CN103554031A - 阿齐沙坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿齐沙坦中间体的制备方法，该方法反应步骤如下：步骤1，将化合物（Ⅰ）、加入羟胺乙醇溶液中回流反应，得粗品；步骤2，粗品用酸液溶解，用碱调节pH值，析出结晶得到阿齐沙坦中间体本发明的制备方法大大减少了现有技术中产生的酰胺杂质，将其稳定在10%-20%之间，提高了收率和效率。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物的制备，特别涉及一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦中间体的制备方法。
背景技术
阿齐沙坦（Azilsartan）是由日本武田药品工业株式会社研究开发的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可口服强效降压药。阿齐沙坦的化学名：2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸，分子式：C25H20N4O5，分子量：456.45，结构式：
其结构中的4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑环是坎地沙坦结构中四唑环的生物电子等排体，可以克服四唑环在合成和代谢方面的不足，含有四唑环的化合物和用于制备它们的叠氮化合物有***的危险，噁二唑环口服时较四唑环有更高的生物利用度。
大部分文献制备阿齐沙坦使用的起始原料为化合物Ⅵ
也有文献使用化合物Ⅰ
化合物I也是制备坎地沙坦的起始物料，两者的不同只是前者7位上为羧酸甲酯，而后者为羧酸乙酯。由化合物Ⅰ制备如式（Ⅱ）所示阿齐沙坦中间体采用羟胺反应。
中国医药工业杂志2010,41(12)，881-883和文献CN201010245420.8中羟胺溶液均使用50%羟胺水溶液。
Journal of Medicinal Chemistry,1996,Vol.39,No.26，5228-5235和EP0520423A2中羟胺溶液为自制，以上反应经试验验证，反应中产生一种副反应，即生成酰胺化合物III杂质，
其生成量在20%以上
该化合物具有较高的毒性，其存在对产品质量产生不利影响。
为控制上述化合物III的生成，本发明经过研究，发现采用无水的羟胺溶液，再通过反应过程pH的调整，使得该步反应中酰胺杂质的生成量控制在10%左右。
本发明所采用方法，操作简单，溶剂友好，收率较高，同时避开了昂贵试剂50%羟胺水溶液的使用，大大节约了成本，适合工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供了一种新的阿齐沙坦中间体化合物II的合成方法。
本发明提供了一种用于制备阿齐沙坦中间体的方法，其特征在于：反应步骤如下：
步骤1，将化合物（Ⅰ）、加入羟胺乙醇溶液中回流反应，得粗品；
步骤2，粗品用酸液溶解，用碱调节pH值，析出结晶得到阿齐沙坦中间体（Ⅱ）
其中，所述羟胺乙醇溶液，由羟胺盐，固体碱，乙醇混合配制而成，步骤1也可加入缚酸剂参加反应。
本发明所述的方法，其特征在于，步骤1中羟胺盐选自硫酸盐、盐酸盐，所述固体碱选自氢氧化钠、乙醇钠，所述缚酸剂选自碳酸氢钠、三乙胺。
本发明所述的方法，优选的，所述羟胺盐为盐酸羟胺，所述固体碱为乙醇钠，所述缚酸剂为三乙胺，所述羟胺乙醇溶液为无水的羟胺乙醇溶液。
本发明所述的方法，其中，盐酸羟胺与乙醇钠的摩尔比为1:0.7。化合物（Ⅰ）与三乙胺的摩尔比为1:1。化合物（Ⅰ）与乙醇钠的摩尔比为1:10；
本发明所述的方法，加入羟胺乙醇溶液加料方式为一次加入、滴加或分批加入。优选的羟胺溶液加料方式优选分批加入，分三批加入，每8小时加料一次。
本发明所述的方法，步骤2中所述酸液为盐酸乙醇溶液，所述碱为氢氧化钠溶液。其中所述盐酸乙醇溶液，是用盐酸和乙醇配制而成，盐酸浓度为0.5N，其中所述氢氧化钠溶液，氢氧化钠浓度1N，析晶温度为-5～10℃。
优选的，本发明的制备方法如下：
步骤1，取化合物（Ⅰ），分1-3次加入制好的羟胺乙醇溶液，升温至60-100℃，回流反应10-30h。冷冻过滤，得粗品。
步骤2，粗产品用0.5-1N的盐酸和乙醇溶解，过滤，滴加0.5-1N的氢氧化钠溶液调pH到7-9，析出沉淀，滴毕，搅拌0.5-1h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到产品。
本发明最优选的制备方法见实施例。
本发明和现有技术相比优点在于：
羟胺溶液自制，避免了昂贵试剂50%羟胺溶液的使用，大大降低了成本；
大大减少了酰胺杂质的生成，提高了目标产物的收率；
成本低，溶剂友好，适于工业化生产
以下通过实验数据，进一步说明本发明的有益效果。
采用现有CN201010245420.8文献的方法得到的粗产品经过HPLC检测，其中酰胺化合物III杂质的含量为17%。
采用现有EP0520423A2文献的方法得到的粗产品经过HPLC检测，其中酰胺化合物III杂质的含量为40.5%。
采用本发明实施例1-2的方法得到的粗产品经过HPLC检测，其中酰胺化合物III杂质的含量为12%、7%。
本发明提供了一种适合工业化生产高纯度阿齐沙坦中间体的方法，该方法和现有文献中合成阿齐沙坦中间体的方法相比，优势在于羟胺溶液自制，羟胺反应产生酰胺杂质可稳定控制在10%左右，特别是实施例2，只有7%，同时提高了收率，大大降低了成本，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
盐酸羟胺23.4g，加入乙醇60ml,搅拌降温至0℃，0-10℃缓慢加入乙醇钠15.3g，溶液pH7左右，过滤，溶液加入三乙胺1g，制得羟胺乙醇溶液备用。
加入如式（Ⅰ）所示原料4g，分三批间隔8h，加入制好的羟胺的乙醇溶液，升温至80℃，回流反应24h。冷冻过滤，得粗产品3.9g。HPLC检测（产物：酰胺：原料=86%：12%：0%）。
粗产品3g，用0.5N盐酸溶液(浓盐酸1.2g，纯化水24ml)和乙醇12ml溶解，过滤，冰浴滴加1N氢氧化钠溶液7.2ml调滤液pH8，此时溶液有大量固体析出，滴毕，0℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，40℃鼓风干燥至恒重，得到如式（Ⅱ）所示产品2.4g，重量收率约78%。HPLC检测纯度98.2%。
实施例2
将盐酸羟胺8167g投入50L反应釜中，加入乙醇35L,搅拌降温至0℃，0-10℃缓慢加入乙醇钠5594g，溶液pH7左右，过滤，制得羟胺乙醇溶液备用。
将如式（Ⅰ）所示原料3500g加入到50L反应釜中，分三批间隔8h，加入三乙胺832.4g羟胺乙醇混合溶液，升温至80℃，回流反应24h。HPLC检测（产物：酰胺：原料=91%：7%：0.3%）。
反应液降温至0℃，过滤，滤饼用0.5N盐酸溶液28L和乙醇14L溶解，过滤，0-10℃滴加1N氢氧化钠溶液4.83L调滤液pH7-8，此时溶液有大量固体析出，滴毕，0℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，40℃鼓风干燥至恒重，得到如式（Ⅱ）所示中间体2866.2g，重量收率约82%。HPLC检测纯度95.2%
对比例1
盐酸羟胺12.2g，DMF100ml,加热25℃，25-30℃缓慢加入碳酸氢钠20.4g，升温45℃，加入如式（Ⅵ）所示原料4g，放入85℃油浴，反应24h。加水100ml搅拌，过滤，40℃鼓风干燥至恒重，得粗产品3.7g。HPLC检测（产物：酰胺：原料=55%：40.5%：2.5%）。
粗产品3g，用0.5N盐酸溶液(浓盐酸1.2g，纯化水24ml)和乙醇12ml溶解，过滤，冰浴滴加1N氢氧化钠溶液7.1ml调滤液pH8，此时溶液有大量固体析出，滴毕，0℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，得到产品1.8g，重量收率约55%。HPLC检测纯度97.1%
对比例2
加入如式（Ⅵ）所示原料4g,50%羟胺水溶液6.8g，三乙胺1g,乙醇40ml，加热90℃，回流反应24h。冷却，过滤，40℃鼓风干燥至恒重，得粗产品3.2g。HPLC检测（产物：酰胺：原料=68%：17%：1.6%）。
粗产品3g，用0.5N盐酸溶液(浓盐酸1.2g，纯化水24ml)和乙醇12ml溶解，过滤，冰浴滴加1N氢氧化钠溶液7.1ml调滤液pH8，此时溶液有大量固体析出，滴毕，0℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，得到产品2.4g，重量收率约64%。HPLC检测纯度98.6%
以上实例中，
产物为：阿齐沙坦中间体（Ⅱ）
酰胺为：杂质化合物（III）
原料为：式（Ⅰ）化合物
本发明中，50%羟胺水溶液单价大约为5000元/kg，自制的羟胺溶液成本仅100元/kg，大大降低了成本。
从粗产品中产物和酰胺的比,可以看出副反应的发生程度及副产物的含量，综合实施对比例数据后可见：同是使用自制羟胺溶液的其他技术，产生酰胺杂质比本发明高；使用50%羟胺溶液制备目标产物时产生的酰胺杂质和本发明工艺使用自制羟胺溶液产生的酰胺杂质含量相比也较高，且羟胺溶液成本大大高于本发明使用的自制羟胺。可见本发明优于现有技术。
Claims (10)
1.一种阿齐沙坦中间体的制备方法，其特征在于：反应步骤如下：
步骤1，将化合物（Ⅰ）、加入羟胺乙醇溶液中回流反应，得粗品；
步骤2，粗品用酸液溶解，用碱调节pH值，析出结晶得到阿齐沙坦中间体（Ⅱ）；
其中，所述羟胺乙醇溶液，由羟胺盐，固体碱，乙醇混合配制而成，步骤1也可加入缚酸剂参加反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述羟胺盐选自硫酸盐、盐酸盐，所述固体碱选自氢氧化钠、乙醇钠，所述缚酸剂选自碳酸氢钠、三乙胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述羟胺盐为盐酸羟胺，所述固体碱为乙醇钠，所述缚酸剂为三乙胺，所述羟胺乙醇溶液为无水的羟胺乙醇溶液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，盐酸羟胺与乙醇钠的摩尔比为1:0.7。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，化合物（Ⅰ）与三乙胺的摩尔比为1:1。化合物（Ⅰ）与乙醇钠的摩尔比为1:10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入羟胺乙醇溶液加料方式为一次加入、滴加或分批加入。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，羟胺溶液加料方式优选分批加入，分三批加入，每8小时加料一次。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述酸液为盐酸乙醇溶液，所述碱为氢氧化钠溶液。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，其中所述盐酸乙醇溶液，是用盐酸和乙醇配制而成，盐酸浓度为0.5N，其中所述氢氧化钠溶液，氢氧化钠浓度1N，析晶温度为-5～10℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：
盐酸羟胺23.4g，加入乙醇60ml,搅拌降温至0℃，0-10℃缓慢加入乙醇钠15.3g，溶液PH7左右，过滤，溶液加入三乙胺1g，制得羟胺乙醇溶液备用；
加入化合物（Ⅰ）4g，分三批间隔8h，加入制好的羟胺的乙醇溶液，升温至80℃，回流反应24h。冷冻过滤，得粗产品3.9g；
粗产品3g，用0.5N盐酸溶液(浓盐酸1.2g，纯化水24ml)和乙醇12ml溶解，过滤，冰浴滴加1N氢氧化钠溶液7.2ml调滤液PH8，此时溶液有大量固体析出，滴毕，0℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，40℃鼓风干燥至恒重，得到产品2.4g；
或
将盐酸羟胺8167g投入50L反应釜中，加入乙醇35L,搅拌降温至0℃，0-10℃缓慢加入乙醇钠5594g，溶液PH7左右，过滤，制得羟胺乙醇溶液备用；
将化合物（Ⅰ）3500g加入到50L反应釜中，分三批间隔8h，加入三乙胺832.4g羟胺乙醇混合溶液，升温至80℃，回流反应24h；
反应液降温至0℃，过滤，滤饼用0.5N盐酸溶液28L和乙醇14L溶解，过滤，0-10℃滴加1N氢氧化钠溶液4.83L调滤液PH7-8，此时溶液有大量固体析出，滴毕，0℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，40℃鼓风干燥至恒重，得到中间体2866.2g。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012119573A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Zentiva, K.S. | A method of manufacturing 2-ethoxy-1-((2'-((hydroxyamino) iminomethyl)biphenyl-4- yl)methyl)-1h-benzo [d] imidazole-7-carboxylic acid and its esters |
| CN102731491A (zh) * | 2012-07-04 | 2012-10-17 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种阿齐沙坦中间体的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2012119573A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Zentiva, K.S. | A method of manufacturing 2-ethoxy-1-((2'-((hydroxyamino) iminomethyl)biphenyl-4- yl)methyl)-1h-benzo [d] imidazole-7-carboxylic acid and its esters |
| CN102731491A (zh) * | 2012-07-04 | 2012-10-17 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种阿齐沙坦中间体的制备方法 |
| CN102731408A (zh) * | 2012-07-20 | 2012-10-17 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种阿齐沙坦中间体及其制备方法 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103880756A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-06-25 | 四川奥邦药业有限公司 | 一种阿齐沙坦中间体的制备方法 |
| CN103880756B (zh) * | 2014-03-26 | 2016-06-01 | 四川奥邦药业有限公司 | 一种阿齐沙坦中间体的制备方法 |
| JP2018002672A (ja) * | 2016-07-05 | 2018-01-11 | 株式会社トクヤマ | アジルサルタンの中間体となるアミドキシム化合物の製造方法、及びアジルサルタンの製造方法 |
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