CN104610182A - 一种三嗪化合物的无定型物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有抗球虫活性的三嗪化合物无定型物及其制备方法和用途。该化合物无定型物以其X-射线粉末衍射图和衰减全反射红外光谱图表征。制备方法是将该三嗪化合物在230℃～250℃加热熔融后，自然冷却至室温，研磨。所制得的该化合物无定型物可应用于制备抗鸡球虫病药物中，其溶出更快、使用过程中更容易混匀。

Description

一种三嗪化合物的无定型物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化合物无定型物及其制备方法和在制备鸡球虫病药物中的应用。   
背景技术
由于固体药物的分子排列规律不同、分子构型或构象存在差异, 一种药物可以形成两种或多种固体物质存在形态, 这种现象称为药物的多晶型现象。无定型 (amorphous)态是一种特殊的物质晶型，是多晶型药物的一种存在形式（应剑，吕扬，杜冠华．固体药物无定型状态的研究进展．药学学报，2009，44(5):443-448）。文献（Konno T. Chem. Pharm. Bull.,1990,38:2003-2007）中报道了与结晶形式相比，许多药物中的无定型（非晶态）形式显示出溶解特性，并在某些情况显示出不同的生物利用模式。对于某些治疗证，某种生物利用模式可能比另一种更有利。因此，最好是存在将结晶性药物转化成无定型（非晶态）形式的方法。
发明专利CN103554046A公开了一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物（式（I）化合物）及其制备方法和用途。
(I)
鉴于式（I）化合物具有较高的抗球虫活性的药学价值，其添加到饲料中施用，在添加浓度为10mg/kg下，其抗球虫指数可达189 。但由于式（I）化合物的难溶性特征，加上使用剂量较低（5-20PPM），制备和使用时不易混匀，其制剂如预混剂不易混匀导致含量均匀度不理想，不利于药物的使用和推广。
发明内容                         
本发明的目的是提供一种溶出更快、使用过程中容易混匀的无定型三嗪类化合物、该无定型物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供该无定型化合物在制备抗鸡球虫病药物中的应用。
本发明的目的是这样实现的：
一种三嗪化合物（式（I）化合物），该化合物具有下式结构：
                             
(I)
    式（I）化合物的无定型物，其X射线粉末衍射图如说明书附图1所示。其衰减全反射红外光谱显示的特征吸收如下：3044cm-1、1697 cm-1、1605 cm-1、1537 cm-1、1490 cm-1、1403 cm-1、1339 cm-1、1307 cm-1、1242 cm-1、1218 cm-1、1171 cm-1 、1109 cm-1 、819 cm-1、741 cm-1和686 cm-1。
    用于制备无定型式（I）化合物的式（I）化合物，由发明专利“一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物”（申请号：CN201310552795 ）的制备方法制得，合成的式（I）化合物用N，N-二甲基甲酰胺-水精制，经高效液相色谱法（HPLC）测定，含量达98%以上。
    制备无定型式（I）化合物的具体操作过程为：取一定量的式（I）化合物，在230℃～250℃加热熔融后，自然冷却至室温，研磨即得到式（I）化合物的无定型物。
经X-射线粉末衍射法和衰减全反射红外光谱法测定了特征。
本发明无定型的式（I）化合物，与发明专利CN103554046A 公开方法得到的式（I）化合物相比，增加了其水溶性和溶出性，分别采用溶出介质pH为1的0.1mol/L的盐酸水溶液、pH为4.5的醋酸盐缓冲液和pH为7.4的磷酸盐缓冲液，以浆法在100转/分钟的转速，水浴温度为37℃±0.5℃的条件下，进行式（I）化合物和无定型的式（I）化合物的固有溶出试验比较，结果见图1，从图中可看出，无定型的式（I）化合物在0-24小时的固有溶出明显比用于制备无定型式（I）化合物的式（I）化合物的快。同时，本发明的无定型的式（I）化合物的制备方法采用高温熔融的方法，能有效除去式（I）化合物中的有机溶剂，显著降低了有机溶剂残留，提高了药物的安全性。
另外，分别采用豆粕粉作为载体制备成规格为0.5%的无定型式（I）化合物预混剂和制备无定型式（I）化合物的式（I）化合物预混剂，分别各自取5个样品，采用液相色谱法（hplc）进行含量均匀度测定，结果发现无定型式（I）化合物预混剂的含量的相对标准偏差RSD为3.23%，而制备无定型式（I）化合物的式（I）化合物预混剂的含量的相对标准偏差RSD为4.67%，说明用无定型式（I）化合物制备的预混剂，其含量均匀度高。
本发明的无定型三嗪类化合物溶出更快、使用过程中更容易混匀。
附图说明
图1为无定型式（I）化合物和式（I）化合物在不同pH的溶出介质下的固有溶出曲线图；
图2为式（I）化合物无定型物的粉末X-射线衍射图谱图；
图3为式（I）化合物的粉末X-射线衍射图谱图；
图4为式（I）化合物无定型物的衰减全反射红外光谱图；
图5为式（I）化合物的衰减全反射红外光谱图。
具体实施方式
以下实施例是为了举例说明本发明，但不足以限制本发明以其他通常的方式得以实现。
实施例1
    式（I）化合物无定型物的制备
式（I）化合物10克，加热至230℃，至样品全熔后，保温10min，自然冷却至室温，用研磨研碎后，过60目标准筛，得类白色粉末。 其粉末X-射线衍射图谱和衰减全反射红外光谱见附图2和附图4。
实施例2
    式（I）化合物无定型物的制备
式（I）化合物10克，加热至240℃，至样品全熔后，保温10min，自然冷却至室温，用研磨研碎后，过60目标准筛，得类白色粉末。其衰减全反射红外光谱与附图4特征一致。
实施例3
    式（I）化合物无定型物的制备
式（I）化合物10克，加热至250℃，至样品全熔后，保温10min，自然冷却至室温，用研磨研碎后，过60目标准筛，得类白色粉末。其衰减全反射红外光谱与附图4特征一致。
实施例4
  式（I）化合物无定型物预混剂的制备
取式（I）化合物无定型物 10g，加豆粕粉2000g，搅拌均匀即得式（I）化合物无定型物预混剂。临用前，取适量，加鸡配合饲料适量搅拌均匀制备成10mg/kg浓度的含式（I）化合物无定型物的饲料使用，其抗球虫指数达到198。

Claims (4)

1.一种式（I）化合物的无定型物，其粉末X-射线衍射图谱如说明书附图1所示：
                                                 
(I)。
2.一种权利要求1的式(I)化合物的无定型物，其衰减全反射红外光谱显示的特征吸收如下：3044cm-1、1697 cm-1、1605 cm-1、1537 cm-1、1490 cm-1、1403 cm-1、1339 cm-1、1307 cm-1、1242 cm-1、1218 cm-1、1171 cm-1 、1109 cm-1 、819 cm-1、741 cm-1和686 cm-1。
3.一种权利要求1所述式(I)化合物无定型物的制备方法，其特征在于：将式(I)化合物在230℃～250℃加热熔融后，自然冷却至室温，研磨。
4.权利要求1所述式(I)化合物的无定型物在制备抗鸡球虫病药物中的用途。
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