CN104649982B - 一种地昔尼尔的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种地昔尼尔的制备方法，属于生长调节剂制备领域。为解决现有地昔尼尔生产工艺合成条件要求高、合成原料毒性大、反应收率低的问题。本发明通过盐酸胍与溴代环丙烷发生取代反应后，与2‑氟丙二酰胺进行关环，最后采用亚铁***提供氰基，将芳香环上的氟取代，得到地昔尼尔产品。本发明操作步骤简单，用料廉价，收率高，所得产品纯度高，颜色浅，且在生产过程中未使用毒性较大的丙二睛。

Description

一种地昔尼尔的制备方法
技术领域
本发明涉及昆虫生长调节剂技术领域，特别涉及一种地昔尼尔的制备方法。
背景技术
地昔尼尔（dicyclanil）又名丙虫啶，化学名称为4,6- 二氨基-2- 环丙氨基嘧啶-5- 腈，是一种蜕皮激素类似物—嘧啶类化合物。它是一种通过干扰昆虫表皮形成而致效的新型昆虫生长调节剂，强调对害虫种群进行控制和调节，同时可选择性地有效防治害虫。对双翅目昆虫和蚤有高度灭杀作用，可阻止各种蝇、蚊及蚤的幼虫发育成蛹虫和成虫。此外，该药不易耐受，残留值低，具有很高的生态社会效益，符合当今绿色农药的要求和目标。
国内报道的合成方法为扬州天和药业有限公司发表的专利US 6514946，以乙醇钠为催化剂，将氰胺基二硫代碳酸二甲酯和丙二腈反应，取得2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈；将2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈和氨水发生氨基化反应，取得氨基物；将氨基物在酸的水溶液中发生环合反应，取得环合物；将环合物和环丙胺反应，然后蒸馏出乙醇，再加入水，降温后过滤，得到地昔尼尔。
结构式如下：
现有的地昔尼尔生产工艺存在合成条件要求高、合成原料毒性大、反应收率低的问题。
发明内容
为解决现有地昔尼尔生产工艺合成条件要求高、合成原料毒性大、反应收率低的问题，本发明提供了一种地昔尼尔的制备方法。
本发明的技术方案为：
一种地昔尼尔的制备方法，其具体步骤为：
1）盐酸胍与溴代环丙烷在碱存在条件下在溶剂A中反应，制得中间体1，反应温度为30-80℃，反应时间为2.0-4.0h，盐酸胍、溴代环丙烷、碱的摩尔比为1：0.9-2.0：1.0-2.0；所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的至少一种； 所述碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；
2）所述中间体1与2-氟丙二酰胺在酸存在条件下在溶剂B中反应，制得4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶，反应温度为30-100℃，反应时间为4.0-5.0h，中间体1、2-氟丙二酰胺、酸的摩尔比为1：0.8-2.5：3.0-5.0；所述酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的至少一种；所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、DMF、DMAC、水中的至少一种；
3）所述4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶与亚铁***在溶剂C中反应，制得4，6-二氨基-2-环丙氨基嘧啶-5-腈，反应温度为50-150℃，反应时间为3.0-4.0h，4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶与亚铁***的摩尔比为1：0.15-0.30，所述溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、DMF、DMAC中的至少一种。
本发明合成路线为：
优选的，步骤1）中盐酸胍与溴代环丙烷的摩尔比为1：1，反应温度为50-55℃，溶剂A为丙酮。大量试验证明该反应条件下后处理方便，所得产物纯度高，而且该反应条件下产率高。
优选的，步骤1）中盐酸胍与溶剂A的质量比为1：6-10。
作为优选方案，步骤1）反应完毕后，将反应液降至室温后过滤，将滤液减压浓缩至干，即得提纯的中间体1。该提纯方法操作方便、提纯效果好。
优选的，步骤2）中中间体1与2-氟丙二酰胺的摩尔比为1：1.1，反应温度为80-85℃，酸为20wt%的硫酸水溶液，溶剂B为水。大量试验证明该反应条件下后处理方便，所得产物纯度高，而且该反应条件下产率高。
优选的，步骤2）中中间体1与溶剂B的质量比为1：4-6。
作为优选方案，步骤2）反应完毕后，将反应液降至室温，用氢氧化钠溶液调节体系pH为7.0-10.0，搅拌，过滤，滤饼用水淋洗，得提纯的4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶。该提纯方法操作方便、提纯效果好。
优选的，步骤3）中4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶与亚铁***的摩尔比为1：0.2，反应温度为118-123℃，溶剂C为DMF。大量试验证明该反应条件下后处理方便，所得产物纯度高，而且该反应条件下产率高。
优选的，步骤3）中4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶与溶剂C的质量比为1：5-8。
作为优选方案，步骤3）反应完毕后，减压蒸出溶剂，加入水，搅拌均匀，过滤，滤饼用水淋洗，得提纯的4，6-二氨基-2-环丙氨基嘧啶-5-腈。该提纯方法操作方便、提纯效果好。
本发明的有益效果为：
本发明操作步骤简单，用料廉价，收率高，所得产品纯度高，颜色浅，且在生产过程中未使用毒性较大的丙二腈，能完全符合欧洲药典对地昔尼尔的各项要求。
具体实施方式
实施例1
一种地昔尼尔的制备方法，步骤如下：
1）将盐酸胍100kg与溴代环丙烷114kg投到600kg丙酮中，搅拌均匀后加入碳酸钾144kg，升温至30℃，反应2.0h，降至室温后过滤，将滤液减压浓缩至干，制得中间体193.4kg，摩尔收率90%；
2）向步骤1）制得的中间体193.4kg中加入纯化水374kg，搅拌均匀，加入2-氟丙二酰胺90.5kg、20%硫酸231kg，将体系升温至30℃，反应4.0h，降至室温，用氢氧化钠溶液调节体系PH=7.0，继续搅拌，过滤，滤饼用大量的水淋洗，得4，6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶112kg，收率65%；
3）将制得的4，6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶112kg溶于525kgDMF中，搅拌均匀后加入亚铁***36.2kg，将体系加热至50℃，反应3.0h，减压蒸出DMF，加入水，搅拌均匀，过滤，滤饼用大量水淋洗，得4，6- 二氨基-2- 环丙氨基嘧啶-5- 腈93.2kg，收率80%。
地昔尼尔的总摩尔收率为：46.8%。
实施例2：
一种地昔尼尔的制备方法，步骤如下：
1）将盐酸胍100kg与溴代环丙烷253kg投到1000kg丙酮中，搅拌均匀后加入碳酸钾289kg，升温至80℃，反应4.0h，降至室温后过滤，将滤液减压浓缩至干，制得中间体195.4kg，摩尔收率92%；
2）向步骤1）制得的中间体195.4kg中加入纯化水592kg，搅拌均匀，加入2-氟丙二酰胺238.8kg、20%硫酸487kg，将体系升温至100℃，反应5.0h，降至室温，用氢氧化钠溶液调节体系PH=10.0，继续搅拌，过滤，滤饼用大量的水淋洗，得4，6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶118kg，摩尔收率67%；
3）将制得的4，6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶118kg溶于880kgDMF中，搅拌均匀后加入亚铁***76kg，将体系加热至150℃，反应4.0h，减压蒸出DMF，加入水，搅拌均匀，过滤，滤饼用大量水淋洗，得4，6- 二氨基-2- 环丙氨基嘧啶-5- 腈95.6kg，摩尔收率78%。
地昔尼尔的总摩尔收率为：48.1%。
实施例3：
一种地昔尼尔的制备方法，步骤如下：
1）将盐酸胍100kg与溴代环丙烷126.6kg投到800kg丙酮中，搅拌均匀后加入碳酸钾174.6kg，升温至50℃，反应3.5h，降至室温后过滤，将滤液减压浓缩至干，制得中间体198.6kg，摩尔收率95%；
2）向步骤1）制得的中间体198.6kg中加入纯化水428kg，搅拌均匀，加入2-氟丙二酰胺100.8kg、20%硫酸305kg，将体系升温至80℃，反应4.0-5.0h，降至室温，用氢氧化钠溶液调节体系PH=7.5，继续搅拌，过滤，滤饼用大量的水淋洗，得4，6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶123.9kg，摩尔收率68%；
3）将制得的4，6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶123.9kg溶于710kgDMF中，搅拌均匀后加入亚铁***57kg，将体系加热至100℃，反应3.5h，减压蒸出DMF，加入水，搅拌均匀，过滤，滤饼用大量水淋洗，得4，6- 二氨基-2- 环丙氨基嘧啶-5- 腈102.9kg，摩尔收率80%。
地昔尼尔的总摩尔收率为：51.7%。
实施例4：
一种地昔尼尔的制备方法，步骤如下：
1）将盐酸胍100kg与溴代环丙烷126.6kg投到750kg甲醇中，搅拌均匀后加入碳酸钾174.6kg，升温至50℃，反应3.5h，降至室温后过滤，将滤液减压浓缩至干，制得中间体198.6kg，摩尔收率82%；
其余的步骤与实例3完全相同，地昔尼尔的总摩尔收率为：44.6%
实施例5：
一种地昔尼尔的制备方法，步骤如下：
步骤1）同实施例3；
2）向制得的中间体198.6kg中加入纯化水428kg，搅拌均匀，加入2-氟丙二酰胺100.8kg、浓盐酸60kg，将体系升温至80℃，反应4.0-5.0h，降至室温，用氢氧化钠溶液调节体系PH=7.5，继续搅拌，过滤，滤饼用大量的水淋洗，得4，6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶123.9kg，摩尔收率45%；
步骤2）同实施例3。
地昔尼尔的总摩尔收率为：34.2%。

Claims (10)

1.一种地昔尼尔的制备方法，其特征在于，其具体步骤为：
1）盐酸胍与溴代环丙烷在碱存在条件下在溶剂A中反应，制得中间体1，反应温度为30-80℃，反应时间为2.0-4.0h，盐酸胍、溴代环丙烷、碱的摩尔比为1：0.9-2.0：1.0-2.0；所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的至少一种； 所述碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；
2）所述中间体1与2-氟丙二酰胺在酸存在条件下在溶剂B中反应，制得4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶，反应温度为30-100℃，反应时间为4.0-5.0h，中间体1、2-氟丙二酰胺、酸的摩尔比为1：0.8-2.5：3.0-5.0；所述酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的至少一种；所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、DMF、DMAC、水中的至少一种；
3）所述4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶与亚铁***在溶剂C中反应，制得4，6-二氨基-2-环丙氨基嘧啶-5-腈，反应温度为50-150℃，反应时间为3.0-4.0h，4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶与亚铁***的摩尔比为1：0.15-0.30，所述溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、DMF、DMAC中的至少一种。
2.如权利要求1所述地昔尼尔的制备方法，其特征在于：步骤1）中盐酸胍与溴代环丙烷的摩尔比为1：1，反应温度为50-55℃，溶剂A为丙酮。
3.如权利要求1所述地昔尼尔的制备方法，其特征在于：步骤1）中盐酸胍与溶剂A的质量比为1：6-10。
4.如权利要求2所述地昔尼尔的制备方法，其特征在于：步骤1）反应完毕后，将反应液降至室温后过滤，将滤液减压浓缩至干，即得提纯的中间体1。
5.如权利要求1所述地昔尼尔的制备方法，其特征在于：步骤2）中中间体1与2-氟丙二酰胺的摩尔比为1：1.1，反应温度为80-85℃，酸为20wt%的硫酸水溶液，溶剂B为水。
6.如权利要求1所述地昔尼尔的制备方法，其特征在于：步骤2）中中间体1与溶剂B的质量比为1：4-6。
7.如权利要求5所述地昔尼尔的制备方法，其特征在于：步骤2）反应完毕后，将反应液降至室温，用氢氧化钠溶液调节体系pH为7.0-10.0，搅拌，过滤，滤饼用水淋洗，得提纯的4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶。
8.如权利要求1所述地昔尼尔的制备方法，其特征在于：步骤3）中4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶与亚铁***的摩尔比为1：0.2，反应温度为118-123℃，溶剂C为DMF。
9.如权利要求1所述地昔尼尔的制备方法，其特征在于：步骤3）中4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶与溶剂C的质量比为1：5-8。
10.如权利要求8所述地昔尼尔的制备方法，其特征在于：步骤3）反应完毕后，减压蒸出溶剂，加入水，搅拌均匀，过滤，滤饼用水淋洗，得提纯的4，6-二氨基-2-环丙氨基嘧啶-5-腈。
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