CN104619181B - 制备减少消化凝结的含蛋白质的组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备组合物的方法，所述组合物包含至少两种不同的蛋白质，其中至少一种蛋白质为凝结蛋白质并且至少一种蛋白质为抗凝结蛋白质，所述方法包括下述步骤：a)热杀菌包含所述凝结蛋白质的第一液体组分，b)热杀菌包含所述抗凝结蛋白质的第二液体组分，以及c)混合所述第一组分和所述第二组分，得到它们的混合物。所得混合物可用作一种食品组分，其在上消化道中减少凝结，更尤其是在胃中减少凝结。

Description

制备减少消化凝结的含蛋白质的组合物的方法
技术领域
本发明属于含蛋白质的营养组合物领域。具体而言，本发明涉及这些组合物在上消化道中的凝结，更具体而言是在胃中的凝结。本发明旨在通过调整营养组合物的制备方法来调节蛋白质的消化凝结(digestive coagulation)以及胃消化。
背景技术
蛋白质在上消化道中——尤其在胃中——的凝结被假设为延迟胃排空。这可引起上消化道并发症，如反流、肠胃不适、吸入性肺炎；以及当尚未饱腹时带来饱腹感和饱胃的感觉。营养组合物主要包含酪蛋白，其因为它们的营养价值而被期待，但是这些组合物在胃中遇到的酸性条件下尤其倾向于凝结。
对有需要的受试者提供消化支持的一种方式是给予导致胃内低凝结水平的营养物。优选对于那些遭受上消化道相关症状比如肠道不适、回流、吸入性肺炎、高胃残留量(GRV)、呕吐、恶心、胃气胀和胃延迟排空的受试者有减少消化凝结的可能性。此外，当旨在促进消化舒适、减少胃肠痉挛或急腹痛时需要促进消化率。另一方面，如果希望得到胃内容物更慢释放、营养物缓慢吸收、一定水平的饱腹感或饱足感，则通过营养组合物在胃中一定水平的凝结是可以实现的。因此，需要具有影响胃内凝结水平的能力。
含有酪蛋白(尤其是酪蛋白酸钠)、植物性蛋白(例如大豆蛋白和/或豌豆蛋白)和脂质源的营养组合物是已知的。
例如US 2003/0104033教导了包含40-95重量％酪蛋白酸盐和5-60重量％稳定蛋白质的肠内制剂，稳定蛋白质选自乳清蛋白质和一种或多种选自大豆、玉米、土豆、大米和豌豆的植物蛋白，最优选的植物蛋白是大豆蛋白。此文件涉及减少肠内配方中的乳状液且未提及关于该组合物的凝结性质。
另一个实例是EP 1 972 346(WO2007/063142)，其公开一种包含50重量％酪蛋白酸盐、25重量％乳清蛋白质和25重量％豌豆蛋白质的基于豌豆的蛋白质混合物。该文献未提及所述组合物的凝结性质。
另一个实例为WO2010/131952，其中公开了一种减少蛋白质消化凝结的方法。其中描述在营养组合物中凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的结合减少胃内凝结作用。
发明内容
发明人发现，包含凝结蛋白质的特定蛋白质组合物的胃内凝结可通过调整营养组合物的生产方法进行调整。例如，已观察到，凝结的减少远远多于基于包括在组合物中的凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的比例所预期的。因此，通过分别热杀菌凝结蛋白质和抗凝结蛋白质，可影响营养组合物的蛋白质部分的消化凝结以得到预期的低凝结水平。
因此，本发明涉及一种制备组合物的方法，所述组合物优选一种营养组合物，其包含至少两种不同蛋白质的混合物，其中至少一种为凝结蛋白质以及一种为抗凝结蛋白质，所述方法包括下述步骤：
a)热杀菌包含所述凝结蛋白质的第一液体组分，
b)热杀菌包含所述抗凝结蛋白质的第二液体组分，以及
c)混合所述第一组分与所述第二组分以得到所述至少两种不同蛋白质的混合物。
所述混合物优选包含有效含量的抗凝结蛋白，所述量足以减少受试者胃内的所述凝结蛋白的凝结。为此目的，所述混合物优选具有的所述凝结蛋白质与所述抗凝结蛋白质的重量比为20:1和1:3之间的任意值。优选地，此混合物为营养组合物的一部分。
所述第一和/或所述第二液体组分优选还包含脂质，所述脂质优选自植物油、微生物油(包括海藻油)动物脂肪或鱼油。
此外，本发明还涉及一种制备组合物的方法，所述组合物用于减少或优选预防上消化道内的凝结，所述组合物包含凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的混合物的重量比优选在20:1和1:3之间。
本发明的方法包括步骤a)，涉及热杀菌包含所述凝结蛋白质的所述第一液体组分，所述凝结蛋白质优选酪蛋白；以及包括步骤b)，涉及热杀菌包含所述抗凝结蛋白质的所述第二液体组分，所述抗凝结蛋白质优选豌豆蛋白质、大豆蛋白质、乳清蛋白质或其组合；随后混合这两种组分，从而得到一种以在20:1和1:1之间的重量比包含凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的混合物的组合物。
用于本发明方法的优选凝结蛋白质包含(或优选组成为)酪蛋白。优选的抗凝结蛋白质包含(或优选组成为)豆科蛋白质(尤其是豌豆和/或大豆)以及—可额外地包含—乳清蛋白质。可实施本发明的方法，以得到一种包含凝结蛋白质(优选酪蛋白，如酪蛋白和/或酪蛋白酸盐)和抗凝结蛋白质(优选豌豆蛋白质或大豆蛋白质或乳清蛋白质或其结合)的混合物的组合物，具有的凝结蛋白质与抗凝结蛋白质的重量比在20:1和1:1之间，优选在19:1和1:1之间，更优选在16:1和1:1之间，最优选在10:1和1:1之间。
此外，本发明的方法还包含干燥步骤以得到干燥的组合物，例如呈以粉末形式的组合物。如果需要干燥步骤，所述步骤可包括在步骤a)和b)的热杀菌第一和/或第二液体组分之后，但在步骤c)的所述组分混合之前，使得至少对干燥的热杀菌的第一组分和干燥的热杀菌的第二组分进行混合。或者，在步骤c)混合热杀菌的第一液体组分与热杀菌的第二液体组分后实施此干燥步骤，使得在步骤c)中对一种热杀菌凝结蛋白和抗凝结蛋白质的液体混合物进行混合，随后干燥，例如，得到粉末。
优选地，在此提到的步骤c)包括混合热杀菌过的第一液体组分与热杀菌过的第二液体组分，以得到一种凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的液体混合物。
本发明的另一方面涉及通过本发明的方法得到的组合物。所述组合物包含至少两种不同的蛋白质，其中至少一种是凝结蛋白质，优选包含或组成为酪蛋白；以及其中至少一种是抗凝结蛋白质，优选包含或组成为豌豆或大豆蛋白质或其结合或其与乳清蛋白质的结合。所述组合物优选包含凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的重量比为20:1至1:1的混合物。如此实施本发明的方法使得凝结蛋白质和抗凝结蛋白质分别热杀菌，即在热杀菌步骤之前未与彼此混合。令人意外地，通过本发明的方法得到的包含所述的凝结和抗凝结蛋白质的混合物的组合物的特点在于在消化时具有减少凝结的性质。
根据本发明，优选地，所述抗凝结蛋白质和凝结蛋白质的混合物以液体形式构成组合物的1-20％(w/v)，优选2-15％(w/v)，更优选4-12％(w/v)，最优选5-10％(w/v)。所述组合物优选为适合于肠内喂食的液体营养组合物。
本发明还有另一个方面涉及通过本发明的方法得到的组合物在通过向所述人给予通过本发明方法得到的组合物治疗患与上消化道(尤其是胃)内凝结相关胃部问题的人或患者中的用途。为此目的使用的组合物优选包含选自豆科蛋白质和乳清蛋白质的抗凝结蛋白质，尤其选自豌豆、大豆和乳清蛋白质。
本发明又有另一个方面涉及通过向人给予或提供通过本发明的方法得到的组合物以提供胃内问题缓解的方法。组合物的摄入有助于在上述人或患者的胃中降低凝结物粒径和/或减少凝结物颗粒的数目。期待这样可改善所述人或患者的胃内容物的胃内消化和胃排空。因此，本发明还涉及通过本发明的方法得到的组合物在减少或优选预防在人或患者上消化道(特别是胃)内的凝结中的用途。待使用的组合物优选包含选自豆科蛋白质和乳清蛋白质的抗凝结蛋白质，尤其选自豌豆、大豆和乳清蛋白质。
本发明也涉及本发明的组合物的制备，其组合物具有与减少或优选预防人或患者胃内凝结有关的改进的性质。
本发明还有一个方面涉及一种试剂盒(kit-of-part)，包括第一容器和第二容器，所述第一容器含有可由步骤a)得到的热处理的凝结蛋白质，所述第二容器含有可由步骤b)得到的热处理的抗凝结蛋白质。所述第一容器包含液体形式或者干燥形式的所述凝结蛋白质。相反地，所述第二容器包含液体或干燥形式的所述抗凝结蛋白质。
具体实施方式
本发明的方法
此发明旨在通过提供一种改进的制备方法来减少蛋白质的消化凝结，所述方法提供包含蛋白质的营养组合物。
因此，本发明涉及一种制备组合物的方法，所述组合物包含至少两种不同蛋白质的混合物，其中第一蛋白质为凝结蛋白质以及其中第二蛋白质为抗凝结蛋白质，所述方法包括下述步骤：
a)热杀菌包含所述凝结蛋白质的第一液体组分，
b)热杀菌包含所述抗凝结蛋白质的第二液体组分，以及
c)混合所述第一组分和所述第二组分以得到所述至少两种不同蛋白质的混合物。
优选地，所述混合物具有的所述凝结蛋白质与所述抗凝结蛋白质的重量比为20:1至1:3。
优选地，第一液体组分包含所述凝结蛋白质的量为第一组分中总蛋白质含量的至少85wt％。
优选地，所述凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的混合物为营养组合物的一部分。
优选的是，根据步骤c)，凝结蛋白质与抗凝结蛋白质的混合得到凝结蛋白质(优选酪蛋白)和抗凝结蛋白质(优选豌豆或大豆蛋白质或其2或3种的结合)的混合物，凝结蛋白质与抗凝结蛋白质的重量比为20:1至1:3。
应理解的是，在本发明的上下文中，实施本发明方法的所述热杀菌步骤a)和b)，使得第一液体组分和第二液体组分在加热步骤a)和b)期间未彼此混合。为保证这些组分按预期分开，所述第一和第二液体组分通常在单独的容器、瓶或任何其他合适的工具中热杀菌。
更优选的是，第二液体组分基本上不含凝结蛋白质。在本发明的上下文中，短语“基本上不含”表示应理解为步骤b)的第二液体组分可只包含少量的凝结蛋白质，例如优选4wt％以下(或少于3％、2％、1.5％、1％、0.5％或甚至少于0.1％)，相对于第二液体组分中存在的蛋白质总量。
而且，优选的是，第二液体组分包含的凝结蛋白质(特别是酪蛋白)少于30wt％、优选少于15wt％、更优选少于8wt％或最优选少于约5wt％，基于第二组分的总蛋白质含量计，并且最优选基本上不含例如酪蛋白的凝结蛋白。
用于步骤a)和b)热杀菌的液体组分优选为水溶液、乳状液或分散体，含有的所述蛋白质的浓度为0.1-20wt％(w/v)(即1-200g/l)、优选1-20wt％、更优选2-15wt％、最优选4-12wt％或甚至5-10wt％。优选地，其pH范围为5-9，更优选6-8。
优选选择用于步骤a)和b)的抗凝结蛋白质和凝结蛋白质的量，以使所得混合物中凝结蛋白质与抗凝结蛋白质的重量比是20:1至1:3，优选19:1至1:2，更优选16:1至1:1，最优选10:1至1:1。
在一个实施方案中，凝结蛋白质在第一液体组分中的含量为0.5-19wt％，优选1-14wt％，更优选2-11wt％，最优选3-9wt％，而抗凝结蛋白质在第二液体组分中的含量为0.05-10wt％，优选0.1-8wt％，更优选0.2-6wt％，最优选0.3-5wt％。其他值可基于凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的优选混合物及其在组合物中的用量计算。
在本发明方法的步骤a)和b)中分别热杀菌所述凝结蛋白质和抗凝结蛋白质之后，实施混合步骤c)，在本发明方法中的所述混合之前热杀菌的凝结蛋白质和抗凝结蛋白质未彼此接触。步骤c)中的所述混合优选包括两种液体组分的混合，所述两种液体组分包含凝结和抗凝结蛋白质的所述混合物。优选地，所得混合液体的pH范围为5-9，更优选6-8。本发明方法在所述混合发生之前包括干燥步骤的情况下，步骤c)中的所述混合优选包括混合干燥的第一和第二组分以得到干燥的组合物，例如粉末。在另一个实施方案中，混合包含凝结蛋白质的干燥的第一组分与包含所述抗凝结蛋白质的所述液体第二组分，或混合液体第一组分与干燥的第二组分。
在本发明的方法中，使用任何合适的方法实施步骤a)和b)中第一和第二液体组分的热杀菌，例如高压釜灭菌法(retort sterilisation)、超高温(UHT)处理或直接蒸汽喷射(direct-steam injection)(DSI)。热杀菌包括加热到至少80℃、优选至少100℃、最优选至少110℃的温度。优选地，施加所述的温度足够时间以完成杀菌，比如在100℃至少1min，特别是至少5min，或根据温度更短或更长的时间。
可在均化步骤之前或之后进行本发明方法中的步骤a)和/或b)的第一和第二液体组分的热杀菌。可通过技术人员使用他们已知的方法(比如搅拌、液体组分的振摇、反转或涡旋)在合适的温度下合适的时间段内完成所述液体组分的均化，以得到均化的液体。因此，在本发明的一个优选的实施方案中，所述第一和/或第二液体组分的热杀菌包括均化的第一和/或均化的第二组分的热杀菌，之后在步骤c)中将其混合。在一个替代的实施方案中，首先根据步骤a)和/或b)热杀菌第一和/或第二液体组分，随后是所述液体组分的均化步骤，之后实施步骤c)。在另一个可替代的实施方案中，首先根据步骤a)和/或b)热杀菌第一和/或第二液体组分，随后是根据步骤c)的混合，之后将组合物实施所述液体组分的均化步骤。
在本发明方法的另一个实施方案中，包括至少一个干燥步骤。优选地，此干燥步骤在步骤c)的混合之前进行，使得加热过的第一液体组分和加热过的第二液体组分是干燥的，例如以得到粉末，随后混合或干混其组分。在此实施方案中，步骤c)包含混合干燥的或干燥后的第一和第二组分以得到其干燥混合物。因此，此粉末为一种分别热杀菌并干燥的凝结和抗凝结蛋白质的混合物，其中混合物中凝结蛋白质与所述抗凝结蛋白质的干重量比为20:1至1:3。
或者，在步骤c)的混合之后包括本发明的干燥步骤，其中第一和第二液体组分的所述液体混合物被干燥，如得到一种粉末。这种粉末是这样一种分别热杀菌的凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的干燥混合物，此混合物中所述凝结蛋白质与所述抗凝结蛋白质的干重量比为20:1至1:3。作为另一个替代方案，得到部分干燥混合物的预干燥步骤可在混合步骤c)之前进行，并且随后进行得到粉末的后干燥步骤。
在本发明方法的另一个实施方案中，在无菌条件下实施步骤c)中的混合。在一个优选的实施方案中，本发明的方法还包含在步骤c)之后的步骤d)，其中液体产品无菌填充至容器中。这样的无菌填充使得液体产品可在一个合适的时间段内保持其贮藏寿命。
在本发明的一个优选实施方案中，在实施步骤a)、b)和/或c)之前、期间或之后加入其他食物组分。所述其他食物组分可被加至热杀菌的第一和/或热杀菌的第二液体组分并随后后混合，或在步骤c)中混合第一组分和第二组分的之后加入，优选之后进行均化步骤。优选地，加入的所述其他食物组分为食品级质量(意味着它们是无菌的、巴氏消毒的或过滤的)，以此避免不得不对组合物进行的可能减少组合物的质量、保质期或稳定性等的任何额外处理步骤。
优选地，所述第一和/或所述第二液体组分还包含脂质，所述脂质优选自植物油、动物脂肪或鱼油。更优选地，步骤b)的所述第二液体组分包含所述脂质。
这样的优选脂质，包括含脂肪酸的化合物，如游离脂肪酸、游离脂肪酸的酯、单甘油酯、双甘油酯、三甘油酯以及单甘油酯和双甘油酯的磷脂(磷脂质)。优选至少50wt％、更优选至少80wt.％的脂质包含三甘油酯。脂肪酸包含饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和聚不饱和脂肪酸。脂质可包含鱼油、植物油和/或动物脂肪，更优选鱼油和/或如棕榈油、菜籽油和葵花油的植物油。优选的鱼油包括长链ω-3脂肪酸，比如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)。优选地，脂质包含5-35wt％的聚不饱和脂肪酸，包含0.5和10wt％的α-亚麻酸(ALA)。
在一个优选的实施方案中，所述脂质构成步骤b)的第二液体组分的1-30wt％(w/v)，更优选3-20wt％，最优选4-15wt％。
在相同或另一个实施方案中，第一液体组分包含脂质的量为0-80wt％，优选0-30wt％，更优选0-10wt％，基于干物质计，特别是其基本上不含脂质。在相同或另一个实施方案中，第二组分包含脂质的量为10-90wt％，优选20-80wt％，更优选30-75wt％，基于干物质计。优选地，第一液体组分中脂质与蛋白质的重量比为0-4，优选0-1，最优选低于0.2。优选地，第二液体组分中脂质与蛋白质的重量比为0.4-5，优选0.6-4，最优选1-3。
其他食品组分通常包括传统食品成分或构分，比如易消化的碳水化合物、脂肪、纤维、维生素矿物质、单氨基酸、二肽、三肽和寡聚肽。在一个优选的实施方案中，其他食品组分选自至少1wt％、优选至少3wt％、最高达如18wt％的脂质，至少1wt％、优选至少4wt％、最高达如20wt％的易消化的碳水化合物以及至少0.1wt％、优选至少0.5wt.％、最高达如3wt％的膳食纤维，基于第一和/或第二液体组分的总重量计。或者，其他食品组分选自至少1wt％、优选至少10wt％、最高达如200wt％的脂质，至少1wt％，优选至少10wt％、最高达如250wt％的易消化的碳水化合物以及至少0.1wt％、优选至少1wt.％、最高达如25wt％的膳食纤维，相对于步骤c)之后得到的蛋白质的混合物的总重量计。
在本发明的另一个实施方案中，在本发明的方法中加入一种其他蛋白质(例如在下文所定义的)。优选地，所述其他蛋白质的量低于凝结蛋白质的量。更优选地，所述其他蛋白质的量低于凝结蛋白质和抗凝结蛋白质二者的量。如果存在的话，所述其他蛋白质可在步骤a)中与凝结蛋白质一起热杀菌，或者在步骤b)中与抗凝结蛋白质一起热杀菌，或与两者一起热杀菌。或者，所述其他蛋白质，如果存在的话，可单独热杀菌并在步骤c)中作为第三组分加入。这样一种其他蛋白质起影响所述混合物凝结状态的不同目的的作用，举例来说并且如需要，提供补充抗凝结蛋白质和凝结蛋白质的氨基酸的来源、改善感官性质或影响营养组合物的粘度。
由本发明的方法得到的产品
本发明还涉及凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的热杀菌混合物——一种由本发明方法得到的产品。在一个实施方案中，所述混合物包含在一种组合物中，尤其是包含在一种营养组合物。优选地，所述混合物中凝结蛋白质(优选包含或组成为酪蛋白，比如酪蛋白或酪蛋白酸盐或其结合)与抗凝结蛋白质(优选包含或组成为豌豆或大豆蛋白质或其结合)的重量比在20:1和1:1之间，或者此文提到范围中的任何比例。优选地，所述组合物为液体形式(为水溶液、乳状液或分散液)，然而，所述组合物为干燥形式也是有利的，例如以粉末的形式。包含所述混合物的组合物，特别是一种营养组合物，优选被加热处理，特别是被杀菌或巴氏消毒，或(超)过滤。
此外，当所述组合物为液体形式时，其pH范围优选为5-9，更优选为6-8。
在一个优选的实施方案中，步骤a)和b)中的液体组分的热杀菌是组合物无菌填充至至少一种容器之前的最后加热处理或杀菌步骤。
在一个优选的实施方案中，通过本发明的方法得到的混合物为包含其他食品组分(component)组合物。这种其他食品组分优选以食品级质量存在，意味着它们被热处理(例如巴氏消毒或杀菌)和/或被(超)过滤。其他食品组分通常包含传统食品成分(ingredient)或构成(constituent)，如易消化的碳水化合物、纤维、维生素矿物质、单氨基酸、二肽、三肽和寡肽。在一个优选的实施方案中，其他食品组分选自至少1wt％的易消化的碳水化合物和至少0.1wt％的膳食纤维，相对于所述组合物包含的凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的所述混合物的总重量计。
通过本发明的方法得到的产品优选还包含脂质，优选自植物油、动物脂肪或鱼油。
所述优选的脂质包括上述定义的脂肪酸构成的化合物。因此，脂质可包括饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸(MUFA)、聚不饱和脂肪酸(PUFA)、如EPA和DHA的长链聚不饱和脂肪酸(lcPUFA)，并且可由鱼油、植物油和/或动物脂肪提供，更优选鱼油和/或如棕榈油、菜籽油和葵花油的植物油。
在一个优选的实施方案中，所述脂质构成液体组合物的1-30wt％(w/v)，更优选3-20wt％，最优选4-15wt％。
优选地，抗凝结蛋白质和凝结蛋白质的混合物(与或不与其他食品组分，优选与其他食品组分)以液体的形式构成组合物1-20％(w/v)，优选2-15％(w/v)，更优选4-12％(w/v)，最优选5-10％(w/v)。所述组合物更优选为营养组合物，所述组合物最优选为液体肠内营养组合物。
优选地，凝结蛋白质为酪蛋白，其存在量为占第一液体组分总蛋白含量至少85wt％。优选地，凝结蛋白质的存在量为占通过本发明方法得到的组合物的总蛋白质的至少50％(最优选60-90wt％之间)。
以干燥形式，抗凝结蛋白质和凝结蛋白质的混合物作为组合物总重量百分比的贡献取决于文中提及的其他食品组分的存在。抗凝结蛋白质和凝结蛋白质的混合物可用于多种食品组合物中，例如但不限于肠内喂食(enteral feed)、管喂食(tube feed)、抿喂食(sip feed)或医疗食品，或用作生产此类饲料或食品的中间产品。因此，当干燥形式包含此处提及的其它食品组分时，抗凝结蛋白质和凝结蛋白质的混合物的量构成组合物干重总量的1-99wt％。取决于所选择的饲料或食品类型，或其作为中间产品的用途，抗凝结蛋白质和凝结蛋白质的混合物的量在5-95wt％、8-90wt％、10-70wt％、12-60wt％、13-50wt％、14-40wt％、15-30wt％之间变化，基于组合物的总干重。
根据具体用途及其是否为完整食品或食品补充剂，作为其他组分的、包含在本发明得到的食品组合物中的蛋白质、易消化的碳水化合物、脂肪和纤维的相关含量可以变化。其蛋白质部分，尤其是包含本发明所述混合物的蛋白质，在能量(4kcal/g)方面可为如8-100en.％。作为一种完整食品，所述蛋白质部分优选8-40en.％，更优选12-32en.％，最优选15-25en.％。
在本发明的另一个实施方案中，如下面所定义的其他蛋白质包含在构成营养组合物的凝结和抗凝结的混合物中。优选地，在所述组合物中所述其他蛋白质的量低于凝结蛋白质的水平。更优选地，所述组合物中所述其它蛋白质的量低于凝结蛋白质和抗凝结蛋白质两者的水平。
试剂盒
本发明还涉及试剂盒，所述试剂盒包括第一容器和第二容器，所述第一容器包括通过步骤a)得到的热杀菌凝结蛋白质，所述第二容器包括通过步骤b)得到的热杀菌抗凝结蛋白质。热杀菌第一组分和/或热杀菌第二组分优选为干燥形式，优选为粉末。清楚的是，为得到干燥形式的组合物，本发明的方法包含本文提到的干燥步骤。或者，热杀菌第一组分和/或热杀菌第二组分为液体形式。
优选地，存在于第一容器中的凝结蛋白质为酪蛋白，其以第一容器中总蛋白质含量的至少85wt％的量存在。
优选地，第一或第二容器还包括脂质，所述脂质优选自植物油、动物脂肪或鱼油。优选地，脂质包括在第二容器中。
这样优选的脂质包括脂肪酸构成的化合物、脂肪酸、聚不饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、鱼油、植物油和/或动物脂肪，更优选鱼油和/或如棕榈油、菜籽油和葵花油的植物油。优选的鱼油包括ω-3脂肪酸，比如十二碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亚麻酸(ALA)。
在一个优选的实施方案中，所述脂质占1-30wt％(w/v)，更优选3-20wt％，最优选4-15wt％。
可混合第一容器的内容和第二容器的内容物，以得到一种混合物，此混合物中凝结蛋白质(优选包含或组成为一种酪蛋白，比如酪蛋白、酪蛋白酸盐和/或其结合)与抗凝结蛋白质(优选包含或组成为豌豆、大豆或任意选乳清蛋白质或其结合)的重量比为20:1-1:3，优选19:1-1:2，更优选16:1至1:1，最优选10:1至1:1。所述试剂盒的第一和第二容器里面的内容物可通过实施本发明方法的步骤a)和b)得到。
包括通过步骤a)得到的热处理的凝结蛋白质的第一容器优选基本上不含抗凝结蛋白质，以及包括通过步骤b)得到的热处理的抗凝结蛋白质的第二容器优选基本上不含凝结蛋白质。
优选地，包括任何凝结蛋白质的第一容器中的内容物以及包括任何抗凝结蛋白质的第二容器中的内容物是无菌的。
优选地，所述第一和/或所述第二容器包括至少1wt％碳水化合物和/或0.1wt％膳食纤维。维生素和/或矿物质也可包含在第一和/或第二容器中。
在第一和/或第二容器中的内容物为液体形式，其总蛋白质含量为1和20％(w/v)，优选2和15％(w/v)，更优选4和12％(w/v)，最优选5和10％(w/v)。
在第一和/或第二容器的内容物为干燥形式的情况下，凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的混合物的量占1-99wt％，基于组合物的总干重计，为单个容器的总量或为两个容器一起的总量。更优选地，抗凝结蛋白质和凝结蛋白质的混合物的量在5和95wt％、8-90wt％、10-70wt％、12-60wt％、13-50wt％、14-40wt％、15-30wt％之间变化，基于组合物的总干重计。
在一个优选的实施方案中，试剂盒的第一和/或第二容器包括其他食品组分。此其他食品组分优选以食品级质量存在，意味着它们是热处理(例如被巴氏消毒或被杀菌)和/或被(超)过滤的。其他食品组分通常包括传统食品成分或构分，如易消化的碳水化合物、脂肪、纤维、维生素矿物质、单氨基酸、二肽、三肽和寡肽。在一个优选的实施方案中，其他食品组分选自至少1wt％脂肪、至少1wt％易消化的碳水化合物以及至少1wt％膳食纤维，相对于组成所述组合物的凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的所述混合物的总重量计。
在本发明的另一个实施方案中，例如下面定义的其他蛋白质包括在试剂盒的第一和/或第二容器中。优选地，在所述第一和/或第二容器中的所述其他蛋白质的量低于凝结蛋白质的水平。更优选地，所述其他蛋白质在所述第一和/或第二容器中的量低于凝结蛋白质和抗凝结蛋白质两者的水平。
凝结蛋白质
一般而言，凝结表示在酸和/或酶的影响下，由于减少蛋白质电荷至等电点使得蛋白质去稳定化和聚集而形成蛋白质沉淀。适合用于或意图用于营养组合物的凝结蛋白质已为技术人员所知。在本方法的上下文中和本发明获得制品中，凝结蛋白质优选为酪蛋白，比如酪蛋白和/或酪蛋白酸盐。此处酪蛋白解释为包括酪蛋白、酪蛋白酸盐、胶束酪蛋白、酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾和酪蛋白酸镁。所述酪蛋白优选为完整的酪蛋白，比如完整的酪蛋白和/或完整的酪蛋白酸盐。此处，完整的蛋白质尤其指非水解的凝结蛋白质，即具有小于2％的水解度。
仅次于酪蛋白的凝结蛋白质，如果在下述胃内消化实验中，开始时一种蛋白质6％(w/v)的溶液中，其可检测的量以直径大于0.25mm的颗粒存在，所述蛋白质为凝结蛋白质。优选地，此量为直径大于0.25mm的颗粒存在的所述蛋白质的至少10wt％或甚至是30wt％。更优选地，如果在下述胃消化实验中一种蛋白质为凝结蛋白质，从所述蛋白质的6％(w/v)的溶液开始，其可检测的量以直径大于1mm的颗粒存在，优选至少10wt％或甚至30wt％的这些颗粒。
胃消化实验
为研究包含蛋白质的组合物的凝结性质，根据实施例1开展了胃消化实验(Gastric Digestion Test)。
简单的说，在生理上合适的条件下(即在37℃时持续搅拌100分钟)，本文中定义的人造人类唾液和人造人类胃液的存在下孵育6wt％(w/v)的蛋白质溶液，同时控制pH使蛋白质溶液从开始的中性pH(优选pH为6)降至最终pH为2，之后按大小分级凝结物并测定不同级分的湿重。不同级分的湿重代表一种凝结程度的衡量。
本文中提到的人造人类胃液为具有生理上的代表性的水溶液，包含50mM NaCl、15mM KCl、1mM CaCl2.H2O、15mM NaHCO3、0.014％(w/v)胃蛋白酶(例如猪胃，Sigma p7012)、0.019％(w/v)脂肪酶(米根霉(Rhizopus oryzae),DF 15K Amano Pharmaceutical Co,LtdNagoya)，pH为4.0，其中的45ml用在胃消化实验中。此处提到的人造人类唾液为具有生理上的代表性的水溶液，包含100mM NaCl、30mM KCl、2mMCaCl2.H2O、0.065％(w/v)淀粉酶(SigmaA 6211)，pH为6.3。
在孵育后，将组合物用筛子分成不同颗粒大小的四级分。这四级分的特征为a)粒径在0.25mm以下、b)粒径在0.25和1mm之间、c)粒径在1-2mm之间以及d)粒径大于2mm。特别地，粒径大于1mm或大于2mm的凝结物被认为在延迟胃排空中起了作用。然而，减少总凝结物——此处意指粒径大于0.25mm的所有颗粒——的量被认为有利于胃消化。通过称量各有凝结物在其上的筛子然后减去各筛子的重量测定各湿重级分的量。
由于抗凝结蛋白质的减少凝结
现在出乎意料地发现，与通过先混合后热杀菌两种蛋白质得到的同样的混合物相比，通过本发明方法得到的凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的混合物在上消化道当时的条件下具有减少凝结的性质，特别是在胃的酸性条件下。
可以理解的是，减少胃内凝结蛋白质的凝结意指将抗凝结蛋白质或其混合物添加至凝结蛋白质或其混合物，对凝结的减少产生超出算数上的预期的协同作用。
因此，抗凝结在本文中意指一种蛋白质具有减少与其结合的凝结蛋白质凝结的作用。这种在凝结上的减少作用可通过使用在本文中描述的生理上相关的胃消化实验进一步表征。在一个优选的实施方案中，抗凝结蛋白质根据此消化实验来表征，并确定为参与本发明方法时以协同方式减少凝结物颗粒大小的蛋白质。它优选以可检测的方式减少直径为0.25mm以上的凝结蛋白质的凝结物颗粒的平均大小，与其中抗凝结蛋白质在热杀菌期间存在的一种处理方法相比。优选地，大小为0.25mm以上的颗粒的量的减少为至少10wt％。更优选地，抗凝结蛋白质以可检测的方式减少1mm以上颗粒的凝结物的量为至少10wt％。
优选使用胃消化实验测定对凝结的减少作用，该胃消化实验包含结合的凝结蛋白质和酪蛋白酸钠(作为抗凝结蛋白质)的6％(w/v)溶液。优选地，以酪蛋白酸钠与抗凝结蛋白质的重量比为70:30或60:40的量使用酪蛋白酸钠。
优选可提供与人类营养要求相称的氨基酸的抗凝结蛋白质。具体而言，遵从WHO对完全营养的氨基酸方面的建议(参见：WHO technical report series no.935-Proteinand amino acid requirements in human nutrition:report of a joint FAO/WHO/UNUexpert consultation,2007)选择抗凝结蛋白质。例如，抗凝结蛋白质选自非乳制品蛋白质，优先选自植物和/或微生物蛋白质及其结合。在本发明的情况下，“植物的”涉及植物来源的蛋白质，比如，例如源自蔬菜比如胡萝卜、豌豆、鹰嘴豆、青豌豆、豇豆、红豌豆、肾形豆、羽扇豆、米、大豆、小扁豆、芸苔(canola)、***、玉米醇溶蛋白、玉蜀黍、玉米、大麦、亚麻、亚麻子和小麦。可能使用等同词语比如“植物的(vegetable)”或“源自植物的(plant-derived)”。具体而言，植物蛋白质衍生自豆科植物(豆科家族)。微生物蛋白质具体包含真菌的或海藻的蛋白质。
根据一个优选的实施方案，本发明组合物的抗凝结蛋白质为非乳制品蛋白质。优选地，非乳制品蛋白质选自植物蛋白质、真菌蛋白质和海藻蛋白质。优选的植物蛋白质包括从谷类、豆类、十字花科(brassicaceae)、十字花科植物、茄科、蝶形花科(fabaceae)、胡萝卜、***或亚麻子得到的蛋白质。真菌蛋白质包括从蘑菇或酵母中得到的蛋白质。
抗凝结蛋白质或植物蛋白质更优选为豆科家族的豆类(豌豆、蚕豆)蛋白质，比如豌豆或大豆蛋白质，最优选下面进一步定义的豌豆蛋白质。本发明的组合物中使用的抗凝结蛋白质优选为完整的，即非水解的。
乳清蛋白质是另一种合适的根据本发明的抗凝结蛋白质，其为除了一种非-乳制品蛋白质之外(特别是除了豆科蛋白质之外)可合适地成为本发明组合物及其制备的一部分，如重量比为9:1和1:9之间，特别是4:1和1:4之间。在涉及到本发明的组合物在治疗与上消化道中的与凝结相关的胃问题方面的用途，乳清蛋白质可为有利的抗凝结蛋白质。
同样想到的是，水解乳制品或奶蛋白质(尤其是水解的酪蛋白)可作为抗凝结蛋白质起作用。因此在一个实施方案中，抗凝结蛋白质选自水解的乳制品蛋白质、水解的乳蛋白质、水解的乳清蛋白质、水解的酪蛋白、水解的酪蛋白酸盐或其结合。本文中的水解的意指水解的蛋白质实施水解步骤，尤其水解的程度为至少2％，更具体而言在3和30％之间。此类水解的蛋白质是易得到的并可在市场上商业化得到。
如本文中所定义的，一种其他蛋白质是不被认为是凝结蛋白质(基于此处描述的凝结实验)的以及不被认为是抗凝结蛋白质(基于此处的抗凝结蛋白质实验)的蛋白质。这样的蛋白质可作为其他蛋白质存在于本发明的组合物中，存在量为不超过凝结蛋白质和抗凝结蛋白质总重的50％的水平，优选小于25％。可在本发明的方法中加入这样的其他蛋白质至步骤a)和/或b)的组分，或作为第三种组分在步骤c)混合。优选与凝结蛋白质分开加入此类其他蛋白质，即在本发明的方法的步骤a)后，并更优选也与抗凝结蛋白质分开加入，即在步骤b)后。
具体的抗凝结蛋白质
为本发明的目的，豌豆蛋白质(优选完整的豌豆蛋白质)为优选的抗凝结蛋白质。优选地，豌豆蛋白质以有效量包括在所述混合物中以减少所述凝结蛋白质在受试者胃内的凝结。
豌豆蛋白质可以大范围的凝结蛋白质与抗凝结蛋白质的重量比有效地用作本发明方法的抗凝结蛋白质以及由此得到的产品，所述重量如20:1和1:1或之间、或16:1和1:1之间、或10:1和1:1之间、或4:1和1:1之间、或3:1和1:1、或10:1和1.5:1之间、或4:1和1.5:1之间、或3:1和1.5:1之间。乳清蛋白质也可在所述方法中以及由此得到的产品中用作抗凝结蛋白质，特别是除了一种或多种非乳制品蛋白质之外，尤其是豆科蛋白质。如果存在，乳清蛋白质优选以有效量包含在所述混合物中，以进一步减少所述凝结蛋白质在受试者胃内的凝结。包括的乳清蛋白质的量更优选为足以得到胃内凝结明显的减少的相对小的量(例如10:1和1:1之间、或4:1和1:1之间、或3:1和1:1之间、或10:1和1.5:1之间、或4:1和1.5:1之间、或3:1和1.5:1之间)。因此，在一个优选的实施方案中，抗凝结蛋白质的由豌豆和任选另外的乳清蛋白质组成。
豌豆蛋白质是相对便宜的(平均来说，豌豆蛋白质的花费约为酪蛋白酸盐价格的一半)，并且当其被添加到营养组合物中时，其增加蛋白质含量却保持很低的成本。一般来说，大多数人对豌豆蛋白质耐受性好，它不含乳糖并且不是常见的过敏原。豌豆蛋白质中半胱氨酸很高并因而可补偿酪蛋白中半胱氨酸的量的不足。因此，相比于酪蛋白，豌豆蛋白质中的精氨酸很高，其为肌肉代谢所要求并在减少身体脂肪时有利于体重的摄入量；并且赖氨酸很高，当与其它植物蛋白质相比较尤其是当源自谷类植物(cereals)/谷类(grains)时，其被需要以建立蛋白质肌肉并帮助维持瘦体重。
几个豌豆来源对技术人员是易得到的，例如，在市场上出售从黄豌豆(Pisumsativum)分离得到的豌豆的Roquette(Lestrem,France)，以及Cosucra Groupe Warcoing(Warcoing,Belgium)。其他豌豆蛋白质来源可源于青豌豆(Pisum sativum)、豇豆(Vignaunguiculata)、鹰嘴豆(Cicer arietinum)以及红豌豆(Pisum arvense)。
在本发明的一个实施方案中，豌豆蛋白质基本上为完整的形式或非水解的。在本发明的另一个实施方案中，豌豆蛋白质为已发酵的蛋白质或为豌豆蛋白质水解产物。
在此发明的上下文中，“非水解的”蛋白质等同于“完整的”蛋白质，意味着蛋白质没有经受水解过程。然而，在非水解蛋白质的来源中可能存在少量的水解蛋白质。在此情况下，“少量的”应理解为10重量％以下的量。术语“大约”应解释为偏离给定值的正或负10％。
为本发明的目的，大豆蛋白质(优选完整的大豆蛋白质)为另一种优选的抗凝结蛋白质。大豆蛋白质优选以有效剂量包含在所述混合物中以减少所述凝结蛋白质在受试者的胃内的凝结。大豆蛋白质可用在本发明的方法中并包括在由此得到的产品中，以这里表明的宽的比值范围的量，范围为20:1和1:1之间。凝结蛋白质比上大豆蛋白质优选的比值为中等水平的比值(例如10:1和1:1之间、或4:1和1:1之间、或3:1和1:1之间、或10:1和1.5:1之间、或4:1和1.5:1之间、或3:1和1.5:1之间)，以使大豆蛋白质提供最显著的抗凝结效果。在一个优选的实施方案中，抗凝结蛋白质由大豆蛋白质构成，或由豌豆和/或乳清蛋白质的结合构成。
大豆蛋白质为一种以相对高的比例包含对于人类健康必须的氨基酸的植物蛋白质。几种大豆来源对技术人员来说是易得到的，例如，来自The Solae Company(St.Louis,MO,USA)。
在本发明的方法或产品的一个实施方案中，大豆蛋白质基本上为完整的形式或非水解的。
在本发明的方法或产品的另一个实施方案中，大豆蛋白质是发酵过的大豆蛋白质或大豆蛋白质的水解产物。
凝结和抗凝结蛋白质的混合物
本发明的凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的混合物在各个方面(例如通过本发明的方法所得、被通过本发明方法所得的组合物包含、以及被本发明的试剂盒包括)均具有优选的凝结蛋白质与抗凝结蛋白质的重量比，其在20:1和1:3之间。优选地，所述重量比为19:1-1:2、18:1-1:1.5、17:1-1:1.25、16:1-1:1、15:1-1:1、14:1-1:1、13:1-1:1、12:1-1:1、11:1-1:1、10:1-1:1、9:1-1:1、8:1-1:1、7:1-1:1、6:1-1:1、5:1-1:1、4:1-1:1、3:1-1:1、2:1-1:1。
或者，在所述的混合物中，以重量比表示的所述凝结蛋白质(酪蛋白，例如酪蛋白或酪蛋白酸盐)与抗凝结蛋白质(例如豌豆、大豆或乳清-蛋白质或其结合)的范围上限为20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1。相反地，在所述的混合物中以重量比表示的所述凝结蛋白质(例如酪蛋白或酪蛋白酸盐)与所述抗凝结蛋白质(例如豌豆、大豆或乳清蛋白质或其结合)的范围下限为1:1、或1.2:1、或1.5:1、或1.8:1、或2:1、或2.2:1、或2.5:1、或2.8:1或3:1。所述混合物中所述凝结蛋白质(例如酪蛋白或酪蛋白酸盐)与所述抗凝结蛋白质(例如豆科的或乳清蛋白质，具体为豌豆或大豆蛋白质或其结合或其与乳清蛋白质的结合)的重量比优选为约20:1、或约19:1、或约18:1、或约17:1、或约16:1、或约15:1、或约14:1、或约13:1、或约12:1、或约10:1、或约9:1、或约8:1、或约7:1、或约6:1、或约5:1、或约4:1、或约3:1或约2:1或约1:1、或约1:1.5、或约1:2。通过选择一定量和类型的抗凝结蛋白质使用本文中提及的胃消化实验来确定优选的准确比例，以减少给定凝结蛋白质的胃内凝结性质，这是在普通技术人员的能力范围内的。
或者，所述混合物中的凝结蛋白质(具体为酪蛋白，例如酪蛋白或酪蛋白酸盐)与抗凝结蛋白质(例如豆科蛋白质或乳清蛋白质，具体为豌豆蛋白质或大豆蛋白质或其结合)的比值在95:5和25:75之间，以步骤c)中得到的混合物中wt％凝结蛋白质比wt％的抗凝结蛋白质表示。此比值更优选为90:10-33:67、85:15-40:60、70:30-50:50或60:40-50:50。
通过本发明的方法得到的组合物优选为包含所述通过步骤c)得到的凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的所述混合物的液体组合物。
包含在液体组合物中的通过步骤c)得到的蛋白质混合物的量构成所述液体组合物的1-20％(w/v)，优选2-15％(w/v)，更优选4-12％(w/v)，最优选5-10％(w/v)。更具体而言，通过本发明的步骤c)得到的蛋白质混合物的量构成1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％(w/v)的所述液体组合物。液体组合物的蛋白质含量最优选为6％(w/v)。
在通过本发明方法得到的组合物为干燥的组合物的情况下，例如为一种粉末，则此干燥的组合物中包括的通过步骤c)得到的混合物的量占至少4wt.％，基于组合物的总干重。更优选地，此量为至少5wt.％、至少6wt.％、至少8wt.％、至少10wt.％、至少15wt.％、至少20wt.％、至少25wt.％、至少30wt.％或至少40wt.％，基于组合物的总干重计。此量优选不超过95wt.％，基于组合物的总的干重计，优选不超过90wt.％，优选不超过85wt.％，优选不超过80wt.％，优选不超过75wt.％，优选不超过70wt.％，优选不超过65wt.％，以及优选不超过60wt.％，基于组合物的总干重计。
应用
由于多种原因，如疾病、医疗条件、营养不良、医疗失能、术后等等，患者可能不能够通过口服摄取食品(通过吃或饮)得到所需营养。因此，众所周知的是可通过口服营养补充剂或管饲提供医疗肠内营养。使用如鼻饲管或鼻空肠饲管(naso jejunal feedingtube)的装置，或者通过使用经皮内镜下胃造瘘术(PEG)或PEG——空肠-喂食***，采用管饲向不能通过吞咽得到营养的患者提供营养。在本申请上下文中，通过营养补充或通过饲管喂食的情况称作肠内喂食，包含所有前述管饲***，而在通过营养补充和/或通过饲管的喂食中使用的营养称作肠内营养。这类肠内营养的用途可能对于急性情况的治疗是暂时的，或者慢性失能的情况下是长期的。在后者的情况下，原本是设计肠内营养包含所有必需组分并用于长期给予。
在一个实施方案中，包含通过本发明方法得到的抗凝结蛋白质和凝结蛋白质的混合物的组合物被用于减少、预防或治疗上消化道并发症比如，例如胃肠反流、肠道不适、回流、吸入性肺炎、高胃残留量、呕吐、恶心、胃气胀、消化不适、胃肠痉挛、疝气、上消化道内的凝结和/或胃排空延迟，尤其在易感人群中，如住院患者。
在一个优选的实施方案中，包含本发明的所述混合物的所述组合物为给予人类的营养组合物，优选给予受益于接受易消化营养品的人，优选给予患有消化道并发症的人，优选给予有消化问题的人，优选给予住院患者，优选给予在疾病状态的人、正从疾病状态中恢复的人、营养不良的人、婴儿、幼儿和/或初学走路的孩子。所述给予含有本发明混合物的组合物的方式优选包含口服，通过吃或饮，优选通过管饲法进行肠内喂食。
在一个方面中，本发明涉及抗凝结蛋白质在制备还包含凝结蛋白质的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于减少、预防或治疗上消化道疾病或并发症，上消化道疾病或并发症选自回流、吸入性肺炎、高胃残留量(GRV)、呕吐、恶心、胃气胀和胃排空延迟。
在一个方面中，本发明涉及抗凝结蛋白质在制备还包含凝结蛋白质的营养组合物中的用途，所述抗凝结蛋白质优选一种或多种豆科蛋白质或乳清蛋白质或其结合，所述凝结蛋白优选酪蛋白，如酪蛋白酸盐或酪蛋白，所述营养组合物用于预防或减少所述凝结蛋白在胃内的凝结。
在一个方面中，本发明涉及抗凝结蛋白质在制备还包含凝结蛋白质的营养组合物中的用途，所述其中抗凝结蛋白质优选豌豆蛋白质、大豆蛋白质、乳清蛋白质或其结合，凝结蛋白质优选酪蛋白，如酪蛋白酸盐或酪蛋白，所述营养组合物用于减少、预防或治疗上消化道并发症比如，例如胃肠反流、肠道不适、回流、吸入性肺炎、高胃残留量、呕吐、恶心、胃气胀、消化不适、肠胃痉挛、疝气、上消化道内的凝结和/或胃排空延迟，尤其是易感人群，比如住院患者。
另一类可从本方法中获益的受试者为婴儿。因此，在本发明的一个实施方案中，营养组合物为婴儿配方、继续成长配方(follow-on formula)和/或幼童配方(toddlerformula)。在本发明的一个实施方案中，营养组合物以合适的形式给予婴儿、幼儿和/或幼童。
在本发明的一个实施方案中，营养组合物为促进消化舒适、减少肠胃痉挛和/或减少疝气。
被(营养的)组合物包含的本发明的混合物可优选被用于部分地或全部地替代或补充被人日摄入的凝结蛋白质(即酪蛋白和/或酪蛋白酸盐)，其中凝结蛋白质是通过传统方法制备的，即这些方法不包括根据本发明步骤a)和b)中分别热杀菌凝结蛋白质和抗凝结蛋白质与步骤c)中它们的混合的结合。优选地，包括在遭受上消化道中(尤其是胃)与凝结相关的胃的问题的人的饮食中的本发明的混合物的量足以使此类人的凝结-相关的问题得到减少或优选预防。
包含所述混合物的本发明组合物优选具有完整食品的形式，即它可满足使用者的所有营养需求。就其本身而论，所述组合物优选为液体形式，更优选为本发明的液体肠内组合物，以及其本身优选每日剂量包含1000至2500kcal。根据患者的情况，日剂量为约25至35kcal/kg体重/天。因此，一个70kg的人的通常日剂量为包含约2000kcal。完整的食品可以使用1.0kcal/ml的本发明的液体肠内组合物以多剂量单位的形式(例如从8(250ml/单位)至2单位(1升/单位)每天)用于2000kcal/天的能量补充。优选地，此组合物采用管饲法。
尽管除了包含至少一种凝结蛋白质和至少一种抗凝结蛋白质的本发明的蛋白质混合物之外，本发明的完整食品组合物还包含其他蛋白质来源，但是优选本发明的蛋白质混合物为唯一的蛋白质来源。本发明的蛋白质混合物在完整食品中占5-40en.％，更优选8-32en.％，最优选15-25en.％。本发明的蛋白质混合物作为完整食品的一部分，其日剂量优选为3-10kcal每kg体重，更优选4-8kcal每kg体重，或优选0.75-2.5g蛋白质混合物，优选每个患者每天1-2g。
优选在容器(如塑料袋或盒子等)中包装、储存和提供此组合物。已知多种这样的容器，例如本技术领域中已知的500ml、1000ml和1500ml的容器。需要注意的是任何合适的容器均可用于包装、储存和提供根据本发明的营养组合物。
在本发明的一个实施方案中，以一种即用的液体形式提供该组合物并且不要求在使用前重溶或混合。本发明的组合物可管饲或口服。例如，本发明的组合物可在罐中、以稀释剂(on spike)以及在挂袋中提供。然而，组合物可以以粉末的形式提供给需要它的人，适合于用水溶液或水重溶以制备本发明的组合物。因此在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物为粉末的形式，与用法说明一起在水性组合物中或水中溶解或重溶而得到根据本发明的液体肠内组合物。在本发明的一个实施方案中，本液体肠内组合物可因此通过溶解或重溶粉末得到，优选在水性组合物中得到，特别是在水中得到。
现将通过几个实施例进一步阐明本发明，所述并非限制于所述实施例或被所述实施例限制。
附图说明
附图1显示了在胃内消化酪蛋白酸钠和乳清蛋白质或豌豆蛋白质的不同蛋白质混合物100分钟后颗粒大小在0.25mm和1mm之间(下面部分，灰色棒)、在1mmm和2mm之间(中间部分，空白棒)以及大于2mm(上面部分，黑色棒)的凝结物的绝对湿重。A：酪蛋白酸钠：乳清蛋白质＝90:10；作为蛋白质混合物(预混合的)热杀菌，B：同样比例，分别热杀菌的蛋白质(后混合的)。C：酪蛋白酸钠：豌豆＝70:30；作为蛋白质混合物热杀菌，D：同样比例，分别热杀菌的蛋白质。E：酪蛋白酸钠：豌豆＝60:40；作为蛋白质混合物热杀菌，F：同样比例，分别热杀菌的蛋白质。显示的所有参数证明可检测的凝结物的减少伴随预加热(后混合)发生。
实施例
实施例1
酪蛋白酸盐、豌豆、大豆和乳清蛋白质混合物的制备
市售芸苔油、蛋白质含量为88wt％的酪蛋白酸钠以及蛋白质含量为78wt％的豌豆蛋白质用作起始材料，以得到所制备的溶液。
通过在去除矿物质的水中溶解需求量的蛋白质来制备蛋白质浓度为6wt％(w/v)并具有酪蛋白酸钠和豌豆蛋白质(70:30，60:40)的不同重量比的蛋白质溶液。在杀菌前制备单独的酪蛋白酸钠和豌豆蛋白质溶液，或在热杀菌之后混合制备的两种单独的溶液。
在蛋白质的最初溶解后，用氢氧化钾将pH值调整至8.0。随后溶液在85℃下加热30秒，其后进行均化步骤。在巴氏灭菌步骤后再次将pH调整至8.0并且调整干物质含量以使所有溶液的最终蛋白质含量为6wt％(w/v)。最终产品填充在200ml的玻璃瓶中，玻璃瓶为曲颈的并在121.5℃下杀菌16分钟。
在胃消化实验中使用预混合热杀菌而未进一步处理蛋白质溶液。或者，在热杀菌后结合只包含酪蛋白酸钠或豌豆蛋白质的热杀菌蛋白质溶液。在凝结实验开始之前，以需要的比例结合热杀菌的酪蛋白酸盐溶液和热杀菌的豌豆蛋白质溶液并小心摇晃混合。
随后使用蛋白质含量为88wt％的大豆蛋白质代替豌豆蛋白质实施相同的步骤(用于豌豆蛋白质的步骤)。当使用乳清蛋白质时，使用蛋白质含量为83wt％的起始材料。
胃消化实验
在37℃下连续搅拌下，在计算机控制的底物泵装置(多发酵罐分批补料(Multifermentor fed-batch)；DASGIP AG,Juelich,Germany)中模拟胃消化和凝结100分钟。
对于每次实验，使用150ml的蛋白质溶液作为起始量。每次实验加入共45ml的人造胃液(50mM NaCl、15mM KCl、1mM CaCl2.H2O、15mM NaHCO3、0.014％(w/v)胃蛋白酶(猪胃,sigma p7012)、0.019％(w/v)脂肪酶(Rhizopus oryzae,DF 15K Amano PharmaceuticalCo,LtdNagoya)；pH为4.0)。以不同流速分两步加入该胃液。在最初的两分钟内，使用的流速为225ml/h。对于实验的剩余部分，流速为23ml/h。此外，在该实验的最初60分钟内，以恒定的速率向此溶液连续加入共30ml的人造唾液(100mM NaCl、30mM KCl、2mM CaCl2.2H2O、15mMNaHCO3、0.065％(w/v)α-淀粉酶(Sigma A 6211)；pH 6.3)。
通过在连续搅拌下加入1M HCl而在100分钟内将pH从初始的pH6.6降低至最终的pH 2.0(初始的pH＝6.6，在8分钟时pH＝5.0，在15分钟时pH＝4.0，在42分钟时pH＝3.0，在100分钟时pH＝2.0)。如需要，通过加入碱性溶液(1M NaHCO3，3M NaOH)自动校正酸化作用。
测定凝结物
在胃消化后，将每个样品倒在金属筛上，得到具有下述粒度的级分：a)大于2mm，b)小于2mm且大于1mm，c)小于1mm并大于0.25mm和d)小于限值0.25mm。简言之，通过称量每个带有凝结物的各单独筛子并减去各筛子的重量来测定湿重级分。
对照结果
使用浓度为6wt％(w/v)的单一蛋白质酪蛋白酸钠胃消化100分钟之后观察到高的凝结物湿重水平(未示出数据)。
样品结果
在对样品进行如“酪蛋白酸盐、豌豆、大豆和乳清混合物的制备”中的处理之后，在胃消化实验之后得到下述结果。
乳清蛋白质，其与酪蛋白酸钠以90:10重量比形成混合物被热杀菌得到的凝结物的总量与只使用酪蛋白酸钠的样品相似(A，附图1，其中使用酪蛋白酸钠的数据未示出)。然而，当乳清蛋白质与酪蛋白酸钠为90：10的同样混合物通过先热杀菌然后混合所述蛋白质制备时，每个单独级分的凝结物的量和总凝结物湿重显著减少(B，图1)。类似的考虑适于作为抗凝结蛋白质的豌豆(图1：C vs D和E vs F)不仅以90:10的比例，而且还覆盖一个更广泛的比值范围(70:30和60:40)。另外，在酪蛋白：大豆为60:40时，发现总的凝结物从约36减少至约33。
抗凝结蛋白质的实验
如果在上述实验中(实施例1的胃消化实验)，一种热杀菌的蛋白质和单独热杀菌的凝结蛋白质的混合物产生的大于0.25mm的湿重凝结物级分的量少于由通过先混合两种不同的蛋白质组分后热杀菌该混合物的蛋白质组分制备的同样蛋白质混合物产生的量的至少10％，那么根据本发明认为研究中的此蛋白质是抗凝结。
应理解，对本文描述的目前优选的实施方案的各种改变和变型对本领域技术人员是显而易见的。进行这些改变和变型未脱离本发明的主旨和范围且不影响其优点。因此这类改变和变型旨在为随附的权利要求书所涵盖。

Claims (34)

1.一种制备组合物的方法，所述组合物包含至少两种不同蛋白质的混合物，其中至少一种蛋白质为凝结蛋白质以及至少一种蛋白质为抗凝结蛋白质，所述方法包括下述步骤：
a)热杀菌包含所述凝结蛋白质的第一液体组分，
b)热杀菌包含所述抗凝结蛋白质的第二液体组分，以及
c)混合所述第一组分和所述第二组分以得到所述蛋白质的混合物，其中所述混合物具有的所述凝结蛋白质与抗凝结蛋白质的重量比为20:1和1:1之间，
其中所述抗凝结蛋白质选自豌豆蛋白质和/或大豆蛋白质。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一和/或所述第二液体组分还包含脂质。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述脂质选自植物油、动物脂肪或鱼油。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中凝结蛋白质为酪蛋白。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述酪蛋白选自胶束酪蛋白、非胶束酪蛋白、酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾盐或酪蛋白酸镁。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述混合物中所述凝结蛋白质与所述抗凝结蛋白质的重量比在19:1和1:1之间。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述混合物中所述凝结蛋白质与所述抗凝结蛋白质的重量比在16:1和1:1之间。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述混合物具有的所述凝结蛋白质与抗凝结蛋白质的重量比在4:1和1:1之间。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述混合物具有的所述凝结蛋白质与抗凝结蛋白质的重量比在3:1和1:1之间。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在步骤a)和/或b)之前均化所述第一和/或第二液体组分。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤c)的所述混合在无菌条件下实施。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，在步骤c)的混合之前，还包括干燥热杀菌的第一液体组分和/或热杀菌过的第二液体组分以得到粉末的步骤。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，在步骤c)的混合之后，还包括干燥所述的混合物以得到粉末的步骤。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤c)的所述混合物被包含在一种液体中，且其中，所述方法在步骤c)之后包括步骤d)，其中此液体被填充至容器中。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述液体被无菌填充至容器中。
16.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中相对于所述混合物的干重的总量计，将至少1wt％的一种或多种脂质和碳水化合物和/或至少0.1wt％的饮食纤维或其结合加至步骤a)和/或b)的所述组分中和/或加至所述步骤c)的混合物中。
17.根据权利要求16所述的方法，其中相对于所述混合物的干重的总量计，将至少10wt.％的一种或多种脂质和碳水化合物和/或至少1wt％的饮食纤维或其结合加至步骤a)和/或b)的所述组分中和/或加至所述步骤c)的混合物中。
18.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述第一液体组分包含小于15wt％的抗凝结蛋白质，基于第一组分的总蛋白质含量计。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一液体组分包含小于10wt％的抗凝结蛋白质，基于第一组分的总蛋白质含量计。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一液体组分包含小于8wt％的抗凝结蛋白质，基于第一组分的总蛋白质含量计。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一液体组分包含5wt％的抗凝结蛋白质，基于第一组分的总蛋白质含量计。
22.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述步骤c)的混合物包含在液体组合物中，并且所述混合物在所述液体组合物中存在量为1和20％(w/v)之间。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述混合物在所述液体组合物中存在量为2和15％(w/v)之间。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述混合物在所述液体组合物中存在量为4和12％(w/v)之间。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述混合物在所述液体组合物中存在量为5和10％(w/v)之间。
26.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述方法用于得到一种用于减少或预防人体的上消化道内的凝结的组合物。
27.一种干燥的或液体组合物，包含通过权利要求1-26中任一项所述的方法得到的步骤c)的混合物。
28.根据权利要求27所述的组合物，包含凝结蛋白质和抗凝结蛋白质的混合物，其胃消化实验中产生的大于0.25mm湿重凝结物级分的量小于先混合两种不同蛋白质后热杀菌该混合蛋白质组分而制备的相同蛋白质混合物产生的量的至少10％。
29.根据权利要求27或28所述的组合物，包含一种或多种选自豌豆蛋白质和大豆蛋白质的抗凝结蛋白质。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的组合物在制备用于减少、预防或治疗胃肠反流、肠道不适、回流、吸入性肺炎、高胃残留量、呕吐、恶心、胃气胀、消化不适、胃肠痉挛、疝气、上消化道内的凝结和/或胃排空延迟的产物中的用途。
31.试剂盒，包括第一容器和第二容器，所述第一容器包括热杀菌凝结蛋白质，所述热杀菌凝结蛋白质为根据权利要求1-26中任一项所述的步骤a)得到的第一组分，所述第二容器包括热杀菌抗凝结蛋白质，所述热杀菌抗凝结蛋白质为根据权利要求1-26中任一项所述的步骤b)得到的第二组分。
32.根据权利要求31所述的试剂盒，其中可将第一容器的内容物和第二容器的内容物混合，从而得到一种凝结蛋白质与抗凝结蛋白质的重量比在20:1至1:1之间的混合物。
33.通过权利要求1-26中任一项所述的方法得到的组合物或根据权利要求27至29中任一项所述的组合物在制备用于减少或预防人体的上消化道内的凝结的产物中的用途。
34.通过权利要求1-26中任一项所述的方法得到的组合物或根据权利要求27至29中任一项所述的组合物在制备用于肠内喂养的营养组合物中的用途。
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