.38(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.42(1H，s)，
7.52(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.94(1H，d，J＝8Hz)，
8.04(1H，s).
(2)4-[1-羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
使用上述得到的4-[1-羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(60mg、0.12mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到灰白色晶体状的标题化合物(36mg、收率64％)。
灰白色晶体
收率 64％
FAB-MS(m/e)：480(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.42(6H，d，J＝7Hz)，
2.27(3H，s)，
3.1-3.2(4H，m)，
3.3-3.5(1H，m)，
4.76(2H，s)，
6.76(1H，d，J＝8Hz)，
7.2-7.4(2H，m)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.94(1H，d，J＝8Hz)，
8.03(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：3471，2969，2931，2875，1751，1720，1606，1581，1508，1452，1432，1405，1324，1278，1253，1228，1199，1164，1145，1118，1081，1056，970，883，821，723.
实施例17
4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]-1-甲氧基亚氨基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
(1)4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]-1-甲氧基亚氨基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯
使用实施例15(2)得到的4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(70mg、0.14mmol)和甲氧基胺盐酸盐(13mg、0.16mmol)，按照与实施例13(1)同样的方法，得到黄色油状物的标题化合物(74mg、收率＞99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.29(3H，t，J＝7Hz)，
1.44(6H，d，J＝7Hz)，
2.29(3H，s)，
3.0-3.2(4H，m)，
3.3-3.5(1H，m)，
3.99(3H，s)，
4.26(2H，q，J＝7Hz)，
4.65(2H，s)，
6.68(1H，d，J＝8Hz)，
7.38(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.46(1H，s)，
7.52(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.94(1H，d，J＝8Hz)，
8.04(1H，s).
(2)4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]-1-甲氧基亚氨基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
使用上述得到的4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]-1-甲氧基亚氨基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(74mg、0.14mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到淡黄色晶体状的标题化合物(20mg、收率29％)。
淡黄色晶体
收率 29％
FAB-MS(m/e)：494(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.44(6H，d，J＝7Hz)，
2.28(3H，s)，
3.0-3.2(4H，m)，
3.3-3.5(1H，m)，
3.99(3H，s)，
4.71(2H，s)，
6.73(1H，d，J＝8Hz)，
7.41(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.47(1H，s)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.94(1H，d，J＝8Hz)，
8.03(1H，s).
实施例18
4-[1-苯甲氧基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
(1)4-[1-苯甲氧基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯
将实施例16(1)得到的4-[1-羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(90mg、0.18mmol)溶解于无水四氢呋喃(1.8mL)，在冰冷条件下加入氢化钠(12mg、0.27mmol)。搅拌10分钟后，加入苯甲基溴(0.03mL、0.3mmol)。在室温下搅拌72小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(7∶1，v/v)流分得到无色油状物的标题化合物(25mg，收率24％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.30(3H，t，J＝7Hz)，
1.31(6H，d，J＝7Hz)，
2.29(3H，s)，
3.0-3.2(4H，m)，
3.2-3.4(1H，m)，
4.27(2H，q，J＝7Hz)，
4.65(2H，s)，
5.22(2H，s)，
6.69(1H，d，J＝8Hz)，
7.3-7.4(5H，m)，
7.40(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.47(1H，d，J＝2Hz)，
7.50(1H，d，J＝8Hz)，
7.90(1H，d，J＝8Hz)，
8.01(1H，s).
(2)4-[1-苯甲氧基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
使用上述得到的4-[1-苯甲氧基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(25mg、42μmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到白色晶体状的标题化合物(13mg、收率55％)。
白色晶体
收率 55％
FAB-MS(m/e)：570(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.30(6H，d，J＝7Hz)，
2.29(3H，s)，
3.0-3.2(4H，m)，
3.2-3.4(1H，m)，
4.71(2H，s)，
5.22(2H，s)，
6.73(1H，d，J＝8Hz)，
7.3-7.4(5H，m)，
7.42(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，
7.4-7.6(2H，m)，
7.90(1H，d，J＝8Hz)，
8.01(1H，s).
实施例19
[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基氧]乙酸
(1)2-氯甲基-3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩
将实施例12(4)得到的3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醇(878mg、3.20mmol)溶解于苯(27mL)后，在冰冷条件下滴加亚硫酰氯(0.28mL、3.8mmol)的苯溶液(5mL)。在室温下搅拌3小时后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(10∶1，v/v)流分得到淡黄色油状物的标题化合物(655mg、收率70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.50(6H，d，J＝7Hz)，
3.4-3.6(1H，m)，
4.87(2H，s)，
7.56(1H，d，J＝8Hz)，
8.01(1H，d，J＝8Hz)，
8.78(1H，s).
(2)N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]乙酰胺
将N-(3，5-二甲基苯并异唑-6-基)乙酰胺(381mg、1.87mmol)悬浊于无水四氢呋喃(15mL)中，在氮气环境中，在-78℃下用30分钟滴加2M的LDA(2.3mL、4.6mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，用30分钟滴加上述得到的2-氯甲基-3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩(655mg、2.24mmol)的无水四氢呋喃溶液(5mL)。在相同条件下搅拌2小时后，恢复至室温，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(1∶1，v/v)流分得到黄色晶体状的标题化合物(426mg，收率50％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.34(6H，d，J＝7Hz)，
2.24(3H，s)，
2.26(3H，brs)，
3.31(2H，t，J＝8Hz)，
3.3-3.4(1H，m)，
3.46(2H，t，J＝8Hz)，
7.09(1H，brs)，
7.19(1H，s)，
7.54(1H，d，J＝8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s)，
8.40(1H，brs).
(3)6-氨基-3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑
将上述得到的N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]乙酰胺(326mg、0.708mmol)溶解于1N盐酸(3mL)和乙酸(7mL)的混合溶液中，加热回流23小时。冷却至室温后，加入4N氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(2∶1，v/v)流分得到褐色油状物的标题化合物(201mg，收率68％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.36(6H，d，J＝7Hz)，
2.15(3H，s)，
3.26(2H，t，J＝8Hz)，
3.3-3.5(1H，m)，
3.4-3.5(2H，m)，
3.99(2H，brs)，
6.74(1H，s)，
7.09(1H，s)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s).
(4)3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-6-羟基-5-甲基苯并异唑
将上述得到的6-氨基-3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑(100mg、0.239mmol)悬浊于25％硫酸(2mL)中，在冰冷条件下，滴加亚硝酸钠(25mg，0.36mmol)的水溶液(1mL)后，搅拌30分钟。将该反应溶液用5分钟滴加到加热至120℃的75％硫酸(1.5mL)中，在相同温度下加热1小时。放冷至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水和水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(5∶1，v/v)流分得到黄色晶体状的标题化合物(20mg，收率20％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.36(6H，d，J＝7Hz)，
2.23(3H，s)，
3.2-3.5(5H，m)，
6.94(1H，s)，
7.37(1H，s)，
7.53(1H，d，J＝8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.04(1H，s).
(5)3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基氧乙酸乙酯
使用上述得到的3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-6-羟基-5-甲基苯并异唑(20mg、0.048mmol)，按照与实施例1(2)同样的方法，得到黄色油状物的标题化合物(14mg、收率60％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.26(3H，t，J＝7Hz)，
1.35(6H，d，J＝7Hz)，
2.27(3H，s)，
3.2-3.5(5H，m)，
4.27(2H，q，J＝7Hz)，
4.71(2H，s)，
6.72(1H，s)，
7.18(1H，s)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.18(1H，s).
(6)3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基氧乙酸
使用上述得到的3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基氧乙酸乙酯(14mg、28μmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到淡黄色晶体状的标题化合物(3mg、收率23％)。
淡黄色晶体
收率 23％
FAB-MS(m/e)：478(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.36(6H，d，J＝7Hz)，
2.27(3H，s)，
3.30(2H，dd，J＝7Hz，8Hz)，
3.3-3.5(1H，m)，
3.46(2H，dd，J＝7Hz，8Hz)，
4.78(2H，s)，
6.87(1H，s)，
7.23(1H，d，J＝8Hz)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s).
实施例20
N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸
(1)3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-6-甲基氨基苯并异唑
将N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]乙酰胺(100mg、0.217mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(1mL)后，在冰冷条件下加入60％氢化钠(10mg、0.26mmol)。在相同条件下搅拌10分钟后，加入碘代甲烷(0.027mL、0.43mmol)。再在相同温度下搅拌3小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。在残渣中得到N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]-N-甲基乙酰胺的褐色油状物。
接着，使用得到的N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]-N-甲基乙酰胺，按照与实施例19(3)同样的方法，得到褐色油状物的标题化合物(39mg、收率42％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.37(6H，d，J＝7Hz)，
2.11(3H，s)，
2.95(3H，s)，
3.25(2H，t，J＝8Hz)，
3.3-3.5(1H，m)，
3.4-3.5(2H，m)，
4.03(1H，brs)，
6.59(1H，s)，
7.06(1H，s)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.04(1H，s).
(2)N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸乙酯
将上述得到的3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-6-甲基氨基苯并异唑(39mg、90μmol)和二异丙基乙基胺(80μL、0.45mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(0.45mL)后，加入溴代乙酸乙酯(50μL、0.45mmol)，在110℃下搅拌21小时。放冷至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶氯仿(5∶1、v/v)流分得到黄色油状物的标题化合物(35mg、收率75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.30(3H，t，J＝7Hz)，
1.35(6H，d，J＝7Hz)，
2.28(3H，s)，
2.94(3H，s)，
3.29(2H，dd，J＝5Hz，8Hz)，
3.3-3.5(1H，m)，
3.45(2H，dd，J＝5Hz，8Hz)，
3.77(2H，s)，
4.25(2H，q，J＝7Hz)，
7.19(1H，s)，
7.20(1H，s)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s).
(3)N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸
使用上述得到的N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸乙酯(35mg、68μmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到淡黄色晶体状的标题化合物(15mg、收率45％)。
淡黄色晶体
收率 45％
FAB-MS(m/e)：491(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.35(6H，d，J＝7Hz)，
2.30(3H，s)，
2.91(3H，s)，
3.31(2H，dd，J＝7Hz，8Hz)，
3.3-3.4(1H，m)，
3.46(2H，dd，J＝7Hz，8Hz)，
3.80(2H，s)，
7.2-7.3(2H，m)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s).
实施例21
3-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]丙酸
(1)2-溴-3-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]丙酸甲酯
将6-氨基-3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑(150mg、0.358mmol)溶解于甲醇(1mL)-丙酮(2mL)，在冰冷条件下，滴加48％氢溴酸(0.17mL、1.4mmol)，再加入溶解于水(1mL)的亚硝酸钠(30mg、0.43mmol)，在冰冷条件下搅拌2小时。放置到室温后，加入丙烯酸甲酯(0.23mL、2.5mmol)和氧化亚铜(5mg)。在40℃下搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂。溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(5∶1、v/v)流分得到黄色油状物的标题化合物(135mg、收率66％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.33(6H，dd，J＝1Hz，7Hz)，
2.33(3H，s)，
3.3-3.4(4H，m)，
3.47(2H，dd，J＝5Hz，8Hz)，
3.57(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，
3.75(3H，s)，
4.42(1H，dd，J＝7Hz，8Hz)，
7.23(1H，s)，
7.37(1H，s)，
7.52(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，
7.92(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s).
(2)3-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯并异唑-6-基]丙烯酸甲酯
将上述得到的2-溴-3-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]丙酸甲酯(135mg、0.238mmol)溶解于甲醇(1.2mL)，加入三乙胺(70μL、0.48mmol)。加热回流19小时后，加入饱和氯化铵水溶液和1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。在残渣中得到褐色油状物的标题化合物(104mg、收率90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.35(6H，d，J＝7Hz)，
2.41(3H，s)，
3.3-3.4(3H，m)，
3.48(2H，dd，J＝5Hz，8Hz)，
3.83(3H，s)，
6，44(1H，d，J＝16Hz)，
7.27(1H，s)，
7.53(1H，d，J＝8Hz)，
7.69(1H，s)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
7.99(1H，d，J＝16Hz)，
8.05(1H，s).
(3)3-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯并异唑-6-基]丙烯酸
使用上述得到的3-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯并异唑-6-基]丙烯酸甲酯(104mg、0.213mmol)，按照与实施例1(3)同样的方法，得到标题化合物(75mg、收率72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.35(6H，d，J＝7Hz)，
2.42(3H，s)，
3.3-3.4(3H，m)，
3.49(2H，dd，J＝5Hz，8Hz)，
6.47(1H，d，J＝16Hz)，
7.28(1H，s)，
7.53(1H，d，J＝8Hz)，
7.74(1H，s)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s)，
8.09(1H，d，J＝16Hz).
(4)3-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]丙酸
将上述得到的3-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯并异唑-6-基]丙烯酸(75mg、0.15mmol)溶解于甲醇(0.8mL)，加入肼一水合物(0.15mL、3.1mmol)。加热回流4小时后，加入1N盐酸水溶液和冰水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。在残渣中得到褐色油状物的标题化合物(57mg、收率78％)。
褐色油状物
收率 78％
FAB-MS(m/e)：476(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.35(6H，d，J＝7Hz)，
2.32(3H，s)，
2.71(2H，t，J＝7Hz)，
3.07(2H，t，J＝7Hz)，
3.32(2H，dd，J＝7Hz，8Hz)，
3.3-3.5(1H，m)，
3.47(2H，dd，J＝7Hz，8Hz)，
7.25(1H，d，J＝8Hz)，
7.36(1H，s)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.04(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：2975，2929，1702，1436，1328，1303，1259，1234，1213，1162，1153，1116，1083，883，869，815，721，418.
实施例22
5-羟基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸
(1)1-(2，4-二苯甲氧基-5-甲基苯基)-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酮
将1-(2，4-二苯甲氧基-5-甲基苯基)乙酮(128mg、0.368mmol)溶解于无水四氢呋喃(2mL)后，在冰冷条件下加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(0.9mL、0.44mmol)。在冰冷条件下搅拌10分钟后，缓慢加入3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-甲醛(100mg、0.368mmol)的无水四氢呋喃溶液(1.7mL)。在冰冷条件下搅拌2.5小时，追加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(2.2mL、1.1mmol)，在室温下搅拌17.5小时，再加热回流3小时。冷却至室温后，在冰水浴中加入1M盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，用己烷洗涤得到的固体，得到黄色晶体状的标题化合物(154mg、收率70％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.98(3H，t，J＝7Hz)，
1.67(2H，q，J＝7Hz)，
2.25(3H，s)，
2.98(2H，t，J＝7Hz)，
5.13(4H，s)，
6.56(1H，s)，
7.3-7.4(4H，m)，
7.4-7.5(6H，m)，
7.55(1H，d，J＝9Hz)，
7.61(1H，d，J＝15Hz)，
7.72(1H，s)，
7.78(1H，d，J＝9Hz)，
7.96(1H，s)，
8.01(1H，d，J＝15Hz).
(2)1-(2，4-二羟基-5-甲基苯基)-3-[丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酮
将上述得到的1-(2，4-二苯甲氧基-5-甲基苯基)-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酮(100mg、0.166mmol)溶解于乙酸(3mL)，加入浓盐酸(1mL)。中途追加乙酸(1mL)、浓盐酸(1mL)，加热回流23小时。冷却至室温，加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取，分离有机层。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(5/1、v/v)流分得到黄色晶体状的标题化合物(66mg、94％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.01(3H，t，J＝7Hz)，
1.7-1.8(2H，m)，
2.27(3H，s)，
3.05(2H，t，J＝7Hz)，
6.41(1H，s)，
7.36(1H，s)，
7.45(1H，d，J＝15Hz)，
7.60(1H，d，J＝9Hz)，
7.84(1H，d，J＝9Hz)，
8.08(1H，s)，
8.21(1H，d，J＝15Hz)，
8.20(1H，s).
(3)1-(2，4-二羟基-5-甲基苯基)-3-[丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烷-1-酮
将1-(2，4-二羟基-5-甲基苯基)-3-[丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烯酮(66mg、0.156mmol)溶解于甲醇(1.6mL)，加入5％钯碳(13mg)，将***内在常压下用氢置换。在室温下搅拌3小时后，硅藻土过滤反应混合物，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理，由氯仿∶甲醇(100/1、v/v)流分得到淡茶色晶体。将得到的固体用乙酸乙酯、己烷重结晶，过滤。在减压条件下浓缩滤液，得到微黄色晶体状的标题化合物(33mg、收率51％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.01(3H，t，J＝7Hz)，
1.6-1.7(2H，m)，
2.16(3H，s)，
2.82(2H，t，J＝7Hz)，
3.34(4H，s)，
6.35(1H，s)，
7.46(1H，s)，
7.56(1H，d，J＝9Hz)，
7.71(1H，d，J＝9Hz)，
8.04(1H，s)，
12.45(1H，s).
(4)5-羟基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸乙酯
将1-(2，4-二羟基-5-甲基苯基)-3-[丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙烷-1-酮(33mg、0.788mmol)和碳酸铯(26mg、0，788mmol)悬浊于丙酮(0.8mL)，加入1M溴代乙酸乙酯的丙酮溶液(79μ)。在室温下搅拌7小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用柱色谱法处理，由己烷∶乙酸乙酯(6/1、v/v)流分得到微黄色晶体状的标题化合物(34mg、86％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.01(3H，t，J＝7Hz)，
1.31(3H，t，J＝7Hz)，
1.6-1.7(2H，m)，
2.19(3H，s)，
2.83(2H，t，J＝7Hz)，
3.34(4H，s)，
4.27(2H，q，J＝7Hz)，
4.66(2H，s)，
6.25(1H，s)，
7.47(1H，s)，
7.56(1H，d，J＝8Hz)，
7.71(1H，d，J＝8Hz)，
8.04(1H，s)，
12.54(1H，s).
(5)5-羟基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸
将5-羟基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸乙酯(15mg、0.0295mmol)悬浊于乙醇(0.2mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(3.7mg、0.0885mmol)，加热回流1小时。冷却至室温后，加入冰水和1N盐酸，调节至酸性，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，将得到的固体用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到淡黄色晶体状的标题化合物(9.7mg、收率69％)。
FAB-MS(m/e)：481(M+1)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.00(3H，t，J＝7Hz)，
1.6-1.7(2H，m)，
2.19(3H，s)，
2.83(2H，t，J＝7Hz)，
3.35(4H，s)，
4.73(2H，s)，
6.29(1H，s)，
7.48(1H，s)，
7.56(1H，d，J＝8Hz)，
7.72(1H，d，J＝8Hz)，
8.03(1H，s)，
12.53(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：2964，2929，2870，2584，2359，1751，1637，1574，1498，1460，1427，1375，1327，1279，1238，1215，1159，1115，1082，1049，980，910，883，814，762，719，685，652.
实施例23
5-羟基-4-[1-羟基亚氨基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
(1)5-羟基-4-[1-羟基亚氨基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯
将实施例22(4)得到的5-羟基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸乙酯(19mg、0.0381mmol)溶解于乙醇(0.4mL)，加入羟胺盐酸盐(2.9mg、0.0419mmol)和乙酸钠(3.8mg、0.0457mmol)的水溶液(0.3mL)。加热回流10小时后，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，将得到的固体用氯仿和己烷重结晶，得到白色晶体状的标题化合物(7.5mg、收率38％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.99(3H，t，J＝7Hz)，
1.31(3H，t，J＝7Hz)，
1.6-1.7(2H，m)，
2.19(3H，s)，
2.80(2H，t，J＝7Hz)，
3.19(4H，s)，
4.27(2H，q，J＝7Hz)，
4.64(2H，s)，
6.34(1H，s)，
6.97(1H，s)，
7.15(1H，s)，
7.56(1H，d，J＝9Hz)，
7.72(1H，d，J＝9Hz)，
8.06(1H，s)，
11.04(1H，brs)
(2)5-羟基-4-[1-羟基亚氨基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
将上述得到的5-羟基-4-[1-羟基亚氨基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(7.5mg、0.0143mmol)悬浊于乙醇(0.2ml)和水(0.1ml)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(1.8mg、0.0429mmol)，加热回流1小时。空气冷却至室温后，加入冰水和1N盐酸，调节至酸性，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡茶色晶体状的标题化合物(8.0mg、收率＞99％)。
FAB-MS(m/e)：496(M+1)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ＝
1.00(3H，t，J＝7Hz)，
1.6-1.7(2H，m)，
2.07(3H，s)，
2.82(2H，t，J＝7Hz)，
3.19(4H，s)，
4.63(2H，s)，
6.31(1H，s)，
7.10(1H，s)，
7.57(1H，d，J＝8Hz)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)，
8.12(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：2958，2931，2871，2353，2322，1732，1628，1581，1504，1404，1350，1325，1267，1194，1171，1153，1117，1080，1057，976，941，879，818，769，719，667.
实施例24
N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸
参考实施例19和20，得到以下的中间体和目的产物。
(1)N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]乙酰胺
微黄色晶体
收率 38％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.94(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.22(3H，s)，
2.26(3H，s)，
2.67(2H，t，J＝7Hz)，
3.2-3.5(4H，m)，
7.09(1H，brs)，
7.16(1H，s)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)，
7.67(1H，d，J＝8Hz)，
8.06(1H，s)，
8.40(1H，brs).
(2)N-甲基-N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]乙酰胺
淡黄色晶体
收率 99％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
1.75(3H，s)，
2.19(3H，s)，
2.68(2H，t，J＝7Hz)，
3.20(3H，s)，
3.3-3.4(2H，m)，
3.4-3.5(2H，m)，
7.35(2H，d，J＝8Hz)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)，
7.67(1H，d，J＝8Hz)，
8.06(1H，s).
(3)5-甲基-6-甲基氨基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑
紫色晶体
收率 82％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.10(3H，s)，
2.72(2H，t，J＝7Hz)，
2.95(3H，d，J＝3Hz)，
3.2-3.5(4H，m)，
4.02(1H，brs)，
6.60(1H，s)，
7.05(1H，s)，
7.54(1H，d，J＝9Hz)，
7.68(1H，d，J＝9Hz)，
8.05(1H，s).
(4)N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸乙酯
淡橙色晶体
收率 78％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝7Hz)，
1.26(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.28(3H，s)，
2.70(2H，t，J＝7Hz)，
2.94(3H，s)，
3.1-3.5(4H，m)，
3.78(2H，s)，
4.1-4.2(2H，m)，
7.20(2H，s)，
7.55(1H，d，J＝9Hz)，
7.68(1H，d，J＝9Hz)，
8.05(1H，s).
(5)N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸
淡黄色晶体
熔点 147-149℃
收率 88％
FAB-MS(m/e)：491(M+1)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.30(3H，s)，
2.70(2H，t，J＝7Hz)，
2.92(3H，s)，
3.3-3.5(4H，m)，
3.80(2H，s)，
7.24(2H，d，J＝8Hz)，
7.56(1H，d，J＝8Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，
8.06(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：2958，2931，2873，1738，1622，1516，1489，1466，1441，1406，1369，1322，1257，1171，1105，1078，1061，991，943，876，845，822，793，719，702，669，656.
实施例25
[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基氧]乙酸
参考实施例19，得到以下的中间体和目的产物。
(1)6-氨基-5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑
橙色晶体
收率 87％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝8Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.14(3H，s)，
2.71(2H，t，J＝8Hz)，
3.2-3.5(4H，m)，
3.99(2H，s)，
6.75(1H，s)，
7.08(1H，s)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)，
7.68(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s).
(2)6-羟基-5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑
橙色晶体
收率 16％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.23(3H，s)，
2.70(2H，t，J＝7Hz)，
3.2-3.5(4H，m)，
5.35(1H，s)，
6.93(1H，s)，
7.16(1H，s)，
7.55(1H，d，J＝9Hz)，
7.68(1H，d，J＝9Hz)，
8.05(1H，s).
(3)[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基氧]乙酸乙酯
淡黄色晶体
收率 68％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝7Hz)，
1.31(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.27(3H，s)，
2.72(2H，t，J＝7Hz)，
3.3-3.5(4H，m)，
4.28(2H，q，J＝7Hz)，
4.71(2H，s)，
6.82(1H，s)，
7.20(1H，s)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s).
(4)[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基氧]乙酸
淡黄色晶体
收率 99％
FAB-MS(m/e)：478(M+1)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.26(3H，s)，
2.70(2H，t，J＝7Hz)，
3.2-3.5(4H，m)，
4.78(2H，s)，
6.87(1H，s)，
7.20(1H，s)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s).
实施例26
3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]丙酸
参考实施例21，得到以下的中间体和目的产物。
(1)2-溴-3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]丙酸甲酯
黄色油状物
收率 70％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.94(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.32(3H，s)，
2.68(2H，t，J＝7Hz)，
3.3-3.6(6H，m)，
3.75(3H，s)，
4.42(1H，t，J＝7Hz)，
7.23(1H，s)，
7.37(1H，s)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)，
7.67(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s)，
(2)3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]丙烯酸甲酯
淡橙色晶体
收率 94％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.40(3H，s)，
2.70(2H，t，J＝7Hz)，
3.3-3.5(4H，m)，
3.84(3H，s)，
6.44(1H，d，J＝16Hz)，
7.25(1H，s)，
7.55(1H，d，J＝9Hz)，
7.68(1H，d，J＝9Hz)，
7.70(1H，s)，
8.00(1H，d，J＝16Hz)，
8.06(1H，s).
(3)3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]丙烯酸
微黄色晶体
收率 97％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.95(3H，t，J＝8Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.41(3H，s)，
2.70(2H，t，J＝8Hz)，
3.3-3.5(4H，m)，
6.47(1H，d，J＝16Hz)，
7.26(1H，s)，
7.55(1H，d，J＝9Hz)，
7.68(1H，d，J＝9Hz)，
7.73(1H，s)，
8.06(1H，s)，
8.07(1H，d，J＝16Hz).
(4)3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]丙酸
淡黄色晶体
收率 72％
FAB-MS(m/e)：476(M+1)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
0.94(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.6(2H，m)，
2.32(3H，s)，
2.70(2H，t，J＝7Hz)，
2.71(2H，t，J＝7Hz)，
3.07(2H，t，J＝7Hz)，
3.3-3.5(4H，m)，
7.24(1H，s)，
7.37(1H，s)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，
8.05(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：2964，2929，2376，2349，1705，1624，1516，1458，1437，1406，1360，1327，1257，1217，1155，1113，1082，1057，957，883，868，843，818，719，673，648.
实施例27
2-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基氧]丙酸
参考实施例19，得到以下的中间体和目的产物。
(1)2-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基氧]丙酸乙基酯
淡黄色油状物
收率 26％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.26(3H，t，J＝7Hz)，
1.36(6H，d，J＝7Hz)，
1.68(3H，d，J＝7Hz)，
2.26(3H，s)，
3.1-3.2(2H，m)，
3.3-3.4(1H，m)，
3.4-3.5(2H，m)，
4.22(2H，q，J＝7Hz)，
4.81(1H，q，J＝7Hz)，
6.79(1H，s)，
7.20(1H，s)，
7.52(1H，d，J＝9Hz)，
7.93(1H，d，J＝9Hz)，
8.05(1H，s).
(2)2-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基氧]丙酸
淡黄色晶体
熔点 159-161℃
收率 98％
FAB-MS(m/e)：492(M+1)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.35(6H，d，J＝7Hz)，
1.74(3H，d，J＝7Hz)，
2.25(3H，s)，
3.29(2H，dd，J＝6，8Hz)，
3.3-3.4(1H，m)，
3.45(2H，dd，J＝6，8Hz)，
4.88(1H，q，J＝7Hz)，
6.85(1H，s)，
7.21(1H，s)，
7.52(1H，d，J＝8Hz)，
7.92(1H，d，J＝8Hz)，
8.04(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：2964，2927，2854，2359，1726，1622，1604，1518，1448，1375，1329，1300，1275，1244，1151，1119，1082，1045，1003，931，881，814，721，673.
实施例28
N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸
参考实施例19，得到以下的中间体和目的产物。
(1)N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]乙酰胺
淡黄色晶体
收率 37％
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ＝
1.28(6H，d，J＝7Hz)，
2.15(3H，s)，
3.3-3.4(1H，m)，
3.37(2H，t，J＝7Hz)，
3.49(2H，t，J＝7Hz)，
7.24(1H，dd，J＝1，8Hz)，
7.52(1H，dd，J＝1，8Hz)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)，
8.00(1H，d，J＝8Hz)，
8.10(2H，s).
(2)N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]-N-甲基乙酰胺
黄色油状物
收率 66％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.37(6H，d，J＝7Hz)，
1.91(3H，brs)，
3.32(3H，s)，
3.3-3.4(1H，m)，
3.39(2H，dd，J＝6，7Hz)，
3.51(2H，dd，J＝6，7Hz)，
7.12(1H，d，J＝8Hz)，
7.42(1H，d，J＝1Hz)，
7.52(1H，dd，J＝1，8Hz)，
7.57(1H，d，J＝8Hz)，
7.93(1H，d，J＝8Hz)，
8.04(1H，s).
(3)3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-6-甲基氨基苯并异唑
淡茶色晶体
收率 85％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.37(6H，d，J＝7Hz)，
2.90(3H，s)，
3.26(2H，dd，J＝7，8Hz)，
3.3-3.4(1H，m)，
3.44(2H，dd，J＝7，8Hz)，
4.17(1H，brs)，
6.52(1H，dd，J＝2，9Hz)，
6.57(1H，d，J＝2Hz)，
7.23(1H，d，J＝9Hz)，
7.51(1H，d，J＝9Hz)，
7.92(1H，d，J＝9Hz)，
8.04(1H，s).
(4)N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸乙酯
淡黄色晶体
收率 74％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.25(3H，t，J＝7Hz)，
1.38(6H，d，J＝7Hz)，
3.15(3H，s)，
3.27(2H，dd，J＝7，9Hz)，
3.3-3.4(1H，m)，
3.45(2H，dd，J＝7，9Hz)，
4.13(2H，s)，
4.19(2H，q，J＝7Hz)，
6.66(1H，dd，J＝1，9Hz)，
6.69(1H，d，J＝1Hz)，
7.34(1H，d，J＝9Hz)，
7.52(1H，dd，J＝1，9Hz)，
7.93(1H，d，J＝9Hz)，
8.04(1H，s).
(5)N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸
淡黄色晶体
熔点 153-156℃
收率 96％
FA B-MS(m/e)：477(M+1)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝
1.38(6H，d，J＝7Hz)，
3.15(3H，s)，
3.25(2H，dd，J＝7，8Hz)，
3.3-3.4(1H，m)，
3.45(2H，dd，J＝7，8Hz)，
4.19(2H，s)，
6.67(1H，dd，J＝1，9Hz)，
6.71(1H，d，J＝1Hz)，
7.36(1H，d，J＝9Hz)，
7.51(1H，d，J＝9Hz)，
7.92(1H，d，J＝9Hz)，
8.03(1H，s).
IR(KBr，cm-1)：2972，2871，2395，2350，1747，1626，1520，1477，1404，1371，1327，1259，1246，1211，1178，1161，1113，1080，1059，976，955，881，817，723，642，615
实施例29
药理实验(PPAR活化作用的测定)
I.试验方法
转染
试验化合物的PPAR活化作用如下所述进行测定。在CV-1细胞(ATCC(Americantype culture collection))中引入受体表达质粒(pSG5-GAL4-h PPARα或γ或δLBD)、萤虫素酶表达质粒(pUC8-MH100×4-TK-Luc)和β-半乳糖苷酶(pCMX-β-GAL)表达质粒(Kliewer，S.A.et.al.，(1992)Nature，358：771-774)。用转染试剂Lipofectamin2000(Invitrogen)引入基因后，在供试化合物存在下培养40小时。将可溶性细胞用于萤虫素酶活性及β-GAL活性测定。萤虫素酶活性用β-GAL活性补正，以用GW-590735(PPARα选择性激动剂)、Rosiglitazone(PPARγ选择性激动剂)、GW-501516(PPARδ选择性激动剂)处理后的细胞的萤虫素酶活性值为100％，计算出相对的配体活性。实施例化合物显示强效的PPARδ或PPARα活化作用。
实施例化合物的PPAR活性
[表24]
α γ δ
实施例3 Inactive Inactive 4.4
实施例4 2.6 9.0 19.2
实施例5 Inactive Inactive 23.0
实施例6 Inactive Inactive 40.8
实施例7 Inactive Inactive 51.4
实施例8 Inactive Inactive 81.0
实施例9 Inactive 1.3 83.5
实施例10 Inactive 2.2 66.1
实施例11 Inactive Inactive 60.9
实施例12 Inactive Inactive 87.3
实施例13 Inactive Inactive 90.4
实施例14 Inactive Inactive 73.0
实施例15 Inactive Inactive 77.4
实施例16 Inactive Inactive 51.7
实施例17 Inactive Inactive 45.9
实施例19 Inactive Inactive 91.7
实施例20 1.1 Inactive 88.0
实施例21 Inactive Inactive 94.2
PPAR活性：计算以对照药为100％时试验化合物的相对值，计算出其相对值显示50％的试验化合物的浓度，作为EC50(μM)。
α：GW-590735 10-6M
γ：Rosiglitazone 10-5M
δ：GW-501516 10-7M
由表24可知，本发明化合物显示优良的PPARδ活化作用。
实施例30
药理实验(PPAR活化作用的测定)
采用与实施例29同样的试验方法，测定实施例19和21记载的化合物以及GW-501516的EC50(μM)。
PPAR活性(EC50(μM))
[表25]
PPARα PPARγ PPARδ
实施例19 ＞10 ＞10 0.0048
实施例21 ＞10 ＞10 0.0013
GW-501516 0.88 3.9 0.0013
由表25可知，实施例19、21记载的本发明化合物与GW-501516相比，PPARδ选择性高。
实施例31
药理实验(PPAR活化作用的测定)
采用与实施例29同样的试验方法，测定本发明化合物的PPAR活性。
PPAR活性的测定
[表26]
α GW-590735：10-6M
γ Rosiglitazone：10-5M
δ GW-501516：10-7M
由表26可知，实施例22～28记载的本发明化合物具有优良的PPARδ活化作用。

Claims (13)

1.以下通式(III)表示的化合物或其可药用盐，
式中，R21表示卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，
R22表示碳原子数1～8的烷基，
R23、R24、R25和R26表示氢原子，
Y2表示氧原子、NR28或者化学键，
其中，R28表示碳原子数1～8的烷基，
Q2表示碳原子数1～8的烷基，
t表示1～4的整数，
而且，u表示1～5的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，t为2。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，u为1或2。
4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其选自
[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基氧]乙酸、
N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸、以及
3-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]丙酸。
5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其选自
N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸、
[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基氧]乙酸、
3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]丙酸、
2-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基氧]丙酸，以及
N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异唑-6-基]-N-甲基甘氨酸。
6.过氧化物酶体增殖剂活化受体δ的活化剂，含有权利要求1～5中任意一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
7.PPAR介导的疾病的治疗和/或预防剂，含有权利要求1～5中任意一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
8.如权利要求7所述的治疗和/或预防剂，PPAR介导的疾病是高脂血症、脂质异常症、高胆固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL和/或non-HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白异常症、低载脂蛋白A-I血症、粥样动脉硬化症、动脉硬化性疾病、冠状动脉性疾病、脑血管障碍、末梢血管障碍、代谢综合症、X综合症、肥胖、糖尿病、高血糖、抗胰岛素性、糖耐量异常、高胰岛素血症、糖尿病性并发症、心衰、心肌梗塞、心肌症、高血压、脂肪肝、血栓、阿尔茨海默病、神经变性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、牛皮癣、痤疮、皮肤老化、毛发生长异常、炎症、哮喘、过敏性肠道综合症、克罗恩氏病或者癌症。
9.如权利要求8所述的治疗和/或预防剂，其中，所述肥胖是内脏脂肪型肥胖。
10.如权利要求8所述的治疗和/或预防剂，其中，所述癌症是结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳癌、***癌、卵巢癌或肺癌。
11.如权利要求7所述的治疗和/或预防剂，其中，所述PPAR介导的疾病是非酒精性脂肪肝炎、皮肤炎、关节炎、溃疡性大肠炎或胰炎。
12.如权利要求7所述的治疗和/或预防剂，PPAR介导的疾病是各种脂质异常症、代谢综合症、肥胖、粥样动脉硬化症及其相关疾病或者糖尿病。
13.如权利要求12所述的治疗和/或预防剂，其中，所述肥胖是内脏脂肪型肥胖。
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