CN104583212B - 作为抗疟剂的嘧啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的基于嘧啶酮的杂环化合物，其为寄生虫生长抑制剂，具有以下通式，其中Y为选自三种桥连吗啉的吗啉，L为键或连接基，n＝0或1，并且当n＝0时，则R2为甲基，以及当n＝1时，则R2为氢原子。本发明也涉及它们的制备方法和它们的治疗用途。

Description

作为抗疟剂的嘧啶酮衍生物
技术领域
本发明涉及嘧啶酮衍生物，并且涉及它们的制备和治疗用途。
背景技术
疟疾是在世界范围内感染介导的死亡(mortality)的主要原因之一。恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)型寄生虫感染侵袭接近2.25亿人，每年引起超过781000例死亡且主要影响5岁以下的儿童。近年来所观察到的疾病的实质性回归(substantial return)是由于若干因素，包括：
-载体(vector)，即疟蚊属(anopheles)，其变得对标准廉价杀虫剂具有抗性，
-处于风险区的人口增加，及主要地，
-恶性疟原虫(造成疾病致死形式的寄生虫)的各种株对常用药物(例如氯喹(chloroquine)和甲氟喹(mefloquine))的抗性。自2001年以来，青蒿素(artemisinin)及其衍生物已被世界卫生组织(World Health Organization)视为恶性疟原虫介导的非并发性疟疾的治疗选择。然而，已观察到对青蒿素类发生抗性的明显迹象。
疟原虫属株(具体地为恶性疟原虫)对大多数抗疟疾药物的抗性的扩展证实了：对开发具有新颖作用模式由此使得交叉抗性的风险能够降低的新颖化合物存在迫切需要。人类激酶是治疗各种病状的有效靶标且已提出恶性疟原虫的激酶组作为开发新颖药物的新颖靶标库，而上位探索这些新颖药物对疟疾的治疗(Doerig and Meijer(2007)ExpertOpin.Ther.Targets 11,279-290)。
恶性疟原虫的激酶组由64种激酶组成，其中一些与人类激酶同源(Ward等人(2004)BMC Genomics 5,79)。遵循该同源方法，一组作用于人类磷脂酰肌醇-3-激酶的CF3-嘧啶酮衍生物已被鉴别为人类红细胞中的寄生虫生长抑制剂。此外，最近已鉴别出了疟原虫磷脂酰肌醇-3-激酶(称为PfPI3K)，并且已证明该激酶与人类磷脂酰肌醇之间存在关系(Vaid等人(2010)Blood 115,2500-2507)。PfPI3K介入胞吞作用机制以及介入运输宿主血红蛋白，因此在维持感染的人类红细胞的寄生虫的生长中起重要作用。因此可借此推断出疟原虫激酶PfPI3K可为本发明化合物的靶标。
人类PI3K在人类细胞的信号传导和运输中起重要作用(Engelman等人(2006)Nature Rev.Genetics 7,606-619)。PI3K/Akt/mTOR信号传导机制是细胞生命、细胞增殖和蛋白质合成的基本调节器(essential regulator)。经由包括1A类PI3K(PI3Kα和β)的PI3K/Akt轴的胰岛素信号传导途径对葡萄糖体内稳态(homeostasis)是关键的。胰岛素受体信号传导的下游衰减在2型糖尿病的发生中起重要作用。I类PI3K、PI3Kγ和PI3Kδ的其它同工型参与免疫功能和炎症(Ihle和Povis(2010)Current Opinion in Drug Discovery&Development 13,41-49)。小鼠中PI3Kα或PI3Kβ的抑制导致胚胎死亡(embryoniclethality)(Bi等人(1999)J.Biol.Chem.274,10963-10968；Bi等人(2002)Mamm Genome13,169-172)。此外，显示PI3Kγ或PI3Kδ缺陷的小鼠表现出免疫功能的缺陷(Okkenhaug等人(2002)Science 297,1031-1034)。有关PI3K抑制的潜在且可观察的副作用的概述可参见Cully等人((2006)Nature Rev.6,184-192)及Ihle和Powis((2009)Mol.Cancer Ther.8,1-9)的文章。
III类PI3K(即PIK3C3/VPS34)的抑制还可产生不良副作用，例如在感觉神经元中条件化抑制VPS34后小鼠的快速神经元变性(Zhou等人(2010)PNAS 107,9424-9429)。
总之，在人类中由于PI3K的抑制出现的潜在副作用的可提及的非限制性实例包括与胰岛素信号传导抑制有关的代谢紊乱，伴有血糖升高、胰岛素敏感性降低、糖尿病、大脑功能的失调，伴有诱导精神***症(schizophrenia)和帕金森病(Parkinson's disease)症状的可能性以及神经变性(neurodegeneration)和免疫抑制。还应当注意的是，在对PI3K/mTOR轴的抑制剂的临床研究期间，已观察到恶心(nausea)、腹泻(diarrhea)、疲劳(tiredness)、呕吐(vomiting)、皮疹(skin eruption)和肝损伤(liver damage)。
基于这些观察，显而易见的是，当靶向疟原虫属的脂质激酶组以治疗疟疾时，抑制人类PI3K脂质激酶可具有高度不期望作用且应加以避免。
CF3-嘧啶酮衍生物已述于专利申请WO 2011/001112和WO 2011/001113中，用于制备用于治疗各种癌症的药物以及用于治疗寄生虫疾病例如疟疾。这些化合物被描述为人类PI3K的抑制剂。
本发明化合物具有以下优点：尽管本发明的化合物衍生自人类PI3K(具体为PI3Kα)的抑制剂，但本发明化合物并不抑制这类人类激酶，然而仍为寄生虫生长的抑制剂。
类似的激酶组存在于所有的疟原虫物种例如恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)、卵形疟原虫(P.ovale)和诺氏疟原虫(P.knowlesi)中。本发明化合物由此可用于治疗由上文提及的所有寄生虫诱导的疟疾。此外，在其它寄生虫例如锥虫属(Trypanosoma)(例如布氏锥虫(T.brucei)、克氏锥虫(T.cruzei))和利什曼原虫属(Leishmania)(例如硕大利什曼原虫(L.major)、杜氏利什曼原虫(L.donovani))中发现这些激酶。本发明化合物由此可用于治疗昏睡症(sleepingsickness)、查格斯病(Chagas disease)、各种形式的利什曼原虫病(leishmaniasis)和其它寄生虫感染。
其它寄生虫例如血吸虫属(schistosomes)、弓形虫属(toxoplasma)和艾美虫属(Eimeria)也使用激酶进行细胞调节。因此，本发明化合物可用于治疗血吸虫病(schistosomiasis)(裂体血吸虫(bilharzia))、弓形虫病(toxoplasmosis)和球虫病(coccidiosis)。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物，其呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式：
其中：
n表示0或1；
Y表示选自以下的桥连的吗啉：
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基和羟基；
R1表示：
-直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、芳基、三氟甲基和(C3-C5)环烷基，
-(C3-C6)环烷基，其任选地取代有羟基，
-芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o羟基或(C1-C5)烷氧基，
o基团-COR3，其中R3表示选自以下的取代基：杂环烷基和羟基，
o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的杂原子，
o杂芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2；
-杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基、杂芳基，所述杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，可相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成包含氮原子和氧原子的杂环，
-杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，所述氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基，
-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；
R4和R4’，可相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。它们由此可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)是本发明的部分。
式(I)化合物可以碱的形式或者与酸或碱成盐的形式存在，尤其是与药用酸或碱成盐的形式存在。上述加成盐是本发明的部分。
虽然这些盐可用药用酸制备，但是其它酸的盐也是可以使用的，例如用于纯化或分离式(I)化合物的酸的盐也形成本发明的部分。具体地，将在本发明的上下文中说明盐酸盐的用途。
在本发明的上下文中，并且除非文中另有说明，否则：
-卤素原子：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；具体地，所述卤素原子为氟原子；
-烷基：除非文中另有说明，否则为直链或支链的含1至5个碳的饱和脂族基团。可提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基；
-部分环状的(C 1 -C 5 )烷基：除非文中另有说明，否则为取代有(C 3-C4)环烷基的直链饱和脂族基团。可提及的实例包括甲基环丙基、甲基环丁基和乙基环丙基；
-环烷基：环状(C3-C6)烷基。可提及的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
-烷氧基：基团-O-烷基，其中烷基如上所定义，具体地所述烷基为甲基或乙基；
-芳基：包含5至6个碳原子的环状芳族基团。可提及的芳基的实例为苯基；
-杂芳基：包含2至9个碳原子且包含1至4个杂原子(例如氮、氧或硫)的单环或二环的芳族基团。具体地，所述二环芳族基团包括苯。可提及的单环杂芳基的实例咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基。可提及的二环杂芳基的实例包括1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基；
-杂环烷基：包含4至8个原子的单环或二环烷基，所述原子中的1或2个为选自氧原子和氮原子的杂原子。可特别提及的单环杂环烷基的实例包括哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基，而可提及的二环杂环烷基的实例包括桥连的吗啉类型：8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基。
在本发明的化合物中，可提及对应于式(I)化合物的第一亚组，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式：
其中：
n表示0或1，和/或
Y表示选自以下的桥连的吗啉：
和/或
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基和羟基，和/或
R1表示：
-直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、芳基、三氟甲基和(C3-C5)环烷基，
-(C3-C6)环烷基，其任选地取代有羟基，
-芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o羟基或(C1-C5)烷氧基，
o基团-COR3，其中R3表示选自以下的取代基：杂环烷基和羟基，
o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的杂原子，
o杂芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2；
-杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基、杂芳基，所述杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，可相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成包含氮原子和氧原子的杂环，
-杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，所述氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基，
-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基，和/或
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基，和/或
R4和R4’，可相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。
在本发明的化合物中，可提及式(I)化合物的第二亚组，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中：
n表示0或1；
Y表示选自以下的桥连的吗啉：
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基和羟基；
R1表示：
-直链的或支链的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基和芳基，
-(C3-C6)环烷基，
-芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o羟基或(C1-C5)烷氧基，
o基团-COR3，其中R3表示选自以下的取代基：杂环烷基和羟基，
o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的杂原子，
o杂芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2，
-杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基、杂芳基，所述杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，可相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成包含氮原子和氧原子的杂环，
-杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，所述氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基和乙酰基，
-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；
R4和R4’，可相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。
在本发明的化合物中，可提及式(I)化合物的第三亚组，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中：
n表示0或1；
Y表示桥连的吗啉(a)
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基和羟基；
R1表示：
-直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、芳基、三氟甲基和(C3-C5)环烷基，
-(C3-C6)环烷基，其任选地取代有羟基，
-芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o羟基或(C1-C5)烷氧基，
o基团-COR3，其中R3表示选自以下的取代基：杂环烷基和羟基，
o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的杂原子，
o杂芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2，
-杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基、杂芳基，所述杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，可相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成包含氮原子和氧原子的杂环，
-杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，具体地为吗啉基、桥连的吗啉基、四氢吡喃基和哌啶基，所述氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基，
-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；
R4和R4’，可相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。
在本发明的化合物中，可提及式(I)化合物的第四亚组，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中：
n表示0或1；
Y表示桥连的吗啉(a)
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基和羟基；
R1表示：
-直链的或支链的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基和芳基，
-(C3-C6)环烷基，
-芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o羟基或(C1-C5)烷氧基，
o基团-COR3，其中R3表示选自以下的取代基：杂环烷基和羟基，
o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的杂原子，
o杂芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2；
-杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基、杂芳基，所述杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，可相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成包含氮原子和氧原子的杂环，
-杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，具体地为吗啉基、桥连的吗啉基和哌啶基，所述氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基和乙酰基，
-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；
R4和R4’，可相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。
在本发明的化合物中，可提及式(I)化合物的第五亚组，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中：
n表示0或1；
Y表示桥连的吗啉(a)
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基；
R1表示：
-直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，具体地为异丙基或叔丁基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、芳基、三氟甲基和(C3-C5)环烷基，
-(C3-C6)环烷基，其任选地取代有羟基，
-芳基，具体地为苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，具体地为氟原子，
o羟基或(C1-C5)烷氧基，
o基团-COR3，其中R3表示选自以下的取代基：杂环烷基和羟基，
o杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的杂原子，具体地为吗啉基，
o杂芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2；
-杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子(具体地为吡啶基)、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基、杂芳基，所述杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，可相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成包含氮原子和氧原子的杂环，具体地为3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，
-杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，所述氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基，
-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示烷基和(C1-C5)烷氧基，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基。
在本发明的化合物中，可提及式(I)化合物的第六亚组，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中：
n表示0或1；
Y表示桥连的吗啉(a)
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基；
R1表示：
-直链的或支链的(C1-C5)烷基，具体地为异丙基或叔丁基，其任选地取代有一个或多个羟基，
-(C3-C6)环烷基，
-芳基，具体地为苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，具体地为甲氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，具体地为氟原子，
o羟基或(C1-C5)烷氧基，
o基团-COR3，其中R3表示选自以下的取代基：杂环烷基和羟基，
o杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的杂原子，具体地为吗啉基，
o杂芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2；
-杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子(具体地为吡啶基)、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基、杂芳基，所述杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，可相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成包含氮原子和氧原子的杂环，具体地为3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，
-杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，所述氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基和乙酰基，
-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示烷基和(C1-C5)烷氧基，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基。
在本发明的化合物中，可提及式(I)化合物的第七亚组，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中：
Y表示桥连的吗啉(a)
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，
R1表示：
-直链的或支链的(C1-C5)烷基，具体地为异丙基或叔丁基，
-(C3-C6)环烷基，
-芳基，具体地为苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，具体地为甲氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，具体地为氟原子，
o羟基或(C1-C5)烷氧基，
o基团-COR3，其中R3表示选自以下的取代基：杂环烷基和羟基，
o杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的杂原子，具体地为吗啉基，
o杂芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2；
-杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子(具体地为吡啶基)、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基、杂芳基，所述杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，可相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成包含氮原子和氧原子的杂环，具体地为3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，
-杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，所述氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基，
基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示烷基和(C1-C5)烷氧基。
在本发明的化合物中，可提及式(I)化合物的第八亚组，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中：
Y表示桥连的吗啉(a)
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，
R1表示：
-直链的或支链的(C1-C5)烷基，具体地为异丙基或叔丁基，
-(C3-C6)环烷基，
-芳基，具体地为苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，具体地为甲氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，具体地为氟原子，
o羟基或(C1-C5)烷氧基，
o基团-COR3，其中R3表示选自以下的取代基：杂环烷基和羟基，
o杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的杂原子，具体地为吗啉基，
o杂芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2；
-杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子(具体地为吡啶基)、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基、杂芳基，所述杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基和-NH2，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，可相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成包含氮原子和氧原子的杂环，具体地为3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，
-杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，具体地为吗啉基、桥连的吗啉基和哌啶基，所述氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基和乙酰基，
基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示烷基和烷氧基。
在本发明式(I)化合物的第九亚组中，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中：
n表示0或1；
Y表示选自以下的桥连的吗啉：(b)和(c)
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有羟基；
R1表示：
-直链的或支链的(C1-C5)烷基，其任选地取代有芳基，
-芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基和(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
-杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有一个或多个(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；
R4和R4’，可相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。
在本发明式(I)化合物的第十亚组中，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中L表示连接基-CH2-CO-，其中羰基官能团与取代基R1连接。
在本发明式(I)化合物的第十一亚组中，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中n表示1。
在本发明式(I)化合物的第十二亚组中，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中n表示0。
在本发明式(I)化合物的第十三亚组中，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中R1表示杂芳基，具体地为吡啶基。
在本发明式(I)化合物的第十四亚组中，所述式(I)化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，其中R1表示杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，具体地为吗啉基、桥连的吗啉基、四氢吡喃基和哌啶基，所述氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基。
上文所定义的亚组，单独地或者组合也形成本发明的部分。应当注意的是，第十一和第十二亚组不可组合在一起。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，尤其可提及下列化合物，所述化合物呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式：
1 (8S)-9-(2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
2 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
3 (8S)-9-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
4 (8S)-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
5 (8S)-9-[2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
6 (8S)-9-[2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
7 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
8 1-[2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(S)-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
9 2-(S)-甲基-1-[2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
10 (8S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
11 (S)-1-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
12 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
13 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
14 (8S)-9-{2-[6-(2-羟基乙基氨基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
15 (8S)-9-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
16 2-甲基-1-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
17 2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
18 2-甲基-1-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
19 (8S)-9-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
20 (8S)-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
21 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-1-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
22 (8S)-9-[2-(6-环丙基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
23 1-乙基-3-{4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲
24 1-乙基-3-{4-[2-((S)-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-5-氧代-2-三氟甲基-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲
25 (8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
26 2-甲基-1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
27 (8S)-9-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
28 1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
29 (8S)-9-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
30 1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
31 (8S)-9-[2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
32 1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
33 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-氧代-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
34 (8S)-9-(2-{6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]吡啶-3-基}-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
35 (8S)-9-[2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
36 (8S)-9-[2-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
37 (S)-9-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
38 (8S)-9-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
39 (8S)-9-[2-(4-甲基噁唑-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
40 (S)-9-[2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
41 (8S)-9-[2-(4-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
42 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]苯甲腈
43 (8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
44 (8S)-9-[2-(5-氯吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
45 (8S)-9-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
46 (8S)-9-[2-(3-甲基异噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
47 (8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
48 (8S)-9-[2-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
49 (8S)-9-(3-乙基-3-羟基戊基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
50 (8S)-9-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
51 (8S)-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
52 (8S)-9-[2-(2-环丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
53 (8S)-9-[2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
54 (8S)-9-(2-乙基-2-羟基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
55 3-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]苯甲腈
56 (8S)-9-(3-甲基-2-氧代丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
57 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯
58 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯
59 (8S)-9-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
60 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-氧代-2-(2-三氟甲基吡啶-3-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
61 (8S)-9-(2-苯并[1,2,5]噻二唑-5-基-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
62 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
63 (8S)-9-{2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
64 (8S)-9-{2-[3-氟-4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
65 (8S)-9-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
66 (8S)-9-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
67 (8S)-9-(2-环丙基-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
68 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
69 (8S)-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
70 N,N-二甲基-2-(4-{2-[(S)-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-2-三氟甲基-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯氧基)乙酰胺
71 (8S)-9-[(S)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
72 (2S)-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
73 (8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-氧代-2-苯基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
74 (2S)-1-{2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
75 (8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
76 (S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
77 (S)-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-(3-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
78 (S)-1-{2-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
79 (2S)-1-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
80 (8S)-9-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
81 (8S)-9-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
82 (8S)-9-((R)-2-苯并[b]噻吩-2-基-2-羟基乙基)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
83 (8S)-9-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
84 (8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(3-苯基丙基)-8-三氟甲基甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
85 (8S)-2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
86 (8S)-9-(1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
87 (8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
88 (8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
89 (S)-9-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
90 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]哌啶-1-甲醛
91 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]哌啶-1-甲酸乙酯
92 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
93 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(四氢吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
94 (8S)-9-(1-乙酰基哌啶-4-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
95 4-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)哌啶-1-甲醛
96 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
97 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
98 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
99 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
100 (8S)-9-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
101 (8S)-9-(1-羟基环戊基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
102 (8S)-9-(3,3-二环丙基-3-羟基丙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
103 (8S)-9-(2,2-二环丙基-2-羟基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
104 (8S)-9-(1-羟基环丙基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
105 (8S)-9-[2-(1-羟基环丙基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
106 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(喹啉-5-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
107 (8S)-9-[2-(3-甲基异噻唑-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
108 (8S)-9-[2-(4-甲磺酰基苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
109 (8S)-9-异喹啉-5-基甲基-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
110 (8S)-9-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
111 (8S)-9-{2-[4-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
112 N-甲氧基-N-甲基-2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰胺
113 (8S)-9-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
114 (8S)-9-[2-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
115 (S)-9-{2-[4-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基)苯基]乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
116 (8S)-9-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
117 (8S)-9-{2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
118 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]哌啶-1-甲醛
119 (8S)-9-[2-(1-乙酰基吡啶-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
应当注意的是，借助Autonom软件根据IUPAC命名法来命名上述化合物。
根据本发明，可按照下述方法制备通式(I)化合物。
中间体化合物E1(其中n＝1且R2表示氢原子)的合成述于方案1中：
方案1
按照由Lochead,A.W.等人在专利申请EP 1 460 076中所述的方法制备胍A。在强碱例如甲醇钠存在下，在60℃至100℃的温度，在例如E.-S.A.M.等人(Eur.J.Med.Chem.,1998,33(5),349-361)所述的条件下，通过胍A与丙二酸二烷基酯B(其中R为烷基，优选为乙基)进行缩合可获得化合物C。在无溶剂存在下，在20℃至120℃的温度，或者在极性溶剂例如1,2-二氯乙烷存在下，在20℃至溶剂沸点的温度，如Yamashita,A.等人(Syn.Commun.(2004),34(5),795-803)所述，通过用氯化剂处理，可由化合物C获得化合物D。通过在手性载剂(support)上分离式D化合物的对映异构体后，获得化合物E1。
中间体化合物E0(其中n＝0且R2表示甲基)的合成述于方案2中：
方案2
二胺F为市售的或者按照Brigaud,T.等人在Journal of Organic Chemistry(2006,71(18),7075-7078)中所述的方法来制备。按照Gallet,T.等人在专利申请EP 1 340761中所述的条件，在极性溶剂例如水或乙腈中，在0℃至溶剂沸点的温度，使二胺F与溴化氰进行反应，获得胍G。如前所述，在强碱例如甲醇钠存在下，在60℃至100℃的温度，胍G与丙二酸二烷基酯B(其中R为烷基，优选为乙基)缩合可获得化合物H。
在无溶剂存在下，在20℃至120℃的温度，或者在极性溶剂例如1,2-二氯乙烷存在下，在20℃至溶剂沸点的温度，通过用氯化剂例如磷酰氯(phosphorus oxychloride)处理，由化合物H获得化合物E0。
此后，本发明所定义的式(I)的产物由此可按照方案3来制备。
方案3
在无溶剂存在下，在20℃至140℃的温度，或者在极性溶剂例如甲基异丁基酮或丁腈存在下，在20℃至溶剂回流温度的温度，通过与桥连的吗啉Y进行反应，由化合物E(其中n表示0或1，并且如果n＝1，则R2表示氢原子，或者如果n＝0，则R2表示甲基)获得化合物I。然后如Ting P.C.等人(J.Med.Chem.(1990),33(10),2697-2706)所述，在极性溶剂例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0℃至150℃的温度，加入式R1-L-Lg化合物J(R1和L如上文所定义且Lg为离去基团例如Cl、Br、I或OTf(三氟甲磺酸酯基))，与化合物I和过量的碱例如氢化钠、碳酸铯或叔丁醇钾，经由烷基化反应，可获得化合物(I)。
遵循E.P.Seest等人在Tet.Asymmetry 17(2006)2154-2182中所述的操作，从相应的氯代酮(chloro ketone)衍生物合成对应于手性1-芳基-2-氯乙醇或1-杂芳基-2-氯乙醇的化合物J，所述氯代酮衍生物衍生自标准条件下市售乙酰基衍生物的氯化。
可替换地，在无溶剂存在下，在20℃至140℃的温度，或者在溶剂例如甲基异丁基酮或丁腈存在下，在20℃至溶剂回流温度的温度，与桥连的吗啉反应，可由化合物K获得化合物(I)。
举例来说，如Ting P.C.等人(J.Med.Chem.(1990),33(10),2697-2706)所述，在溶剂例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0℃至150℃的温度，加入式R1-L-Lg化合物J(R1和L如上文所定义且Lg为离去基团例如Cl、Br、I或OTf)，与化合物E和过量的碱例如氢化钠、碳酸铯或叔丁醇钾，经由烷基化反应，可获得化合物K。
对于式(I)化合物(连接基L为乙基，R1为取代有羟基的直链的或支链的(C1-C5)烷基，Y表示选自以下的桥连的吗啉：(a)、(b)和(c)，n表示1或0，并当n＝1时，R2表示氢原子，而当n＝0时，R2表示甲基)，将其标记为(I)-1。对于化合物(连接基L为甲基，R1为取代有羟基的直链的或支链的(C1-C5)烷基，Y表示选自以下的桥连的吗啉：(a)、(b)和(c)，n表示1或0，并当n＝1时，R2表示氢原子，而当n＝0时，R2表示甲基)，将其标记为(I)-2。
对于式(I)化合物(连接基L为甲基，R1为基团-NR6R6’，其中R6和R6’不同且表示烷基和烷氧基，或者R6和R6'一起形成单环的或二环的杂环烷基，Y表示选自以下的桥连的吗啉：(a)、(b)和(c)，n表示1或0，并当n＝1时，R2表示氢原子，而当n＝0时，R2表示甲基)，将其标记为(I)-3。可按照方案4获得式(I)-1、(I)-2和(I)-3化合物。
方案4
举例来说，如Ting P.C.等人(J.Med.Chem.(1990),33(10),2697-2706)所述，在极性溶剂例如四氢呋喃中，在0℃至25℃的温度，将式Z-Mg-X的化合物O(其中Z表示直链的或支链的烷基且X为卤素原子例如Cl或Br)加成至化合物N，经由烷基化反应可获得化合物(I)-1。在碱例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，在极性非质子性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，在25℃温度，经由化合物E与式CH2＝CH2-CO2烷基的化合物M的Michael型加成反应可获得化合物N。
类似地，如上所述，在极性溶剂例如四氢呋喃中，在0℃至25℃的温度，将化合物O加成至化合物Q，经由烷基化反应可获得化合物(I)-2。在极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在25℃的温度，将式X-CH2-CO2烷基的化合物P(其中X为卤素原子例如Cl、Br或I)加成至化合物E和过量的碱(alkaline base)例如氢化钠或碳酸铯，经由烷基化反应可获得化合物Q。
在极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，在偶联剂例如1-羟基苯并***与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-以及碳二亚胺盐酸盐存在下，经由化合物S与式HNR6R6'化合物(其中R6和R6'不同且表示烷基和烷氧基，或者R6和R6'一起形成单环的或二环的杂环烷基)之间的偶联反应，可获得化合物(I)-3。通过水解化合物Q，例如在水/四氢呋喃混合物中使用氢氧化锂一水合物水解化合物Q，获得化合物S。
本领域技术人员明确的是，为了实施前述发明的方法，可引入氨基、羰基和醇官能团的保护基，从而避免副反应。
保护基以及保护和脱保护的实例在Protective Groups in Organic Synthesis,Greene等人,3rd Edition(John Wiley&Sons,Inc.,New York)中给出。作为保护反应性官能团的实例，可提及下列非详尽的清单(non-exhaustive list)：
-例如，可用烷基例如叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或乙酰基保护羟基，
-例如，可用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基或邻苯二甲酰亚氨基(phthalimido)或者肽化学中已知的其它基团保护氨基，
-例如，可以与可容易裂解的酯(例如苄酯或叔丁酯)或者肽化学中已知的酯形成的酯的形式保护酸官能团。
在上文中，术语“离去基团Lg”意指通过断裂异裂键(heterolytic bond)，失去电子对可容易地从分子中裂解的基团。因此，举例来说，在取代反应中该基团可容易地被另一个基团所替换。上述离去基团为(例如)卤素或活化的羟基，例如甲磺酸酯基(mesylate)、对甲苯磺酸酯基(tosylate)、三氟甲磺酸酯基(triflate)、乙酰基(acetyl)等。离去基团的实例以及制备它们的文献在Advanced Organic Chemistry,J.March,4th Edition,WileyInterscience,p.310-316中给出。
在方案1、2、3和4中，当未描述制备起始化合物和试剂的方法时，它们为市售的或述于文献中，或者可按照本申请所述或本领域技术人员已知的方法来制备。
根据另一个方面，本发明的主题还有式I、N、Q和S的化合物。这些化合物用作合成式(I)化合物的中间体。
使用下列缩写和分子式：
EtOAc：乙酸乙酯
Br：溴
CDCl3：氘代氯仿
Cl：氯
DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
HPLC：高效液相色谱
HCl：盐酸
K2CO3：碳酸钾
LC/MS：液相色谱/质谱仪
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸镁
MHz：兆赫
Na2CO3：碳酸钠
NaCl：氯化钠
NaOH：氢氧化钠
NaHCO3：碳酸氢钠
Na2SO4：硫酸钠
Ph：苯基
Pd/C：钯/碳
Pd(OH)2/C：氢氧化钯/碳
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
℃：摄氏度
Tr：保留时间
min：分钟
ESI+：正模式电喷雾离子化
下列实施例描述了某些本发明化合物的制备。这些实施例是非限制性，而仅仅用于阐述本发明。示例性化合物的编号是指在下文表中所给出的编号，所述表显示了一些本发明化合物的化学结构和物理性质。
应当注意的是，借助Autonom软件根据IUPAC命名法来命名实验部分中所述的化合物。
在以下操作和实施例中：
-所用的微波炉为Biotage,InitiatorTM Eight,400W max,2450MHz仪器。
-如下文所述，在300K的温度，在300、400或600MHz，在DMSO-d6或CDCl3中，使用DMSO-d6或CDCl3峰作为参照，记录质子核磁共振谱(1H NMR)(未记录可交换的质子)。化学位移以百万分之一(ppm)为单位来表示。实测的信号表示如下：s＝单峰，d＝双峰，m＝多重峰，bs＝宽信号，t＝三重峰，q＝四重峰。
-如下文所述，LC/MS特征(A、B、C、D、E、F和G)依次表明所用的和下文详述的分析方法、以分钟为单位表示的化合物的保留时间(Tr)和通过质谱鉴别的峰[M+H]+。
*方法A
仪器：Acquity UPLC chain(Waters)；SQD质谱仪(Waters)
柱：Ascentis Express C1850x 2.1mm 2.7μm,T°＝55℃
溶剂A：H2O+0.02％TFA；溶剂B：乙腈+0.014％TFA
流速：1mL/min
梯度A/B：t 0min 2％B,t 1min 98％B,t 1.3min 98％B,t 1.33min 2％B
检测：UV 220nm
离子化：电喷雾正模式
*方法B
仪器：Acquity UPLC chain(Waters)；LCT质谱仪(Waters)
柱：BHE C850x 2.1mm 1.7μm,T°＝55℃
溶剂A：H2O+0.02％TFA；溶剂B：乙腈+0.014％TFA
流速：1mL/min
梯度A/B：t 0min 2％B,t 1min 98％B,t 1.3min 98％B,t 1.33min 2％B
检测：UV 220nm
离子化：电喷雾正模式
*方法C
仪器：Acquity UPLC chain(Waters)；SQD质谱仪(Waters)
柱：BHE C1850x 2.1mm 1.7μm,T°＝50℃
溶剂A：H2O+0.02％HCO2H；溶剂B：乙腈+0.02％HCO2H
流速：1mL/min
梯度A/B：t 0min 5％B,t 2min 100％B,t 2.5min 100％B
检测：UV 220nm
离子化：电喷雾正模式
*方法D
仪器：Acquity UPLC chain(Waters)；SQD质谱仪(Waters)
柱：Acquity BHE C1850x 2.1mm 1.7μm,T°＝50℃
溶剂A：H2O+0.1％HCO2H；溶剂B：乙腈+0.1％HCO2H
流速：1mL/min
梯度A/B：t 0min 5％B,t 0.8min 50％B,t 1.2min 100％B,t 1.85min100％B,t1.95min 5％B
检测：UV 220nm
离子化：电喷雾正模式
*方法E
仪器：HPLC chain(Waters)；ZQ质谱仪(Waters)
柱：XBridge C1850x 3mm 2.5μm,T°＝70℃
溶剂A：H2O+0.1％HCO2H；溶剂B：乙腈+0.1％HCO2H
流速：0.9mL/min
梯度A/B：t 0min 5％B,t 5.3min 100％B,t 5.5min 100％B,t 6.3min 5％B
检测：UV 220nm
离子化：电喷雾正模式
*方法F
仪器：Acquity UPLC type HPLC chain(Waters)；SQD质谱仪(Waters)
柱：BHE C1830x 2.1mm 1.7μm,T°＝50℃
溶剂A：H2O+0.1％HCO2H；溶剂B：乙腈+0.1％HCO2H
流速：1mL/min
梯度A/B：t 0min 5％B,t 2min 100％B,t 2.5min 100％B
检测：UV 220nm
离子化：电喷雾正模式
*方法G
仪器：Alliance HPLC chain(Waters)；ZQ质谱仪(Waters)
柱：X Bridge C1830x 2.1mm 2.5μm,T°＝55℃
溶剂A：H2O+0.02％TFA；溶剂B：MeOH
流速：0.7mL/min
梯度A/B：t 0min 2％B,t 3min 100％B,t 3.5min 100％B,t 3.6min 2％B
检测：UV 220nm
离子化：电喷雾正模式
旋光度[α]D 25在来自Perkin-Elmer的341型旋光仪上测量。波长：钠α线(589nm)。
实施例1：
(8S)-9-[2-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物48)
步骤1.1：4-三氟甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基胺
在高压釜中，在5巴和40℃，将溶于80mL水、250mL异丙醇和24mL(370mmol)甲磺酸中的6g 10％Pd/C和60g(370mmol)2-氨基-4-(三氟甲基)嘧啶的混合物氢化5小时。然后将所得混合物过滤，并用异丙醇和水冲洗。然后在减压下浓缩滤液并在真空下干燥所获得的残余物，得到93.5g 4-三氟甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基胺甲磺酸盐，呈白色固体形式。将白色固体溶于250mL甲基异丁基酮中。然后加入100mL 10N氢氧化钠。将混合物在室温搅拌15分钟。通过沉降将两相分开并用甲基异丁基酮再萃取水相。合并有机相，然后在真空下蒸发。由此得到59.50g 4-三氟甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基胺，其特征如下：
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.46(m,1H),1.84(m,1H),3.15(m,2H),3.80(m,1H),4.51-5.20(bs,2H),5.55-6.30(bs,1H).
步骤1.2：2-羟基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将62.10g(1150mmol)甲醇钠加入到加热至40℃的340mL(2230mmol)丙二酸二乙酯的混合物中。将混合物在100℃加热直至获得透明的溶液。然后将溶于100mL甲醇中的59.50g(360mmol)4-三氟甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基胺加入到反应介质中。将所获得的混合物在100℃维持1小时，然后冷却至室温过夜。在减压下蒸发反应混合物至干。将所获得的残余物吸收在250mL水中。向所获得的浓稠混悬液中加入12N盐酸至pH＝5-6。经由烧结漏斗过滤所获得的混悬液并用乙腈洗涤不可溶的物质，得到68.10g 2-羟基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，呈黄色固体形式，其特征如下：
LC/MS(方法D),ESI+:[M+H]+:m/z 236；tr(min)＝0.26
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.46(m,1H),1.84(m,1H),3.15(m,2H),3.80(m,1H),4.51-5.20(bs,2H),5.55-6.30(bs,1H).
步骤1.3：2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在室温和在氩气气氛下，向68.10g(290mmol)2-羟基-8-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在950mL 1,2-二氯乙烷中的混悬液中加入136mL(1440mmol)磷酰氯。然后将获得的混合物在65℃加热3小时。冷却后，在减压下将反应混合物蒸发至干。将获得的残余物吸收在140mL冷水和430mL乙酸乙酯中。向获得的混合物中加入32％氢氧化钠直至pH＝5。将所得有机相分出，然后以硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到60g 2-氯-8-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，呈橙色固体形式，其特征如下：
LC/MS(方法D),ESI+:[M+H]+:m/z 254；tr(min)＝0.51
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6)2.16(m,2H)3.45(m,1H)4.12(m,1H)4.42(m,1H)5.83(s,1H)9.12(s,1H)
步骤1.4：(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(100g)的两种对映异构体的分离经手性色谱来进行：固定相：Chiralpak IA(250mm x 4.6)5μm；温度25℃；流动相：甲醇(100％)。浓缩左旋对映异构体，得到49.10g(8R)-2-氯-8-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，呈白色粉末形式。浓缩右旋对映异构体，得到48.5g(8S)-2-氯-8-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，呈白色粉末形式，其特征如下：
LC/MS(方法D),ESI+:[M+H]+:m/z 254；tr(min)＝0.51
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.14(m,2H),3.47(m,1H),4.12(m,1H),4.36(m,1H),5.81(s,1H),9.31(s,1H).
[α]D 25at 589nm＝+21.3±0.5°(MeOH)
步骤1.5：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将1.60g(6.31mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和1.30g(9.46mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐混合在一起。将获得的粉末置于管中，加入2.21mL(15.77mmol)三乙胺。将管密封并在油浴中在130℃加热6小时。冷却后，通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化粗产物。在减压下蒸发馏分，得到1.20g(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+:[M+H]+:m/z 317tr(min)＝1.37
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2(m,2H),2.35(m,2H),3.45(m,2H),3.92(s,1H),3.95-4.32(m,4H),4.78(s,1H),4.89-5.2(bs,1H),5.49-5.77(bs,1H).
步骤1.6：(8S)-9-[2-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将150mg(0.47mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和463.57mg(1.42mmol)碳酸铯在10mL乙腈中混悬液在室温搅拌15分钟。然后加入222.93mg(0.95mmol)2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙酮。在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物，将残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到130mg(8S)-9-[2-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 471tr(min)＝0.68
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.58-1.76(m,2H),2.13-2.29(m,1H),2.39-2.47(m,1H),2.95-3.13(bs,4H),3.16-3.29(m,1H),4.34(m,1H),4.41(s,1H),4.51(s,1H),4.58-4.71(m,3H),5.38(m,1H),7.3(m,1H),7.51(m,1H),8(q,1H)
实施例2：
(8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物25)
步骤2.1：5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑
在氩气下，将1g(7mmol)4-甲基-5-噻唑基乙醇在15mL二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。在第一阶段，加入1.8g(7mmol)三苯基膦。接下来，历时5分钟逐份加入1.30g(7mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。在0℃搅拌2小时后，在真空下蒸出溶剂。通过硅胶色谱(洗脱剂：50/50EtOAc/庚烷)纯化获得的残余物，得到900mg 5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 207tr(min)＝1.52
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.42(s,3H),3.3-3.35(t,2H),3.5-3.55(t,2H),8.62(s,1H).
步骤2.2：(8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将160mg(0.50mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和415mg(1.25mmol)碳酸铯在4mL N,N-二甲基甲酰胺中的混悬液在80℃加热15分钟。冷却至室温后，逐滴加入150mg(0.76mmol)5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑在1mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。将反应介质在80℃加热过夜。将获得的反应混合物蒸发至干。将获得的残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干。
通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到40mg(8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 442tr(min)＝0.55
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.85(t,2H),2.13(m,1H),2.32(s,3H),2.36(m,1H),3.05-3.32(m,4H),3.36(d,1H),3.45(m,1H),3.67(d,1H),3.75(d,1H),4.15-4.22(m,2H),4.57(m,1H),4.63(s,1H),4.71(s,1H),4.8(s,1H),8.8(s,1H).
实施例3：
(8S)-9-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物15)
步骤3.1：1-(5-甲基吡啶-3-基)乙酮
依次将下列物质加入到微波管中：
484μl(4.07mmol)3-溴-5-甲基吡啶在20mL H2O/DMF(1/3:v/v)中的溶液、2.03mL(5.70mmol)三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡、57.12mg(0.081mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)、1.12g(8.14mmol)碳酸钾。使该混合物在110℃微波辐照1小时。将反应混合物蒸发至干，然后将残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干。将获得的残余物吸收在6mL甲醇和1mL 6N HCl中，然后将溶液在室温搅拌过夜。将反应介质蒸发至干，将残余物吸收在饱和的NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：50/50EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到300mg 1-(5-甲基吡啶-3-基)乙酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 136tr(min)＝0.78
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.37(s,3H),2.62(s,3H),8.1(s,1H),8.63(s,1H),8.93(s,1H).
步骤3.2：2-溴-1-(5-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐
将300mg(2.22mmol)1-(5-甲基吡啶-3-基)乙酮溶于15mL冰乙酸中。向介质中加入365μl(2.22mmol)氢溴酸和126μl(2.44mmol)溴。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下2小时。向溶液中加入***直至出现沉淀物。滤出对应于2-溴-1-(5-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐的沉淀物，用醚洗涤并干燥。获得的600mg产物具有下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 214tr(min)＝1.17
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.46(s,3H),5.05(s,2H),8.48(s,1H),8.82(s,1H),9.12(s,1H).
步骤3.3：(8S)-9-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
150mg(0.474mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在5mL DMF中的溶液加入到50.08mg(1.04mmol)氢化钠在5mL DMF中的混悬液中。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下15分钟。向反应介质中逐滴加入153.88mg(0.522mmol)3-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐在5mL DMF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应介质蒸发至干。将粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到70mg(8S)-9-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 450tr(min)＝0.51
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.62-1.7(dd,2H),2.25(m,1H),2.4(s,3H),2.43(m,1H),2.96-3.2(m,3H),3.2-3.33(m,2H),4.37(m,1H),4.42(s,1H),4.47(s,1H),4.57(m,1H),4.63-4.7(m,2H),5.6(d,1H),8.16(s,1H),8.67(s,1H),8.98(s,1H).
实施例4：
(8S)-9-[2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物53)
步骤4.1：N-甲氧基-N-甲基-3,5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺
将659μl(8.15mmol)吡啶加入到343.07mg(3.45mmol)N,O-二甲基羟基胺盐酸盐在10mL二氯甲烷中的混悬液中。将混合物在室温搅拌直至完全溶解。然后加入526.32mg(3.13mmol)3,5-二甲基异噁唑-4-碳酰氯在5mL二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌1小时后，将反应混合物吸收在饱和的NaHCO3水溶液中，搅拌几分钟，通过沉降将两相分开。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干。将获得的残余物吸收在甲苯中并蒸发，再次重复该操作。然后得到570mg N-甲氧基-N-甲基-3,5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 185tr(min)＝1.08
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.32(s,3H),2.46(s,3H),3.34(s,3H),3.52(s,3H).
步骤4.2：1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙酮
将580mg(3.15mmol)N-甲氧基-N-甲基-3,5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺在20Ml THF中的溶液冷却至0℃。加入1.57mL(4.72mmol)3M甲基溴化镁在醚中的溶液。在室温搅拌4小时，将反应介质吸收在10mL 1N HCl中并在室温再搅拌1小时。然后用K2CO3碱化混合物并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到420mg 1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):[M+H]+:m/z 140tr(min)＝1.06
1H NMR谱(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.48(s,6H),2.70(s,3H).
步骤4.3：2-溴-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙酮
将400mg(2.87mmol)1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙酮溶于20mL冰乙酸中。向介质中加入1.42mL(8.62mmol)氢溴酸和163μl(3.16mmol)溴。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下2小时。将溶液用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到540mg 2-溴-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 218tr(min)＝1.35
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.52(s,3H),2.74(s,3H),4.18(s,2H).
步骤4.4：(8S)-2-氯-9-[2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将150mg(0.591mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和578.13mg(1.77mmol)碳酸铯在10mL乙腈中的混悬液在室温搅拌15分钟。然后加入154.76mg(0.709mmol)2-溴-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙酮。在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物，将残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到230mg(8S)-2-氯-9-[2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 391tr(min)＝2.06
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.44(s,2H),2.7(s,3H),3.46(m,1H),4(m,2H),4.54(m,1H),5.23(s,3H),5.53(d,1H),5.92(s,1H).
步骤4.5：(8S)-9-[2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将200mg(0.51mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和83.28mg(0.61mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐混合在一起。将获得粉末置于管中并加入178μl(1.28mmol)三乙胺。将管密封并在油浴中在130℃搅拌6小时。将获得粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到130mg(8S)-9-[2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 454tr(min)＝0.58
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.44(s,2H),2.7(s,3H),3.46(m,1H),4(m,2H),4.54(m,1H),5.23(s,3H),5.53(d,1H),5.92(s,1H).
实施例5：
(8S)-9-(3-甲基-2-氧代丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物56)
步骤5.1：1-溴-3-甲基丁-2-酮
将1g(11.61mmol)3-甲基丁-2-酮在6mL甲醇中的溶液冷却至10℃的温度。当达到所述温度时，加入597μl(11.61mmol)溴。将反应混合物在10℃搅拌直至完全脱色，然后在室温继续搅拌30分钟。向溶液中加入10mL水，在室温继续搅拌1小时。然后将反应混合物吸收在水中并用***萃取。先后用10％Na2CO3水溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机相，然后蒸发，得到1.50g1-溴-3-甲基丁-2-酮，其对应于下列特征：
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):1.15(s,3H),1.18(s,3H),2.92-3.06(m,1H),4(s,2H).
步骤5.2：(8S)-2-氯-9-(3-甲基-2-氧代丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将170mg(0.670mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和655.21mg(2.01mmol)碳酸铯在10mL乙腈中的混悬液在室温搅拌15分钟。然后加入132.75mg(0.804mmol)1-溴-3-甲基丁-2-酮。在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物，将残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到220mg(8S)-2-氯-9-(3-甲基-2-氧代丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 338tr(min)＝2.20
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):1.13(m,6H),2.38(m,2H),2.68(m,1H),3.41(m,1H),3.87(m,2H),4.51(m,1H),5.2(d,1H),5.9(s,1H).
步骤5.3：(8S)-9-(3-甲基-2-氧代丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将220mg(0.51mmol)(8S)-2-氯-9-(3-甲基-2-氧代丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和105.99mg(0.78mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐混合在一起。将获得的粉末置于管中并加入227μl(1.63mmol)三乙胺。将管密封并在油浴中在130℃加热3小时。将获得的粗产物吸收在乙酸乙酯中，用水洗涤有机相，以硫酸镁干燥，然后蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到100mg(8S)-9-(3-甲基-2-氧代丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 401tr(min)＝0.6
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.02(m,6H),1.79(m,2H),2.16(m,1H),2.37(m,1H),2.68(m,1H),2.84-3.26(bs,3H),3.30-3.75(bs,2H),4.18(d,1H),4.30(m,1H),4.46(m,1H),4.60(s,1H),4.63-4.96(bs,2H),5(m,1H).
实施例6：
(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物7)
步骤6.1：(8S)-2-氯-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在氩气下，将750mg(15.77mmol)氢化钠在50mL DMF中的混悬液冷却至0℃。逐滴加入2g(7.89mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在50mLDMF中的溶液。将混合物在室温搅拌10分钟。将反应介质冷却至0℃后，逐份加入2.92g(9.86mmol)3-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应介质蒸发至干，将残余物吸收在水中并用EtOAc萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：100％EtOAc)纯化获得的粗产物。在减压下蒸发馏分后，得到1.90g(8S)-2-氯-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 373tr(min)＝1.76
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):1.66(s,1H),2.3-2.52(m,2H),3.48(m,1H),4(m,1H),4.37(d,1H),4.56(m,1H),5.92(s,1H),7.45(m,1H),8.22(m,1H),8.81(s,1H),9.15(s,1H).
步骤6.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将1g(2.68mmol)(8S)-2-氯-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和545.67mg(4.02mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐混合在一起。将获得的粉末置于管中并加入934.86μl(6.71mmol)三乙胺。将管密封并在油浴中在130℃加热6小时。将获得的粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到980mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 436tr(min)＝0.51
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.67(d,1H),1.75(d,1H),2.32(m,1H),2.5(m,1H),3.04(d,1H),3.17-3.25(bs,1H),3.25-3.4(bs,3H),4.44(dd,1H),4.48(s,1H),4.52(s,1H),4.66(m,1H),4.72(s,1H),4.77(d,1H),5.7(d,1H),7.64(m,1H),8.41(m,1H)8.88(m,1H),9.24(s,1H).
实施例7：
2-甲基-1-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物16)
步骤7.1：(R)-2-甲基-4-苯基-2-三氟甲基噁唑烷
在三颈烧瓶(其上装有Dean-Stark装置)中，向25.8g(230mmol)三氟丙酮在200mL甲苯中的溶液中先后加入25g(180mmol)(R)-苯基甘氨醇和4g(16mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓盐。然后将获得的混合物在110℃加热5小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物。通过在硅胶上过滤(洗脱剂：二氯甲烷)纯化获得的残余物，得到35.10g(R)-2-甲基-4-苯基-2-三氟甲基噁唑烷，呈无色液体形式，其特征如下：
LC/MS(方法D):ESI+[M+H]+:m/z 232tr(min)＝0.96
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.55(s,3H),3.58(m,1H),3.80(m,1H),4.28(m,1H),4.42(m,1H),7.34(m,5H).
589nm处的[α]D 25＝-23.4±0.8°(c＝1.794mg/0.5mL MeOH)
步骤7.2：(S)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-甲基丙腈
在氩气下，在三颈烧瓶中，向冷却至2℃的30.10g(130mmol)(R)-2-甲基-4-苯基-2-三氟甲基噁唑烷在300mL二氯甲烷中的溶液中逐滴加入25mL(200mmol)氰化三甲基甲硅烷(trimethylsilyl cyanide)，接着逐滴加入25mL(200mmol)三氟化硼醚化物。然后移开冷浴，以使混合物温热至室温。将所得混合物在室温搅拌3小时，接着加入保护碳酸氢钠溶液至pH＝7。分出有机相，然后以硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B：戊烷/EtOAc，A/B梯度：t 0min 0％B,t 20min 10％B,t 40min 40％B)纯化获得的残余物，得到3.50g呈无色油状物的(R)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-甲基丙腈和10g呈白色固体的(S)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-甲基丙腈，其特征如下：
LC/MS(方法D):ESI+[M+H]+:m/z 259tr(min)＝0.86
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.71(s,3H),3.43(m,2H),3.57(m,1H),3.96(m,1H),4.97(m,1H),7.29(m,5H).
589nm处的[α]D 25＝-77.6±1.4°(c＝1.818mg/0.5mL DMSO)for(S)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-甲基丙腈
步骤7.3：(R)-2-((S)-1-氨基甲基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基氨基)-2-苯基乙醇
在氩气下，在三颈烧瓶中，向冷却至2℃的16.80g(65.10mmol)(S)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-甲基丙腈在50mL无水四氢呋喃中的溶液中加入65.10mL(65.10mmol)氢化铝锂在四氢呋喃中的1M溶液。在添加结束时，将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。将获得的混合物冷却至0℃，接着非常慢地逐滴加入12mL水。观察到大量气体放出并且温度升至4℃。先后向所得混合物中加入12mL 15％氢氧化钾和25mL水，保持在0℃。滤出形成的白色沉淀物，以硫酸镁干燥获得的滤液，然后在减压下浓缩，得到10.50g(R)-2-((S)-1-氨基甲基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基氨基)-2-苯基乙醇，其特征如下：
LC/MS(方法D):ESI+[M+H]+:m/z 263tr(min)＝0.43
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):0.90(s,3H),2.48(m,2H),2.72(m,2H),3.31(m,4H),3.95(m,1H),7.27(m,5H).
589nm处的[α]D 25＝-51.2±1.3°(c＝1.576mg/0.5mL DMSO)
步骤7.4：(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1,2-二胺
在5巴氢气压力下，将10.50g(70mmol)(R)-2-((S)-1-氨基甲基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基氨基)-2-苯基乙醇的溶液、4.5mL(68mmol)甲磺酸和1.50g Pd(OH)2/C(20％w/w)的混合物在高压釜中在25℃氢化24小时。然后过滤获得的混合物，将滤液蒸发至干。将获得的油状物吸收在3M盐酸溶液(42mL)中。用***萃取获得的混合物。然后向水相中加入***和15mL 35％氢氧化钠至pH 12。然后通过沉降分出水相并用200mL***萃取3次。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，然后在真空下浓缩，得到4.50g(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1,2-二胺，呈淡黄色油状物形式，其特征如下：
LC/MS(方法E):ESI+[M+H]+:m/z 143tr(min)＝0.34
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.10(s,3H),1.60-1.85(bs,2H),2.48(d,1H),2.72(d,1H),3.20-3.50(bs,2H).
589nm处的[α]D 25＝-4.3±0.6°(c＝1.778mg/0.5mL DMSO)
步骤7.5：(S)-4-甲基-4-三氟甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基胺氢溴酸盐
向4.50g(31.70mmol)(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1,2-二胺在20mL乙腈中的冷却至4℃的溶液中逐份加入11.60mL(34.90mmol)溶于二氯甲烷的溴化氰，同时维持温度为5至10℃。在添加结束时，将反应混合物置于5℃30分钟。然后将获得的混合物在室温搅拌过夜。然后在真空浓缩所得混合物。获得的残余物用乙醇吸收两次，然后用甲苯吸收两次，并且每次蒸发至干。将获得的固体用***研碎，然后滤出，得到4.50g(S)-4-甲基-4-三氟甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基胺氢溴酸盐，呈白色固体形式，其特征如下：
LC/MS(方法D):ESI+[M+H]+:m/z 168tr(min)＝0.14
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.52(s,3H),3.57(m,1H),3.81(m,1H),7.45(s,2H),8.09(s,1H),9.45(s,1H).
589nm处的[α]D 25:-5.2±0.3°(c＝4.909mg/0.5mL DMSO)
步骤7.6：(S)-7-羟基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
向29.50g(216.43mmol)丙二酸二乙酯在200mL甲醇中的混合物中加入36.90g(148.76mmol)(S)-4-甲基-4-三氟甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基胺氢溴酸盐和24.10g(446mmol)甲醇钠。将所得混合物回流18小时。冷却后，将获得的混合物在真空下浓缩至干。向获得的残余物中加入65mL冷水，从而得打浓稠的混悬液，向其中加入25％盐酸至pH 5。将所得混悬液在冰浴中搅拌3小时，然后过滤。将获得的不可溶物质用水淋洗，然后干燥，得到37.60g(S)-7-羟基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，呈白色固体形式，其特征如下：
LC/MS(方法D):ESI+[M+H]+:m/z 236tr(min)＝0.32
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.53(s,3H),3.95(m,1H),4.10(m,1H),4.79(s,1H),5.80-7.01(bs,1H),9.09(s,1H).
589nm处的[α]D 25＝-5.6±0.6°(c＝1.789mg/0.5mL DMSO)
步骤7.7：(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
在室温和在氩气气氛下，将41.60mL(446.50mmol)磷酰氯加入到35g(148.80mmol)(S)-7-羟基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮在350mL 1,2-二氯乙烷中的混悬液中。然后将所得混合物在70℃加热4小时。冷却后，将反应混合物在真空下蒸发至干。将获得的残余物吸收在35mL冷水和500mL乙酸乙酯中。向获得的混合物中加入32％氢氧化钠至pH＝6-7。然后分出有机相，以硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到20g(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
LC/MS(方法D):ESI+[M+H]+:m/z 254tr(min)＝0.51
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.57(s,3H),4.00(d,1H),4.21(d,1H),5.84(s,1H),9.64(s,1H).
589nm处的[α]D 25＝-64.8±1.1°(c＝2.2mg/0.5mL DMSO)
步骤7.8：2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将1g(3.84mmol)(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮和844.18mg(5.91mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐混合在一起。将获得的粉末置于管中并加入1.38mL(9.86mmol)三乙胺。将管密封并在油浴中在140℃加热4小时。冷却后，通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化粗产物。在减压下蒸发馏分后，得到750mg2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+:[M+H]+:m/z 317tr(min)＝1.34
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):1.34(s,3H),1.65(m,2H),3.13(m,2H),3.43(m,1H),3.53(m,1H),3.72(d,1H),3.89(d,1H),4.1-4.81(bs,3H),8.77(s,1H).
步骤7.9：2-甲基-1-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将150mg(0.474mmol)2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮在5mL DMF中的溶液加入到50.08mg(1.04mmol)氢化钠在5mL DMF中的混悬液中。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下15分钟。向反应介质中逐滴加入153.88mg(0.521mmol)3-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐在5mLDMF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应介质蒸发至干。将粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到100mg 2-甲基-1-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 450tr(min)＝0.52
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.65(s,3H),1.71(m,2H),2.4(s,3H),3-3.2(m,2H),3.42(s,2H),4(d,1H),4.24(d,1H),4.52(t,3H)4.81(d,1H),5.12(d,1H),8.19(s,1H),8.67(s,1H),8.99(s,1H).
实施例8：
2-甲基-1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物26)
步骤8.1：5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑
将1g(6.98mmol)2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇溶于15mL二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃。当达到所述温度时，加入1.85g(6.98mmol)三苯基膦，接着逐份加入1.30g(6.98mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。在0℃搅拌2小时后，将混合物蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：50/50EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到900mg 5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 206tr(min)＝1.52
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.42(s,3H)3.3-3.35(t,2H)3.5-3.55(t,2H)8.62(s,1H)
步骤8.2：2-甲基-1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将150mg(0.474mmol)2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮在5mL DMF中的溶液加入到45.53mg(0.95mmol)氢化钠在5mL DMF中的混悬液中。将反应混合物在80℃加热15分钟。向反应介质中逐滴加入293.24mg(1.42mmol)5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑在5mL DMF中的混悬液。将反应混合物在80℃加热过夜。将反应介质蒸发至干。将粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到45mg 2-甲基-1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 442tr(min)＝0.56
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.55(s,3H),1.86(m,2H),2.34(s,3H),3-3.48(m,7H),3.6(m,1H),3.66(m,1H),3.76(m,1H),3.86(d,1H),4.13(d,1H),4.66(s,1H),8.86(s,1H).
实施例9：
(8S)-9-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物19)
步骤9.1：1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮
将下列物质依次加入到微波管中：469.80μl(4.07mmol)3-溴-5-甲基吡啶在20mLH2O/DMF(1/3:v/v)中的溶液、2.03mL(5.70mmol)三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡、57.12mg(81.38mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、1.12g(8.14mmol)碳酸钾。在110℃用微波辐照1小时后，将反应混合物蒸发至干，将残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发治安。将残余物吸收在由6mL甲醇和1mL 1N盐酸组成的溶液中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物蒸发至干，将残余物吸收在饱和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：50/50EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到160mg 1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 136tr(min)＝0.38
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.58(s,3H),2.61(s,3H),7.38(m,1H),8.2(m,1H),8.57(m,1H).
步骤9.2：2-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐
将150mg(1.11mmol)1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮溶于10mL冰乙酸中。向所述介质中加入365μl(2.22mmol)氢溴酸和63μl(1.22mmol)溴。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下1小时。向溶液中加入***直至出现沉淀物。滤出对应于2-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐的沉淀物，用***洗涤并干燥。获得的280mg产物具有下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 214tr(min)＝0.72
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.73(s,3H),5(s,2H),7.86(m,1H),8.76(m,1H),8.86(m,1H).
步骤9.3：(8S)-9-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将140mg(0.474mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在3mL DMF中的溶液加入到46.74mg(0.97mmol)氢化钠在4mL DMF中的混悬液中。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下15分钟。向反应介质中逐滴加入143.62mg(0.443mmol)2-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐在3mL DMF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应介质蒸发至干。将粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到100mg(8S)-9-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 450tr(min)＝0.48
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.71(m,2H),2.25(m,1H),2.43(m,1H),2.6(s,3H),3.1-3.15(m,2H),3.28(m,1H),3.33-3.52(bs,2H),4.37(m,1H),4.52(d,2H),4.59(m,1H),4.64(d,1H),4.69(s,1H),5.5(d,1H),7.4(m,1H),8.28(m,1H),8.61(m,1H).
实施例10：
(8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物43)
步骤10.1：2-溴-1-(4-甲基噻唑-5-基)乙酮氢溴酸盐
将220mg(1.56mmol)1-(4-甲基噻唑-5-基)乙酮溶于10mL冰乙酸中。向所述介质中加入769μl(4.67mmol)氢溴酸和88μl(1.71mmol)溴。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下2小时。向溶液中加入***直至出现沉淀物。滤出对应于2-溴-1-(4-甲基噻唑-5-基)乙酮氢溴酸盐的沉淀物，用***洗涤并干燥。获得的350产物具有下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 220tr(min)＝1.32
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.67(s,3H),4.79(s,2H),9.31(s,1H).
步骤10.2：(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将150mg(0.591mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和578.13mg(1.77mmol)碳酸铯在10mL乙腈中的混悬液在室温搅拌15分钟。然后加入213.64mg(0.709mmol)2-溴-1-(4-甲基噻唑-5-基)乙酮氢溴酸盐。在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物，将残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到190mg(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 393tr(min)＝1.95
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.3(m,1H),2.49(s,1H),2.72(s,3H),3.37(m,1H),4.4(m,1H),4.77(m,1H),4.81(s,1H),5.22(d,1H),5.96(s,1H),9.58(s,1H).
步骤10.3：(8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将170mg(0.511mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和70.42mg(0.52mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐混合在一起。将获得的粉末置于管中并加入151μl(1.08mmol)三乙胺。将管密封并在油浴中在130℃加热3小时。将获得的粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到120mg(8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 456tr(min)＝0.55
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.69(m,2H),2.28(m,1H),2.43(m,1H),2.7(s,3H),2.98(d,1H),3.12(d,1H),3.21-3.33(m,3H),4.37(m,1H),4.42(s,1H),4.5(s,1H),4.55-4.62(m,2H),4.67(s,1H),5.22(d,1H),9.19(s,1H).
实施例11：
(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物62)
步骤11.1：(8S)-2-氯-9-[2-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在室温将150mg(0.591mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和578.13mg(1.77mmol)碳酸铯在10mL乙腈中的混悬液搅拌15分钟。然后加入146.97mg(0.709mmol)2-溴-1-(四氢吡喃-4-基)乙酮。在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物，将残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到220mg(8S)-2-氯-9-[2-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 380tr(min)＝1.94
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):1.58-2.04(m,2H),2.37(m,1H),2.5(m,1H),2.76(m,1H),3.5(4H),3.9(d,1H),3.96-4.02(m,4H),4.6(m,1H),5.25(d,1H),5.99(s,1H).
步骤11.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将220mg(0.58mmol)(8S)-2-氯-9-[2-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和94.26mg(0.69mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐混合在一起。将获得的粉末置于管中并加入202μl(1.45mmol)三乙胺。将管密封并在油浴中在130℃加热3小时。将获得的粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到220mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 443tr(min)＝0.52
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.49(m,1H),1.52(m,1H),1.7(m,2H),1.79(bs,2H),2.15(m,1H),2.36(m,1H),2.7(m,1H),2.84-3.25(bs,3H),3.31-3.59(bs,3H),3.65(d,1H),3.86(m,2H),4.17(d,1H),4.3(m,1H),4.35-5.3(bs,5H).
实施例12：
(8S)-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物20)
步骤12.1：1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮
671μl(5.81mmol)3-溴-4-甲基吡啶在15mL H2O/DMF(1/4:v/v)中的溶液、1.93mL(14.53mmol)N-丁基乙烯基醚、39.15mg(0.17mmol)乙酸钯(II)、163.14mg(0.38mmol)1,3-双(二苯基膦基)丙烷和973.84mg(6.98mmol)碳酸钾置于微波管中。在120℃用微波辐照2小时后，加入20mL 5％盐酸溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：50/50EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到320mg 1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 136tr(min)＝0.56
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.46(s,3H),2.62(s,3H),7.35(d,1H),8.56(d,1H),9(s,1H).
步骤12.2：2-溴-1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐
将300mg(2.22mmol)1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮溶于20mL冰乙酸中。向所述介质中加入730μl(4.44mmol)氢溴酸和126μl(2.44mmol)溴。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下2小时。向溶液中加入***直至出现沉淀物。滤出对应于2-溴-1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐的沉淀物，用***洗涤并干燥。获得的550mg产物具有下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 214tr(min)＝1.01
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.59(s,3H),5.04(s,2H),7.85(d,1H),8.84(d,1H),9.25(s,1H).
步骤12.3：(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将100mg(0.394mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和385.42mg(1.18mmol)碳酸铯在10mL乙腈中的混悬液在室温搅拌15分钟。然后加入139.57mg(0.473mmol)2-溴-1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐。在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物，将残余物吸收在水中并乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到140mg(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 387tr(min)＝1.87
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.27(m,1H),2.44(s,3H),2.5(m,1H),3.4(m,1H),4.4(m,1H),4.77(m,1H),4.86(d,1H),5.32(d,1H),5.97(s,1H),7.4(d,1H),8.6(d,1H),9(s,1H).
步骤12.4：(8S)-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将140mg(0.36mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和94.26mg(0.69mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐混合在一起。将获得的粉末置于管中并加入126μl(0.90mmol)三乙胺。将管密封并在油浴中在120℃加热2小时。将获得的粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到120mg(8S)-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 450tr(min)＝0.48
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.7(m,2H),2.25(m,1H),2.42(m,1H),2.45(s,3H),3-3.2(m,2H),3.24-3.53(bs,3H),3.36(m,1H),4.51(s,1H),4.54(s,1H),4.59(m,1H),4.65-4.76(m,2H),5.55(d,1H),7.37(d,1H),8.59(d,1H),9.05(s,1H).
实施例13：
(8S)-9-(2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物1)
步骤13.1：2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙酸乙酯
在氩气下进行反应：：将2g(12.12mmol)吡啶-4-基乙酸乙酯溶于30mL DMF中。在加入15.25mL(15.15mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的1M溶液后，将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后徐缓地加入1.21mL(19.39mmol)碘甲烷，将获得的溶液在室温搅拌1小时30分钟。加入第二份15.25mL(15.15mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的1M溶液，将混合物在室温搅拌1小时。同样加入第二份1.21mL(19.39mmol)碘甲烷，并在室温继续搅拌2小时。滤出形成的沉淀物，将滤液蒸发至干并将残余物吸收在二氯甲烷中。用水和氯化铵水溶液洗涤有机相，干燥并将其蒸发至干，得到1.80g 2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙酸乙酯，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 194tr(min)＝1.03
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.11(t,3H),1.49(s,6H),4.09(q,2H),7.31(d,2H),8.52(d,2H).
步骤13.2：2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙-1-醇
将1.58g(7.36mmol)2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙酸乙酯在30mL THF中的溶液冷却至10℃。当达到所述温度时，逐滴加入22.08mL(22.08mmol)1M二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。性反应介质中加入1N盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到1.60g 2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙-1-醇，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 152tr(min)＝0.40
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.19(s,6H),3.42(d,2H),4.76(t,1H),7.34(d,2H),8.44(d,2H).
步骤13.3：苯磺酸2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙基酯
向410mg(2.71mmol)2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙-1-醇在10mL二氯甲烷中的溶液中加入710μl(4.07mmol)N,N-二异丙基乙基胺和33.13mg(0.27mmol)4-二甲基氨基吡啶。将混合物冷却至0℃，然后加入775.42mg(4.07mmol)4-甲基-1-苯磺酰氯在2mL二氯甲烷中的溶液。将反应介质温热至室温并搅拌过夜后，将其用水洗涤并用饱和NaCl溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到660mg苯磺酸2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙基酯，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 306tr(min)＝1.49
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.22(s,6H),2.43(s,3H),4.11(s,2H),7.27(d,2H),7.42(d,2H),7.66(d,2H),8.43(d,2H).
步骤13.4：(8S)-9-(2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将下列物质置于管中：130mg(0.411mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、133.92mg(0.411mmol)碳酸铯、6.16mg(0.041mmol)碘化钠和175.74mg(0.575mmol)苯磺酸2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙基酯在5mL DMF中的溶液。将反应混合物在150℃在密封管中加热过夜。将混合物冷却至室温后，蒸出溶剂。将残余物吸收在乙酸乙酯中，用水洗涤，以硫酸镁干燥并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到18mg(8S)-9-(2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法B):ESI+[M+H]+:m/z 450tr(min)＝0.53
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.24(s,1H),1.31(s,3H),1.35(s,3H),1.83(m,2H),2.09(m,1H),2.18(m,1H),3.02(m,1H),3.21(m,2H),3.57(m,1H),3.75(m,2H),3.98(m,1H),4.65(m,2H),4.76(d,1H),4.99(m,1H),7.49(s,2H),8.53(s,2H).
实施例14：
1-乙基-3-{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲(化合物23)
步骤14.1：[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向8.49g(38.89mmol)一缩二碳酸二叔丁酯在10mL二噁烷中的溶液中加入5g(35.36mmol)2-(4-氨基苯基)乙醇和6.17mL(35.36mmol)N,N-二异丙基乙基胺。在室温搅拌4小时后，将反应混合物蒸发至干。将残余物吸收在乙酸乙酯中并先后用1N盐酸溶液和水洗涤该溶液。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到7.85g[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯，其特征如下：
1H NMR谱(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.47(s,9H),2.65(t,2H),3.54(q,2H),4.60(t,1H),7.07(d,2H),7.33(d,2H),9.13-9.3(bs,1H).
步骤14.2：[4-(2-溴乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向7.85g(33.08mmol)[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯在85mL二氯甲烷中的溶液中加入8.68g(33.08mmol)三苯基膦。将混合物冷却至0℃，历时25分钟逐份加入5.95g(33.08mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。在0℃继续搅拌3小时。然后蒸出溶剂，将获得的油状物吸收在醚中，滤出形成的沉淀物并弃去。蒸发滤液并通过硅胶色谱(洗脱剂：10/90EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到6.90g[4-(2-溴乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+Na]+:322tr(min)＝2.46
1H NMR谱(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.47(s,9H),3.04(t,2H),3.68(t,2H),7.15(d,2H),7.38(d,2H),9.29(s,1H).
步骤14.3：{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
将300mg(0.95mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在3mL DMF中的溶液加入到75.87mg(1.89mmol)氢化钠在2mL 2-甲基四氢呋喃中的混悬液中。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下10分钟。向反应介质中逐滴加入569.48mg(1.89mmol)[4-(2-溴乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯在3mL DMF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应介质蒸发至干。将粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到240mg{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 536tr(min)＝2.46
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.45(s,9H),1.9(s,3H),2.32(m,1H),2.70-2.98(m,2H),3.13(m,2H),3.24-3.47(bs,2H),3.7(m,1H),3.77(m,1H),4.17(m,2H),4.47-5(bs,4H),7.01(d,2H),7.38(d,2H),9.28(s,1H).
步骤14.4：(8S)-9-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将4mL(17.93mmol)4N HCl/二噁烷溶液加入到240mg(0.45mmol){4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时30分钟。蒸出溶剂，将残余物吸收在甲醇/二氯甲烷混合物中，然后蒸发，得到245mg(8S)-9-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 436tr(min)＝1.60
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.79-2.12(m,3H),2.33(m,1H),2.82-3.09(m,2H),3.17(m,2H),3.37(m,1H),3.58(s,1H),3.69(m,2H),3.79(d,1H),4.2(m,2H),4.67(bs,3H),7.33(s,4H),9.8-10.6(bs,2H).
步骤14.5：1-乙基-3-{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲
将50μl(0.63mmol)异氰酸乙酯加入到150mg(0.32mmol)(8S)-9-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和139μl(0.79mmol)N,N-二异丙基乙基胺在1mL二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，蒸出溶剂。将残余物吸收在乙酸乙酯中并用水及饱和NaCl水溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过反相色谱(RP18柱)(洗脱剂：50/50H2O/MeOH)纯化残余物，得到92mg 1-乙基-3-{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 507tr(min)＝0.6
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.05(t,3H),1.88(m,3H),2.31(m,1H),2.78(m,1H),2.9(m,1H),3.1(m,4H),3.36(m,2H),3.71(d,1H),3.79(d,1H),4.18(d,2H),4.55(m,1H),4.6-5.1(bs,3H),6(t,1H),7(d,2H),7.3(d,2H),8.3(s,1H).
实施例15：
1-乙基-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-5-氧代-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)脲(化合物24)
步骤15.1：(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-5-氧代-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
将300mg(0.948mmol)2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮和309.05mg(0.948mmol)碳酸铯在5mL DMF中的混悬液在85℃搅拌15分钟。逐滴加入284.74mg(0.948mmol)[4-(2-溴乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的溶液。在85℃反应过夜后，蒸发混合物，将残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到385mg(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-5-氧代-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 536tr(min)＝2.48
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):1.47(s,9H),1.53(s,3H),1.85(s,2H),2.77(m,1H),2.93(m,1H),3.29-3.46(m,5H),3.54(m,1H),3.68(m,1H),3.81(m,2H),4.13(m,1H),4.66(s,1H),7.11(d,2H),7.39(d,2H),9.29(s,1H).
步骤15.2：1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将1mL三氟乙酸加入到385mg(0.72mmol)(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-5-氧代-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯在4mL二氯甲烷中的溶液中。在室温搅拌1小时后，蒸出溶剂。将残余物吸收在乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到275mg 1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 436tr(min)＝0.48
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.52(s,3H),1.87(m,2H),2.69(m,1H),2.87(m,1H),3.26-3.53(bs,6H),3.68(d,1H),3.78(m,2H),4.10(d,1H),4.66(s,1H),4.92(s,2H),6.5(d,2H),6.87(d,2H).
步骤15.3：1-乙基-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-5-氧代-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)脲
将104μl(1.29mmol)异氰酸乙酯加入到140mg(0.32mmol)1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮在1mL二氯甲烷中的溶液中。在室温搅拌3小时后，蒸出溶剂。将残余物吸收在乙酸乙酯中并用水及饱和NaCl水溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过反相色谱(RP18柱)(洗脱剂：50/50H2O/MeOH)纯化残余物，得到83mg 1-乙基-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-5-氧代-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)脲，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 507tr(min)＝0.6
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.08(t,3H),1.55(s,3H),1.88(m,2H),2.82(m,1H),2.97(m,1H),3.12(m,2H),3.19(m,1H),3.39(d,1H),3.43(m,1H),3.58(m,1H),3.7(d,1H),3.78(d,1H),3.82(d,1H),4.12(d,1H),4.58(s,1H),4.64(s,1H),4.82(bs,1H),5.95(m,1H),7.08(d,2H),7.32(d,2H),8.15(s,1H).
实施例16：
(8S)-9-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物38)
步骤16.1:1-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮
所使用的操作与步骤12.1中的相同。
将800mg(3.61mmol)7-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪用于反应。通过硅胶色谱(洗脱剂：90/10DCM/MeOH)纯化后，得到320mg 1-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 179tr(min)＝0.66
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.42(s,3H),3.47(q,2H),4.12(t,2H),7.3(s,1H),7.77(s,1H),8.28(s,1H).
步骤16.2：2-溴-1-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮氢溴酸盐
所使用的操作与步骤12.2中的相同。
将320mg(1.80mmol)1-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮用于反应。用***沉淀并过滤后，得到690mg 2-溴-1-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮氢溴酸盐，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 257tr(min)＝1.10
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):3.57(t,2H),4.23(t,2H),4.78(s,2H),7.55(s,1H),8.38(s,1H),8.5-9(bs,1H).
步骤16.3：(8S)-2-氯-9-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.3中的相同。
在反应中使用200mg(0.79mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和319.86mg(0.95mmol)2-溴-1-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮氢溴酸盐。通过硅胶色谱(洗脱剂：90/10DCM/MeOH)纯化后，得到110mg(8S)-2-氯-9-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 430tr(min)＝1.77
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.27(m,1H),2.44(s,1H),3.17(d,1H),3.39(m,1H),3.49(s,2H),4.13(m,2H),4.37(m,1H),4.58-4.77(m,2H),5.48(d,1H),7.36(s,1H)7.97(s,1H),8.38(s,1H).
步骤16.4：(8S)-9-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.4中的相同。
在反应中使用110mg(0.25mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和41.64mg(0.31mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐。经RP18反相柱(洗脱剂：历时30分钟100％H2O至100％CH3CN)纯化后，得到30mg(8S)-9-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 493tr(min)＝0.49
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.65(d,1H),1.72(d,1H),2.25(m,1H),2.4(m,1H),2.99(m,1H),3.13(m,1H),3.2(m,1H),3.26(m,2H),3.49(m,2H),4.13(t,2H)4.36(m,1H),4.41(d,1H),4.48(d,2H)4.52(m,1H),4.63(s,1H),5.52(d,1H),7.36(s,1H),7.57(s,1H),8.37(s,1H).
实施例17：
(8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物47)
步骤17.1:N-甲氧基-N-甲基苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲酰胺
所使用的操作与步骤4.1中的相同。
在反应中使用500mg(2.44mmol)苯并[1,2,3]噻二唑-5-碳酰氯。得到620mg N-甲氧基-N-甲基苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲酰胺，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 224tr(min)＝1.36
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):3.34(s,3H),3.57(s,3H),7.99(d,1H),8.5(d,1H),8.9(s,1H).
步骤17.2：1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基乙酮
所使用的操作与步骤4.2中的相同。
在反应中使用620mg(2.78mmol)N-甲氧基-N-甲基苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲酰胺。用1N NaOH水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到430mg 1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基乙酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 224tr(min)＝1.49
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.78(s,3H),8.29(d,1H),8.53(d,1H),9.32(s,1H).
步骤17.3：1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-溴乙酮
所使用的操作与步骤12.2中的相同。
在反应中使用430mg(2.41mmol)1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基乙酮。将反应混合物蒸发至干并吸收在二氯甲烷中。用NaHCO3水溶液及饱和NaCl溶液洗涤有机相，干燥并蒸发至干，得到300mg 1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-溴乙酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 257tr(min)＝1.71
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):5.19(s,2H),8.31(d,1H),8.57(d,1H),9.43(s,1H).
步骤17.4：(8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-氧代乙基)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.3中的相同。
在反应中使用150mg(0.59mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和167.25mg(0.65mmol)1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-溴乙酮。通过硅胶色谱(洗脱剂：90/10DCM/MeOH)纯化后，得到210mg(8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-氧代乙基)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 430tr(min)＝2.29
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.32(m,1H),2.42-2.62(m,2H),3.36-3.48(m,1H),4.42(m,1H),4.8(m,1H),5.14(d,1H),5.76(m,1H),8.35(d,1H),8.61(d,1H),9.51(s,1H).
步骤17.5：(8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.4中的相同。
在反应中使用210mg(0.49mmol)(8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-氧代乙基)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和79.50mg(0.58mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐。通过硅胶色谱(洗脱剂：60/40DCM/MeOH)纯化后，得到100mg(8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 493tr(min)＝0.64
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.36-1.78(bs,2H),2.27(m,1H),2.45-2.5(m,2H),2.75-3.25(bs,4H),4.23-4.98(bs,6H),5.9(m,1H),8.34(d,1H),8.58(d,1H),9.5(s,1H).
实施例18：
(8S)-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物51)
步骤18.1：(8S)-2-氯-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.3中的相同。
在反应中使用180mg(0.71mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和145.39mg(0.78mmol)3-氯甲基-1-甲基-1H-吲唑。通过硅胶色谱(洗脱剂：80/20DCM/MeOH)纯化后，得到250mg(8S)-2-氯-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 398tr(min)＝2.2
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.01(m,1H),2.44(m,1H),3.24-3.41(m,2H),4.02(s,3H),4.23(m,1H),4.66(d,1H),4.75(m,1H),5.89(d,1H),7.15(t,1H),7.42(t,1H),7.62(d,1H),7.84(d,1H).
步骤18.2：(8S)-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.4中的相同。
在反应中使用250mg(0.63mmol)(8S)-2-氯-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和102.26mg(0.75mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐。通过硅胶色谱(洗脱剂：60/40DCM/MeOH)纯化后，得到230mg(8S)-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 461tr(min)＝0.68
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.75(m,2H),2.08(m,1H),2.4(d,1H),2.6-3.3(bs,5H),3.99(s,3H),4.2(m,1H),4.4-4.67(t,3H),4.66-4.9(bs,2H),5.89(d,1H),7.11(t,1H),7.39(t,1H),7.58(d,1H),7.73(d,1H).
实施例19：
(8S)-9-[2-(2-环丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物52)
步骤19.1：5-溴-2-环丙基甲氧基嘧啶
在氩气下制备607.92mg(15.20mmol)氢化钠在50mL THF中的混悬液。逐滴加入1.10g(15.20mmol)环丙基甲醇在5mL THF中的溶液。将混合物在室温搅拌50分钟。然后加入1g(5.07mmol)5-溴-2-氯嘧啶在5mL THF中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用NaHCO3水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤，干燥并蒸发至干，得到1.10g 5-溴-2-环丙基甲氧基嘧啶，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 229tr(min)＝2.06
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):0.33(m,2H),0.55(m,2H),1.23(m,1H),4.12(d,2H),8.74(s,2H).
步骤19.2：2-环丙基甲氧基-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶
将下列物质依次加入到微波管中：760mg(3.32mmol)5-溴-2-环丙基甲氧基嘧啶在15mL二噁烷的溶液、1.36mL(3.82mmol)三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡、58.22mg(0.08mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)、1.12g(7.30mmol)氟化铯。将该混合物在110℃进行微波辐照1小时。将反应混合物蒸发至干并将残余物吸收在100mL***中。加入2.80g氟化铯在10mL水中的溶液。在室温搅拌1小时后，将混合物经由硅藻土(Celite)过滤。将滤液先后用NaHCO3水溶液及饱和NaCl溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：10/90EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到480mg 2-环丙基甲氧基-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 221tr(min)＝2.34
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):0.35(m,2H),0.57(m,2H),0.86(m,1H),1.34(t,3H),3.91(q,2H),4.16(d,2H),4.35(s,1H),4.85(s,1H),8.78(s,2H).
步骤19.3：2-溴-1-(2-环丙基甲氧基嘧啶-5-基)乙酮
在氩气下将480mg(2.18mmol)2-环丙基甲氧基-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶在8mLTHF/H2O混合物(6/2:v/v)中的溶液冷却至0℃。加入380.02mg(2.11mmol)N-溴代琥珀酰亚胺后，将反应混合物在0℃保持1小时。将获得的溶液吸收在乙酸乙酯中并先后用NaHCO3水溶液及饱和NaCl溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：80/20DCM/MeOH)纯化残余物，得到410mg 2-溴-1-(2-环丙基甲氧基嘧啶-5-基)乙酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 271tr(min)＝1.87
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):0.38(m,2H),0.58(m,2H),1.29(m,1H),4.27(d,2H),4.94(s,2H),9.15(s,2H).
步骤19.4：(8S)-2-氯-9-[2-(2-环丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.3中的相同。
在反应中使用180mg(0.71mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和211.66mg(0.78mmol)2-溴-1-(2-环丙基甲氧基嘧啶-5-基)乙酮。通过硅胶色谱(洗脱剂：80/20DCM/MeOH)纯化后，得到160mg(8S)-2-氯-9-[2-(2-环丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 444tr(min)＝2.33
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):0.38(m,2H),0.58(m,2H),1.30(m,1H),2.25(m,1H),2.51(m,1H),3.35(m,2H),4.28(d,2H),4.50(m,1H),4.70(m,1H),4.90(d,1H),5.53(d,1H),9.21(s,2H).
步骤19.5：(8S)-9-[2-(2-环丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.4中的相同。
在反应中使用160mg(0.36mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(2-环丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和58.66mg(0.43mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐。通过硅胶色谱(洗脱剂：60/40DCM/MeOH)纯化后，得到125mg(8S)-9-[2-(2-环丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 507tr(min)＝0.65
1H NMR谱(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):0.38(m,2H),0.6(m,2H),1.30(m,1H),1.54-1.76(m,2H),2.21(m,1H),2.44(m,1H),2.72-3.9(bs,5H),4.28(d,2H),4.31-4.98(m,6H),5.67(m,1H),9.22(s,2H).
实施例20：
(8S)-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物69)
步骤20.1：2-甲基-2H-吡唑-3-碳酰氯
将800mg(6.03mmol)2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸在30mL DCM中的混悬液置于氩气下并冷却至0℃。当达到所述温度时，加入1.32mL(15.07mmol)草酰氯和催化量的DMF。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后蒸发至干，将残余物吸收在DCM中并将其再次蒸发，得到850mg 2-甲基-2H-吡唑-3-碳酰氯，其特征如下：
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):4.10(s,3H),6.82(s,1H),7.50(s,1H).
步骤20.2：N-甲氧基-N-甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酰胺
所使用的操作与步骤4.1中的相同。
在反应中使用850mg(5.88mmol)2-甲基-2H-吡唑-3-碳酰氯。得到890mg N-甲氧基-N-甲基苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲酰胺，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 170tr(min)＝1.03
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):3.27(s,3H),3.63(s,3H),3.96(s,3H),6.71(s,1H),7.5(s,1H).
步骤20.3：1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮
所使用的操作与步骤4.2中的相同。
在反应中使用890mg(2.78mmol)N-甲氧基-N-甲基苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲酰胺。将混合物吸收在水和几滴1N HCl中，用1N NaOH水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干，得到570mg 1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 125tr(min)＝0.93
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.5(s,3H)4.04(s,3H)7.13(s,1H)7.53(s,1H)
步骤20.4：1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮氢溴酸盐
所使用的操作与步骤12.2中的相同。
在反应中使用550mg(4.43mmol)1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮。滤出对应于1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮氢溴酸盐的沉淀物，用***洗涤并干燥。获得的1.15g产物具有下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 203tr(min)＝1.19
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):4.78(s,2H),7.19(s,1H),7.56(s,1H).
步骤20.5：(8S)-2-氯-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.3中的相同。
在反应中使用180mg(0.71mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和262mg(0.92mmol)1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮氢溴酸盐。通过硅胶色谱(洗脱剂：80/20DCM/MeOH)纯化后，得到230mg(8S)-2-氯-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 376tr(min)＝1.98
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.28(m,1H),3.4(m,2H),4.06(s,3H),4.39(m,1H),4.66-4.84(m,2H),5.41(d,1H),5.96(s,1H),7.36(s,1H),7.63(s,1H).
步骤20.6：(8S)-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.4中的相同。
在反应中使用230mg(0.61mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和107.90mg(0.79mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐。通过硅胶色谱(洗脱剂：60/40DCM/MeOH)纯化后，得到160mg(8S)-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 439tr(min)＝0.54
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.48-1.8(bs,2H),2.22(m,1H),2.43(d,1H),2.66-3.26(bs,5H),4(s,3H),4.28-4.88(bs,6H),5.5(d,1H),7.42(s,1H),7.59(s,1H).
实施例21：
{5-[2-((S)8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯(化合物57)
步骤21.1：1-(6-氨基吡啶-3-基)乙酮
将2g(11.57mmol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮和70mL氢氧化铵置于Parr反应器中。将溶液在130℃加热过夜。将获得的混合物蒸发至干，将残余物吸收在乙酸乙酯中并用水及饱和NaCl溶液洗涤。以硫酸钠干燥有机相并将其蒸发至干，得到1.14g 1-(6-氨基吡啶-3-基)乙酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 137tr(min)＝0.35
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.41(s,3H),6.45(d,1H),6.88(s,2H),7.86(d,1H),8.58(s,1H).
步骤21.2：2-溴-1-(6-氨基吡啶-3-基)乙酮
所使用的操作与步骤12.2中的相同。
在反应中使用1.14g(8.37mmol)1-(6-氨基吡啶-3-基)乙酮。将反应混合物吸收在二氯甲烷中。用K2CO3水溶液及饱和NaCl溶液洗涤有机相，将其干燥并蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：60/40DCM/EtOAc)纯化后，得到530mg 2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 215tr(min)＝0.44
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):4.70(s,2H),6.47(d,1H),7.08(s,2H),7.89(d,1H),8.64(s,1H).
步骤21.3：(8S)-9-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将500mg(1.58mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在10mL DMF中的溶液加入到69.55mg(1.74mmol)氢化钠在10mL DMF中的混悬液中。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下15分钟。向反应介质中逐滴加入373.96mg(1.74mmol)2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮在5mL DMF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应介质吸收在甲醇中并蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：60/40EtOAc/MeOH)纯化残余物，得到530mg(8S)-9-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 451tr(min)＝0.38
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):1.5-1.81(m,2H),2.23(m,1H),2.41(m,1H),2.74-3.33(bs,5H),4.23-4.76(m,6H),5.6(d,1H),6.47(d,1H),6.97(s,2H),7.92(d,1H)8.71(s,1H).
步骤21.4：{5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯
将168μl(1mmol)N,N-二异丙基乙基胺和65μl(0.66mmol)氯甲酸乙酯加入到150mg(0.33mmol)(8S)-9-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在5mL DCM中的溶液中。
将非均质的混合物在室温搅拌15分钟。将溶液吸收在DCM中，用水及饱和NaCl溶液洗涤。以硫酸钠干燥有机相并将其蒸发至干。将残余物溶于10mL乙醇中，加入1N NaOH水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将其蒸发至干。将粗产物吸收在乙酸乙酯中并用水及饱和NaCl溶液洗涤。以硫酸钠干燥有机相，并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：60/40DCM/MeOH)纯化后，得到120mg{5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 523tr(min)＝0.6
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.27(t,3H),1.61(s,1H),1.7(d,1H),2.24(m,1H),2.44(d,1H),2.57-3.17(bs,3H),3.24(m,2H),4.2(q,2H),4.29-4.52(m,3H),4.59(m,3H),5.69(d,1H),7.98(d,1H),8.36(d,1H),8.97(s,1H),10.62(s,1H).
实施例22：
(8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(3-苯基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物84)
步骤22.1：(8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将500mg(1.97mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、884mg(5.91mmol)8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷和820μl(5.91mmol)三乙胺置于微波管中。将混合物在150℃辐照10分钟。直接经RP18反相柱(洗脱剂：H2O:100％至CH3CN:100％)纯化反应介质，得到600mg(8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 331tr(min)＝0.53
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.66(m,2H),1.81(m,2H),2.09(m,1H),2.2(m,1H),2.89(d,2H),3.34(m,1H),3.75(m,2H),4.14(m,1H),4.26(s,1H),4.37(s,2H),4.84(s,1H),8.17(s,1H).
步骤22.2：(8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(3-苯基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将200mg(0.61mmol)(8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和790mg(2.42mmol)碳酸铯在10mL DMF中的溶液在90℃加热10分钟。加入600μl(1.21mmol)(3-溴丙基)苯后，在90℃继续反应2小时。蒸出溶剂。通过RP18反相色谱(洗脱剂：H2O 100％至CH3CN 100％)纯化残余物，得到100mg(8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(3-苯基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法B):ESI+[M+H]+:m/z 449tr(min)＝0.85
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.57(m,2H),1.79(m,3H),2(m,2H),2.31(d,1H),2.62(m,2H),2.8(d,2H),3.13(m,2H),3.53(m,2H),3.94(m,1H),4.15(m,1H),4.31(s,2H),4.62(m,1H),4.82(s,1H),7.18(m,3H),7.27(m,2H).
实施例23：
(8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物75)
将200mg(0.61mmol)(8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和1.18g(3.63mmol)碳酸铯在10mL DMF中的溶液在90℃加热10分钟。将混合物冷却至0℃，然后加入340mg(1.21mmol)2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮。在室温继续反应2小时。蒸发溶剂。通过硅胶色谱(洗脱剂：90/10DCM/MeOH)纯化残余物。将分离出的馏分从乙腈中重结晶，得到16mg(8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法B):ESI+[M+H]+:m/z 450tr(min)＝0.55
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.32(m,1H)1.5(m,1H)1.62(m,2H)2.2(m,1H)2.42(d,1H)2.51(d,1H)2.69(d,1H)3.2(m,1H)3.38(d,2H)4.05(d,2H)4.31(d,1H)4.61(m,1H)4.85(s,2H)5.45(d,1H)7.89(s,2H)8.85(s,2H)
实施例24：
(8S)-9-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物80)
将200mg(0.61mmol)(8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在5mL DMF中的溶液加入到60mg(1.51mmol)氢化钠在5mL DMF中的混悬液中。将反应混合物在50℃下加热10分钟。加入142mg(0.91mmol)(S)-2-氯-1-苯基乙醇后，在90℃继续反应过夜。将反应介质蒸发至干。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：90/10DCM/MeOH)纯化残余物。将分离出的馏分从乙腈中重结晶，得到33mg(8S)-9-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法B):ESI+[M+H]+:m/z 451tr(min)＝0.68
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.70(m,2H)1.84(m,2H)2.25(m,1H)2.4(m,1H)3.02(m,3H)3.2(m,1H)3.77(m,2H)4.26(m,2H)4.41(s,2H)4.80(m,1H)4.92(s,1H)5.01(m,1H)5.71(d,1H)7.37(m,5H)
实施例25：
(8S)-9-[2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物6)
步骤25.1：1-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)乙酮
500mg(2.89mmol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮、2mL乙醇和7.23mL(14.46mmol)2M二甲胺在四氢呋喃中的溶液置于20mL微波反应器中。将溶液在130℃用微波辐照10分钟。将获得的混合物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸钠干燥有机相并将其蒸发至干，得到470mg1-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)乙酮，其特征如下：
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):2.44(s,3H),3.12(s,6H),6.68(d,1H),7.96(d,1H),8.72(s,1H).
步骤25.2：2-溴-1-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐
所使用的操作与步骤12.2中的相同。
在反应中使用514mg(3.13mmol)1-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)乙酮。滤出对应于2-溴-1-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐的沉淀物，用醚洗涤并干燥。获得的950mg产物具有下列特征：
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):3.22(s,6H),4.80(s,2H),6.95(d,1H),8.10(d,1H),8.68(s,1H).
步骤25.3：(8S)-9-[2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将100mg(0.32mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在2mL DMF中的溶液加入到13.91mg(0.35mmol)氢化钠在3mL DMF中的混悬液中。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下15分钟。向反应介质中逐滴加入84.55mg(0.35mmol)2-溴-1-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)乙酮在5mLDMF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌5分钟。将反应介质吸收在乙醇中并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化残余物，得到34mg(8S)-9-[2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 479tr(min)＝0.48
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.62(bs,1H),1.73(d,1H),2.24(m,1H),2.42(m,1H),2.66-3.27(m,11H),4.05-4.96(m,6H),5.63(d,1H),6.71(d,1H),8.03(d,1H),8.83(s,1H).
实施例26：
(8S)-9-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物29)
步骤26.1：(8S)-2-氯-9-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.3中的相同。
在反应中使用150mg(0.591mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、578.71mg(1.77mmol)碳酸铯、99μl(0.709mmol)1-溴频那酮(bromopinacolone)和10mL乙腈。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min0％B,t 12min 4％B,t 15min 4％B,t 30min10％B)纯化后，得到188mg(8S)-2-氯-9-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 352tr(min)＝2.38
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.17(s,9H),2.20(m,1H),2.45(m,1H),3.25(m,2H),4.35(d,1H),4.63(m,1H),5.05(d,1H),5.92(s,1H).
步骤26.2：(8S)-9-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.4中的相同。
在反应中使用180mg(0.511mmol)(8S)-2-氯-9-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、76.32mg(0.563mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐和179μl(1.28mmol)三乙胺。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t 15min 4％B,t 18min 4％B,t 33min 10％B)纯化后，得到130mg(8S)-9-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 415tr(min)＝0.67
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.15(s,9H),1.80(m,2H),2.22(m,1H),2.37(m,1H),3.13(m,1H),3.25(m,2H),3.52(m,1H),3.65(m,1H),4.25(d,1H),4.34(m,2H),4.58(m,1H),4.67(m,2H),5.32(d,1H).
实施例27：
(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物2)
步骤27.1：(8S)-2-氯-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.3中的相同。
在反应中使用1g(3.94mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、3.85g(11.83mmol)碳酸铯、1.33g(4.73mmol)2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氢溴酸盐和100mL乙腈。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:庚烷/EtOAc,梯度A/B：t 0min 60％B,t25min 100％B,t 30min 100％B)纯化后，得到804mg(8S)-2-氯-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 373tr(min)＝1.77
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.28(m,1H),3.36(m,2H),4.40(m,1H),4.73(m,1H),4.98(d,1H),5.54(d,1H),5.95(s,1H),7.92(m,2H),8.87(m,2H).
步骤27.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.4中的相同。
在反应中使用250mg(0.67mmol)(8S)-2-氯-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、109mg(0.80mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐和230μl(1.68mmol)三乙胺。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t 25min 10％B,t 30min 10％)纯化后，得到230mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 436tr(min)＝0.50
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.65(m,1H),1.72(m,1H),2.25(m,1H),2.45(m,1H),3.00(m,1H),3.10(m,1H),3.20(m,1H),3.30(m,2H),4.38(m,1H),4.42(m,1H),4.48(m,1H),4.62(m,1H),4.37(m,1H),4.75(d,1H),5.58(d,1H),7.88(m,2H),8.85(m,2H).
实施例28：
(8S)-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物4)
步骤28.1：
2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐
所使用的操作与步骤12.2中的相同。
在反应中使用500mg(3.59mmol)1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮、590μl(3.59mmol)氢溴酸、204μl(3.95mmol)溴和10mL冰乙酸。用***进行和沉淀并过滤后，得到1.02g 2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 214tr(min)＝1.00
步骤28.2：(8S)-2-氯-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将1g(3.94mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮加入到394.27mg(9.86mmol)氢化钠在40mL DMF中的混悬液中。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下15分钟。在0℃向反应介质中逐滴加入1.16g(3.94mmol)2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐在10mL DMF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应介质蒸发至干。将粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:庚烷/EtOAc,梯度A/B：t 0min 30％B,t 35min 60％B,t40min 60％B)纯化后，得到480mg(8S)-2-氯-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 387tr(min)＝1.85
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.30(m,1H),2.58(s,3H),3.29(m,2H),4.40(m,1H),4.75(m,1H),4.93(d,1H),5.55(d,1H),5.94(s,1H),7.46(m,1H),8.26(m,1H),9.09(m,1H).
步骤28.3：(8S)-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.4中的相同。
在反应中使用480mg(1.24mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、201.94mg(1.49mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐和313.97mg(3.10mmol)三乙胺。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:庚烷/EtOAc,梯度A/B：t 0min 30％B,t 35min 60％B,t 40min 60％B)纯化后，得到335mg(8S)-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 450tr(min)＝0.49
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.65(m,2H),2.30(m,1H),2.42(m,1H),2.55(s,3H),2.70-3.10(bs,3H),3.20(m,2H),4.40(m,3H),4.65(m,3H),5.70(m,1H),7.49(m,1H),8.30(m,1H),9.10(m,1H).
实施例29：
2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物17)
步骤29.1：(S)-7-氯-2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将500mg(1.97mmol)(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮加入到141.94mg(5.91mmol)氢化钠在20mL DMF中的混悬液中。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下15分钟。在0℃向反应介质中逐滴加入872.32mg(2.96mmol)2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐在10mL DMF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应介质蒸发至干。将粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:庚烷/EtOAc,梯度A/B：t 0min 30％B,t 35min 60％B,t 40min 60％B)纯化后，得到150mg(S)-7-氯-2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 387tr(min)＝1.79
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.54(s,3H),2.46(s,3H),4.10(d,1H),4.27(d,1H),4.88(d,1H),5.20(d,1H),5.83(s,1H),7.36(m,1H),7.8.17(m,1H),9.00(m,1H).
步骤29.2：2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
所使用的操作与步骤12.4中的相同。
在反应中使用150mg(0.388mmol)(S)-7-氯-2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮、63.11mg(0.465mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐和98.61mg(0.970mmol)三乙胺。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t 35min 10％B,t 40min 10％B)纯化后，得到65mg 2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 450tr(min)＝0.49
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.65(s,3H),1.67-1.76(bs,2H),2.96-3.24(bs,2H),3.28(m,2H),2.58(s,3H),4.02(d,1H),4.24(d,1H),4.48(m,3H),4.85(d,1H),5.20(d,1H),7.49(m,1H),8.30(m,1H),9.10(m,1H).
实施例30：
2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-1-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物21)
将150mg(0.474mmol)2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮加入到47.42mg(1.19mmol)氢化钠在10mL DMF中的混悬液中。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下15分钟。在0℃向反应介质中逐滴加入168.31mg(0.569mmol)2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐在5mL DMF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应介质蒸发至干。将粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t 35min 10％B,t 40min 10％B)纯化后，得到58mg 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-1-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 436tr(min)＝0.51
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.58(s,3H),1.62(m,2H),2.80-3.25(bs,5H)3.95(d,1H),4.15(d,1H),4.50(m,2H),4.80(d,1H),5.15(d,1H),7.51(m,1H),8.30(m,1H),8.78(m,1H),9.20(m,1H).
实施例31:
(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物12)
步骤31.1：4-苯磺酸2-(吡啶-3-基)乙基酯
在0℃将6.62mL(47.26mmol)三乙胺和8.26g(43.32mmol)4-甲基苯磺酰氯加入到5g(39.38mmol)2-(吡啶-3-基)乙醇在300mL二氯甲烷中的溶液中。将反应介质温热至室温并搅拌过夜后，将其用水及饱和NaCl溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：4/6庚烷/EtOAc)纯化后，得到8g 4-苯磺酸2-(吡啶-3-基)乙基酯，其对应于下列特征：
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.41(s,3H),2.91(m,2H),4.27(m,2H),7.27(m,1H),7.43(m,2H),7.56(m,1H),7.68(m,2H),8.40(m,2H).
步骤31.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将150mg(0.474mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和170.15mg(0.522mmol)碳酸铯在10mL乙腈中的混悬液在85℃搅拌15分钟。然后加入131.53mg(0.474mmol)4-苯磺酸2-(吡啶-3-基)乙基酯。在85℃搅拌过夜后，蒸发混合物，将残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t35min 10％B,t 40min 10％B)纯化后，得到145mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 422tr(min)＝0.39
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.25(m,2H),1.85(m,2H),2.01(m,1H),2.35(m,1H),2.95(m,3H),3.15(m,1H),3.42(m,1H),3.75(m,2H),4.22(m,2H),4.72(m,3H),7.35(m,1H),7.65(m,1H),8.45(m,2H).
实施例32：
(8S)-9-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物45)
步骤32.1：1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮
将15mL甲醇、500mg(2.89mmol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮和1.17g(21.69mmol)甲醇钠的混合物在微波反应器中在160℃加热4小时。将反应介质蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:庚烷/EtOAc,梯度A/B：t 0min0％B,t 5min 20％B,t 30min 40％B)纯化后，得到230mg 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 152tr(min)＝1.33
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.50(s,3H),3.94(s,3H),6.92(m,1H),8.18(m,1H),8.83(m,1H).
步骤32.2：2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐
所使用的操作与步骤12.2中的相同。
在反应中使用230mg(1.52mmol)1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮、413μl(7.61mmol)氢溴酸、87μl(1.67mmol)溴和5mL冰乙酸。用***进行沉淀并过滤后，得到430mg 2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 230tr(min)＝1.61
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):3.96(s,3H),4.91(s,2H),6.96(m,1H),8.21(m,1H),8.88(m,1H).
步骤32.3：(8S)-9-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.3中的相同。
在反应中使用150mg(0.474mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、464.04mg(1.42mmol)碳酸铯、176.98mg(0.569mmol)2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐和10mL乙腈。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t 25min 10％B,t 30min 10％B)纯化后，得到100mg(8S)-9-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 466tr(min)＝0.61
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.62(m,1H),1.71(m,1H),2.25(m,1H),2.41(m,1H),2.61-3.17(bs,3H),3.25(m,2H),3.95(s,3H),3.38(m,1H),4.48(m,2H),4.62(m,3H),5.70(m,1H),6.97(m,1H),8.28(m,1H),8.98(s,1H).
实施例33：
(S)-9-{2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物63)
步骤33.1：1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮
将530μl(8.68mmol)2-氟乙醇加入到347.05mg(8.68mmol)氢化钠在10mL DMF中的混悬液中。在室温将反应混合物置于磁力搅拌下15分钟。向反应介质中逐滴加入500mg(2.89mmol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮在3mL DMF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应介质蒸发至干。将粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:庚烷/EtOAc,梯度A/B：t 0min 0％B,t 5min10％B,t 30min 30％B)纯化后，得到362mg 1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 184tr(min)＝1.41
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.57(s,3H),4.56(m,1H),4.67(m,1H),4.86(m,1H),7.00(m,1H),8.21(m,1H),8.83(m,1H).
步骤33.2：2-溴-1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮氢溴酸盐
所使用的操作与步骤12.2中的相同。
在反应中使用362mg(1.98mmol)1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮、413μl(7.61mmol)氢溴酸、537μl(9.88mmol)溴和5mL冰乙酸。用***进行沉淀并过滤后，得到602mg 2-溴-1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮氢溴酸盐，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 264tr(min)＝1.69
1H NMR谱(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):4.56(m,1H),4.69(m,1H),4.86(m,1H),4.92(s,2H),7.00(m,1H),8.23(m,1H),8.85(m,1H),9.80(bs,1H).
步骤33.3：(8S)-9-{2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.3中的相同。
在反应中使用150mg(0.474mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、464.04mg(1.42mmol)碳酸铯、195.20mg(0.569mmol)2-溴-1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮氢溴酸盐和10mL乙腈。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t 25min 10％B,t 30min10％B)纯化后，得到130mg(8S)-9-{2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 498tr(min)＝0.62
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.62(m,1H),1.72(m,1H),2.25(m,1H),2.45(m,1H),2.61-3.17(bs,3H),2.25(m,2H),4.38(m,1H),4.50(m,2H),4.55-4.70(m,5H),4.74(m,1H),4.83(m,1H),5.70(m,1H),7.12(m,1H),8.30(m,1H),8.97(m,1H).
实施例34：
(8S)-9-[(S)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物71)
将200mg(0.61mmol)(8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在5mL DMF中的溶液加入到60mg(1.51mmol)氢化钠在10mL DMF中的混悬液中。将反应混合物在50℃加热10分钟。加入162mg(0.79mmol)(S)-2-氯-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醇后，在室温继续反应过夜。将反应介质蒸发至干。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：90/10DCM/MeOH)纯化残余物。得到40mg(8S)-9-[(S)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法B):ESI+[M+H]+:m/z 499tr(min)＝0.71
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.65(m,2H),1.83(m,2H),2.25(m,1H),2.35(m,1H),2.92(m,3H),3.22(m,1H),3.75(m,1H),3.75(s,3H),3.85(m,1H),4.15(m,1H),4.35(m,3H),4.71(m,1H),4.89(s,1H),5.35(m,1H),5.53(m,1H),6.78(m,1H),6.87(m,1H),7.51(m,1H).
实施例35：
(S)-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物72)
步骤35.1：(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将40mL DMF、2g(7.89mmol)(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮、3.44g(11.84mmol)1-苄基氧基-4-(2-溴乙基)苯和5.14g(15.78mmol)碳酸铯的混合物在Biotage微波反应器中在120℃加热20分钟。将反应介质蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:庚烷/EtOAc,梯度A/B：t 0min 20％B,t 25min 50％B,t 35min 50％B)纯化后，得到2.8g(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 464tr(min)＝2.91
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):1.36(s,3H),2.90(m,1H),3.11(m,1H),3.49(m,1H),3.75(m,1H),4.38(d,1H),5.07(m,2H),5.32(s,1H),5.97(s,1H),6.94(m,2H),7.12(m,2H),7.43(m,5H).
步骤35.2：(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
所使用的操作与步骤12.4中的相同。
在反应中使用1.40g(3.02mmol)(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮、903mg(6.04mmol)8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐和763mg(7.54mmol)三乙胺。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:2/8庚烷/EtOAc)纯化后，得到1.2g(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 541tr(min)＝2.84
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.49(s,3H),1.66(m,2H),1.83(m,2H),2.79(m,1H),2.96(m,3H),3.45(m,2H),3.86(m,3H),4.10(d,1H),4.39(m,2H),4.78(m,1H),5.08(s,2H),6.96(m,2H),7.15(m,2H),7.41(m,5H).
步骤35.3：(S)-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
在0℃将700mg(11.10mmol)甲酸铵和156mg(0.22mmol)20％氢氧化钯加入到1.20g(2.22mmol)(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮在15mL甲醇中的溶液中。将混合物回流1小时，然后将其冷却至室温。经硅藻土过滤反应介质，然后将滤液蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t 25min 10％B,t 30min 10％B)纯化后，得到732mg(S)-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法B):ESI+[M+H]+:m/z 451tr(min)＝0.68
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.48(s,3H),1.64(m,2H),1.80(m,2H),2.72(m,1H),2.87(m,1H),3.00(m,2H),3.35(m,1H),3.52(m,1H),3.78(m,3H),4.09(d,1H),4.39(m,2H),4.77(s,1H),6.68(m,2H),6.97(m,2H),9.16(s,1H).
实施例36：
(S)-1-{2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物74)
将282mg(0.87mmol)碳酸铯加入到130mg(0.29mmol)(S)-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮在10mL DMF中的溶液中。在80℃加热20分钟后，加入62.40mg(0.43mmol)(2-氯乙基)二甲基胺。将反应介质在80℃加热过夜。将反应介质蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t 25min 10％B,t 30min 10％B)纯化后，得到116mg(S)-1-{2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法B):ESI+[M+H]+:m/z 522tr(min)＝0.56
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.48(s,3H),1.62(m,2H),1.77(m,2H),2.77(m,7H),2.88(m,1H),2.93(m,2H),3.40(m,4H),3.57-378(bs,2H),3.82(m,1H),4.06(m,1H),4.26(m,2H),4.33(m,2H),4.72(s,1H),6.90(m,2H),7.12(m,2H),10.2(bs,1H).
实施例37：
N,N-二甲基-2-(4-{2-[(S)-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-2-三氟甲基-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯氧基)乙酰胺(化合物70)
将235mg(0.72mmol)碳酸铯加入到130mg(0.29mmol)(S)-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮在10mL DMF中的溶液中。在80℃加热20分钟后，加入52.60mg(0.43mmol)2-氯-N,N-二甲基乙酰胺和43.30mg(0.29mmol)碘化钠。将反应介质在80℃加热过夜。将反应介质蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t 25min10％B,t30min 10％B)纯化后，得到138mg N,N-二甲基-2-(4-{2-[(S)-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-2-三氟甲基-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯氧基)乙酰胺，其对应于下列特征：
LC/MS(方法B):ESI+[M+H]+:m/z 536tr(min)＝0.69
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.53(s,3H),1.68(m,2H),1.82(m,2H),2.75(m,1H),2.81(s,3H),2.95(m,3H),2.97(s,3H),3.38(m,1H),3.52(m,1H),3.73(m,2H),3.82(d,1H),4.13(d,1H),4.41(m,2H),4.74(s,2H),4.76(s,1H),6.85(m,2H),7.12(m,2H).
实施例38：
(8S)-9-(2-乙基-2-羟基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物54)
步骤38.1：((8S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸甲酯
将150mg(0.474mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在3mL DMF中的溶液加入到18.97mg(0.474mmol)氢化钠在7mL DMF中的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入45μl(0.474mmol)溴乙酸甲酯后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应介质蒸发至干。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化残余物。得到147mg((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸甲酯，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 389tr(min)＝1.70
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.81(m,2H),2.11(m,1H),2.40(m,1H),3.13(m,3H),3.50(m,1H),3.57(s,3H),3.69(m,1H),4.16(m,1H),4.27(m,1H),4.50(m,1H),4.68(m,4H).
步骤38.2：(8S)-9-(2-乙基-2-羟基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在0℃将631μl(1.89mmol)乙基溴化镁在***中的3M溶液加入到147mg(0.38mmol)((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸甲酯在10mL THF中的溶液中。将反应介质在0℃搅拌4小时，接着加入饱和氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取所得混合物，然后以硫酸镁干燥有机相并蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t 25min 10％B,t 30min10％B)纯化后，得到80mg(8S)-9-(2-乙基-2-羟基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 417tr(min)＝0.63
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):0.76(m,3H),0.83(m,3H),1.30(m,1H),1.36(m,1H),1.42(m,2H),1.83(m,2H),2.25(m,1H),2.39(m,1H),2.99(m,1H),3.24(m,1H),3.30(m,2H),3.57(m,1H),3.70(m,1H),4.13(m,1H),4.61(m,3H),4.72(m,1H),4.98(m,1H).
实施例39：
(8S)-9-(3-乙基-3-羟基戊基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物49)
步骤39.1：3-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)-丙酸甲酯
将1μl(0.006mmol)DBU和274.94mg(3.16mmol)丙烯酸甲酯加入到200mg(0.632mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在5mL DMF中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应介质蒸发至干。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化残余物。得到245mg 3-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)-丙酸甲酯，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 403tr(min)＝1.83
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.61(m,2H),1.85(m,1H),2.11(m,1H),2.43(m,1H),2.61(m,1H),2.88(m,2H),3.09(m,2H),3.35(m,4H),3.48(m,1H),3.95(m,2H),4.45(m,4H).
步骤39.2：(8S)-9-(3-乙基-3-羟基戊基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在0℃将911μl(2.73mmol)乙基溴化镁在***中的3M溶液加入到220mg(0.55mmol)3-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)-丙酸甲酯在10mL THF中的溶液中。将反应介质在0℃搅拌2小时。向反应介质中加入10mL饱和氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取所得混合物，然后以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min0％B,t 25min 10％B,t 30min 10％B)纯化后，得到128mg(8S)-9-(3-乙基-3-羟基戊基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 431tr(min)＝0.63
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):0.80(m,6H),1.36(m,4H),1.63(m,1H),1.71(m,1H),1.82(m,2H),2.05(m,1H),2.34(m,1H),3.15(m,1H),3.23(m,1H),3.62(m,1H),3.70(m,1H),3.99(m,1H),4.19(m,2H),4.51(m,2H),4.64(m,2H),5.01-5.12(bs,1H).
实施例40：
(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物68)
步骤40.1：(8S)-2-氯-9-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.3中的相同。
在反应中使用150mg(0.591mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、578.71mg(1.77mmol)碳酸铯、199.40mg(0.709mmol)2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐和10mL乙腈。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:庚烷/EtOAc,梯度A/B：t 0min0％B,t 15min 50％B,t 25min 70％B)纯化后，得到218mg(8S)-2-氯-9-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 373tr(min)＝2.14
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.28(m,1H),3.40(m,1H),4.40(m,1H),4.80(m,1H),5.11(d,1H),5.61(d,1H),5.77(m,1H),5.93(s,1H),7.76(m,1H),8.00(m,1H),8.08(m,1H),8.79(m,1H).
步骤40.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.4中的相同。
在反应中使用218mg(0.58mmol)(8S)-2-氯-9-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、95.17mg(0.702mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐和205μl(1.46mmol)三乙胺。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:95/5DCM/MeOH)纯化后，得到103mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 436tr(min)＝0.59
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.59(m,1H),1.68(m,1H),2.24(m,1H),2.44(m,1H),2.90(m,2H),3.08-3.20(bs,2H),3.25(m,1H),4.26(m,1H),4.37(m,1H),4.47(m,1H),4.62(m,1H),4.72(m,1H),4.82(m,1H),5.70(m,1H),7.73(m,1H),7.98(m,1H),8.07(m,1H),8.78(m,1H).
实施例41：
(8S)-9-{2-[6-(2-羟基乙基氨基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物14)
步骤41.1：(8S)-9-[2-(6-氯吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将100mg(0.32mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在3mL DMF中的溶液加入到41.73mg(1.04mmol)氢化钠在5mL DMF中的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入244.65mg(1.04mmol)2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮后，在室温继续反应过夜。将反应介质蒸发至干。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：90/10DCM/MeOH)纯化残余物。得到85mg(8S)-9-[2-(6-氯吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 470tr(min)＝1.86
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.65(m,2H),2.28(m,1H),2.93(m,3H),3.19(m,3H),4.45(m,3H),4.71(m,3H),5.74(m,1H),7.78(m,1H),8.41(m,1H),9.10(m,1H).
步骤41.2：(8S)-9-{2-[6-(2-羟基乙基氨基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将0.50mL乙醇、33mg(0.070mmol)(8S)-9-[2-(6-氯吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和21.41μl(0.352mmol)乙醇胺的混合物在Biotage微波反应器中在130℃加热30分钟。将反应混合物蒸发至干，然后将残余物吸收在10mL水中。滤出沉淀物，然后在真空下干燥。得到17mg(8S)-9-{2-[6-(2-羟基乙基氨基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 495tr(min)＝0.40
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.62(m,1H),1.73(m,1H),2.23(m,1H),2.41(m,1H),2.91-3.12(bs,3H),3.23(m,1H),3.42(m,2H),3.54(m,2H),4.36(m,2H),4.49(m,2H),4.60(m,2H),4.74(m,1H),5.60(d,1H),6.58(d,1H),7.53(m,1H),7.88(m,1H),8.77(m,1H).
实施例42：
(8S)-9-[2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物5)
步骤42.1：1-(6-甲基氨基吡啶-3-基)乙酮
将2mL乙醇、280mg(1.80mmol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮和4.50mL(9mmol)甲胺在THF中的2M溶液的混合物在Biotage微波反应器在130℃加热30分钟。将反应介质蒸发至干。将粗产物吸收在水中并用EtOAc萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。得到258mg 1-(6-甲基氨基吡啶-3-基)乙酮，其特征如下：
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.42(s,3H),2.84(s,3H),6.47(m,1H),7.42(m,1H),7.85(m,1H),8.65(m,1H).
步骤42.2：2-溴-1-(6-甲基氨基吡啶-3-基)乙酮
所使用的操作与步骤12.2中的相同。
在反应中使用380mg(2.53mmol)1-(6-甲基氨基吡啶-3-基)乙酮、416μl(2.53mmol)氢溴酸、130μl(2.53mmol)溴和5mL冰乙酸。用***进行沉淀并过滤后，将沉淀物吸收在水中。用饱和NaHCO3溶液碱化溶液。滤出形成的沉淀物，用水洗涤，然后在真空下干燥。得到370mg 2-溴-1-(6-甲基氨基吡啶-3-基)乙酮，其特征如下：
1H NMR谱(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.85(s,3H),4.70(s,2H),6.50(m,1H),7.62(m,1H),7.87(m,1H),8.71(m,1H).
步骤42.3：(8S)-9-[2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将100mg(0.32mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在3mL DMF中的溶液加入到13.91mg(0.35mmol)氢化钠在5mL DMF中的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。逐滴加入溶于3mL DMF的79.67mg(0.35mmol)2-溴-1-(6-甲基氨基吡啶-3-基)乙酮后，在室温继续反应1小时。将反应介质蒸发至干。通过硅胶柱色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t25min 10％B,t 30min 15％B)纯化残余物。得到75mg(8S)-9-[2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 465tr(min)＝0.41
1H NMR谱(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.62(m,1H),1.73(m,1H),2.23(m,1H),2.42(m,1H),2.86(s,3H),2.92-3.16(bs,3H),3.23(m,2H),4.37(m,2H),4.49(m,2H),4.60(m,2H),5.60(m,1H),6.51(m,1H),7.47(m,1H),7.92(m,1H),8.78(m,1H).
实施例43：
2-甲基-1-[2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物9)
将100mg(0.32mmol)2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮在3mL DMF中的溶液加入到13.91mg(0.35mmol)氢化钠在5mL DMF中的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。逐滴加入溶于3mL DMF的79.67mg(0.35mmol)2-溴-1-(6-甲基氨基吡啶-3-基)乙酮后，在室温继续反应1小时。将反应介质蒸发至干。通过硅胶柱色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t0min 0％B,t 25min 10％B,t 30min 15％B)纯化残余物。得到100mg 2-甲基-1-[2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 465tr(min)＝0.42
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.61(s,3H),1.70(m,1H),1.75(m,1H),2.86(d,3H),2.93-3.26(bs,3H),3.35(m,1H),3.98(m,1H),4.22(m,1H),4.53(m,3H),4.64(d,1H),5.05(d,1H),6.51(m,1H),7.50(m,1H),7.91(m,1H),8.79(m,1H).
实施例44：
4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]哌啶-1-甲醛(化合物90)
步骤44.1：4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1.03g(3.54mmol)4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和530mg(3.54mmol)碘化钠加入到800mg(2.53mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和2.47g(7.59mmol)碳酸铯在15mL乙腈中的溶液中。将反应混合物在Biotage微波反应器中在100℃加热1小时15分钟。将反应介质蒸发至干，将残余物吸收在EtOAc中并用水和及饱和NaCl洗涤。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：90/10DCM/MeOH)纯化残余物，得到730mg4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 528tr(min)＝2.57
1H NMR谱(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):0.98(m,2H),1.24(m,1H),1.38(s,9H),1.47(m,1H),1.61(m,3H),1.84(m,2H),2.03(m,1H),2.33(m,1H),2.68(m,2H),3.13(m,3H),3.32(m,3H),3.57-3.75(dd,2H),3.88(m,2H),7.92(m,1H),4.18(m,2H),4.63(m,2H).
步骤44.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-哌啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将250mg(0.473mmol)4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在10mL甲酸中的溶液在室温搅拌1小时30分钟。
将反应混合物蒸发至干，将残余物吸收在DCM中并将其蒸发，得到224mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-哌啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 428tr(min)＝1.34
步骤44.3：4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]哌啶-1-甲醛
将33mg(0.521mmol)甲酸铵加入到224mg(0.474mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-哌啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在10mL 1,4-二噁烷中的混悬液中。将反应混合物在100℃加热4小时，然后蒸发至干。将残余物吸收在DCM中并用水及饱和NaCl洗涤该溶液。以硫酸钠干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：90/10DCM/MeOH)纯化获得的产物，得到85mg4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]哌啶-1-甲醛，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 456tr(min)＝0.54
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):0.83-1.11(m,2H),1.5(m,2H),1.58-1.77(m,3H),1.85(m,2H),2.04(m,1H),2.34(m,1H),2.57(m,1H),2.99(m,1H),3.02-3.23(m,3H),3.33(m,1H),3.59-3.75(m,3H),4.07-4.21(m,3H),4.55-4.99(m,4H),7.95(s,1H).
实施例45：
(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物92)
步骤45.1：4-甲基苯磺酸2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基酯
将629μL(4.47mmol)三乙胺和813mg(4.10mmol)对甲苯磺酰氯加入到500mg(3.73mmol)2-(四氢吡喃-4-基)乙醇在先前冷却至0℃的15mLDCM中的溶液中。
将反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶液吸收在DCM中，用NaHCO3水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：20/80EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到840mg 4-甲基苯磺酸2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基酯，其对应于下列特征：
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):1.15-1.32(m,2H),1.45-1.74(m,5H),2.47(s,3H),3.33(td,2H),3.88-3.96(m,2H),4.09(t,2H),7.37(d,2H),7.82(d,2H).
步骤45.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将198mg(0.698mmol)4-甲基苯磺酸2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基酯和104mg(0.698mmol)碘化钠加入到170mg(0.537mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和525mg(1.61mmol)碳酸铯在5mL乙腈中的溶液中。将反应混合物在Biotage微波反应器中在100℃加入热1吸收15分钟。将反应介质蒸发至干，将残余物吸收在EtOAc中并用水及饱和NaCl洗涤。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化残余物，得到140mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 429tr(min)＝0.61
1H NMR谱(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.09-1.25(m,2H),1.46-1.57(m,3H),1.58-1.67(m,2H),1.82-1.89(m,2H),2.04(m,1H),2.34(m,1H),2.96-2-3.22(m,3H),3.23-3.37(m,4H),3.63(m,1H),3.73(m,1H),3.82(m,2H),4.11(m,1H),4.21(m,1H),4.57-5.01(m,3H).
实施例46：
(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(四氢吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物93)
步骤46.1：(8S)-2-氯-9-(四氢吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将200mg(0.788mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和771mg(2.37mmol)碳酸铯在10mL乙腈中的混悬液在室温搅拌15分钟。然后加入187mg(0.788mmol)(溴甲基)四氢吡喃。
将反应混合物在Biotage微波反应器中在100℃加热50分钟。蒸发粗产物，将残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化残余物，得到220mg(8S)-2-氯-9-(四氢吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 352tr(min)＝2.08
1H NMR谱(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.04-1.42(m,2H),1.42-1.57(m,2H),2.04-2.33(m,2H),2.34-2.46(m,1H),2.95-3.07(m,1H),3.17-3.30(m,3H),3.79-3.89(m,2H),4.04-4.21(m,2H),4.72(m,1H),5.89(s,1H).
步骤46.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(四氢吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将220mg(0.62mmol)(8S)-2-氯-9-(四氢吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和127mg(0.93mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐混合在一起。将获得的粉末置于管中并加入244μL(1.75mmol)三乙胺。将管密封并在油浴中在130℃加热4小时。将获得的粗产物吸收在乙酸乙酯中，并将有机相用水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化残余物，得到180mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(四氢吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 415tr(min)＝0.57
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.10-1.38(m,2H),1.40-1.56(m,2H),1.79-1.89(m,2H),2.06-2.22(m,2H),2.32(m,1H),2.89(m,1H),2.95-3.14(m,2H),3.20(m,3H),3.61(m,1H),3.73(m,1H),3.83(m,2H),4.07-4.17(m,2H),4.56(m,1H),4.60-4.96(m,3H).
实施例47：
4-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)哌啶-1-甲醛(化合物95)
步骤47.1：4-溴甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1g(4.41mmol)4-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯在25mL THF中的溶液冷却至0℃。然后加入1.34g(5.07mmol)三苯基膦和2.02g(5.96mmol)四溴化碳。
将反应混合物在室温搅拌过周末。
将该溶液吸收在***中，滤出不可溶的物质并将有机相蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：80/20EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到960mg 4-溴甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 279tr(min)＝2.13
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，CDCl3):1.09-1.29(m,2H),1.47(s,9H),1.71-1.88(m,3H),2.62-2.78(m,2H),3.31(d,2H),4.07-4.25(m,2H).
步骤47.2：4-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将788mg(2.84mmol)4-溴甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和425mg(2.84mmol)碘化钠加入到690mg(2.18mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和2.13g(6.54mmol)碳酸铯在10mL乙腈中的溶液中。将反应混合物在Biotage微波反应器中在100℃加热3小时。将反应介质蒸发至干，将残余物吸收在EtOAc中并用水及饱和NaCl洗涤。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化残余物，得到510mg4-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 514tr(min)＝2.45
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):0.93-1.03(m,1H),1.11-1.32(m,3H),1.38(s,9H),1.44-1.64(m,2H),1.76-1.91(m,2H),1.99-2.39(m,3H),2.78-3.32(m,5H),3.60(m,1H),3.71(m,1H),3.86-3.99(m,2H),4.06-4.19(m,2H),4.48-4.92(m,3H).
步骤47.3：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-哌啶-4-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将280mg(0.545mmol)4-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在10mL甲酸中的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物吸收在DCM中并将其蒸发，得到250mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-哌啶-4-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 414tr(min)＝1.31
步骤47.4：4-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)哌啶-1-甲醛
将41mL(0.817mmol)甲酸铵加入到250mg(0.545mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-哌啶-4-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在10mL 1,4-二噁烷中的混悬液中。将反应混合物在100℃加热2小时，然后将其蒸发至干。将残余物吸收在EtOAc中并用NaHCO3水溶液及饱和NaCl洗涤。以硫酸钠干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：90/10DCM/MeOH)纯化获得的产物，得到120mg 4-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)哌啶-1-甲醛，其特征如下：
LC/MS(方法D):ESI+[M+H]+:m/z 442tr(min)＝0.82
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):0.91-1.24(m,2H),1.56-1.75(m,2H),1.81-1.91(m,2H),2.14-2.29(m,2H),2.36(m,1H),2.54(m,1H),2.96(m,2H),3.15(m,1H),3.21-3.40(m,2H),3.66(m,2H),3.74(m,1H),4.10-4.23(m,3H),4.51(m,1H),4.58-4.84(m,3H),7.99(m,1H).
实施例48：
(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物96)
将264mg(1.42mmol)双(三氟甲基)氧杂环丙烷加入到300mg(0.948mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和1.66ml(1.66mmol)1M氢氧化钠在5mL 1,4-二噁烷中的溶液中。将反应混合物在Biotage微波反应器中在130℃加热2小时。将反应介质蒸发至干，将残余物吸收在EtOAc中并用水及饱和NaCl洗涤。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化残余物，得到250mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 497tr(min)＝0.71
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.81-1.95(m,2H),2.21(m,1H),2.44(m,1H),2.95-3.36(m,3H),3.47-3.64(m,2H),3.69(m,1H),4.08(m,1H),4.57-5.05(m,4H),5.40(m,1H),8.74(m,1H).
实施例49：
(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物99)
步骤49.1：((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸
将95mg(2.22mmol)氢氧化锂一水合物加入到720mg(1.85mmol)((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸甲酯(其制备述于步骤38.1中)在20mL THF/水(1/1:v/v)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，此后蒸出THF，用1N HCl将溶液酸化并用EtOAc萃取。用水及饱和NaCl洗涤有机相，以硫酸镁干燥，然后蒸发至干，得到690mg((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 375tr(min)＝1.63
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.81(m,2H),2.02-2.18(m,1H),2.32-2.43(m,1H),3.10-3.32(m,3H),3.49-3.59(m,1H),3.68(m,1H),3.98-4.08(m,1H),4.24-4.35(m,1H),4.37-4.47(m,1H),4.57-4.86(m,4H),12.71(m,1H).
步骤49.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
98μL(0.881mmol)N-甲基吗啉、86mg(0.44mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和69mg(0.44mmol)1-羟基苯并***水合物加入到150mg(0.4mmol)((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸在10mL DMF中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌10分钟，接着加入66mg(0.44mmol)(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐。在室温继续反应5小时。蒸出DMF并通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化获得的残余物，得到130mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 470tr(min)＝0.5
在140℃下进行的1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.77-1.95(m,6H),2.21-2.43(m,2H),3.14-3.38(m,3H),3.53-3.72(m,6H),3.98(d,1H),4.27-4.48(m,4H),4.62(s,1H),4.71(s,1H),4.76(s,1H),5.11(d,1H).
实施例50：
(8S)-9-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物50)
在0℃，将430μL(1.29mmol)甲基溴化镁在***中的3M溶液加入到173mg(0.43mmol)3-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)-丙酸甲酯(其制备述于步骤39.1中)在10mL THF中的溶液中。将反应介质在0℃搅拌2小时。向反应介质中加入10mL饱和氯化铵溶液。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化后，得到128mg(8S)-9-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 403tr(min)＝0.53
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.09(s,3H),1.12(s,3H),1.64-1.76(m,2H),1.78-1.87(m,2H),2.02(m,1H),2.33(m,1H),3.13(m,1H),3.24-3.35(m,2H),3.63(m,1H),3.69(m,1H),4.12(m,1H),4.20(m,1H),4.25(s,1H),4.53(m,1H),4.59-5.03(m,4H).
实施例51：
(8S)-9-(1-羟基环丙基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物104)
将146mg(0.515mmol)异丙氧基钛(IV)加入到200mg(0.515mmol)((2S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸甲酯(其制备述于步骤38.1中)在3mL THF中的溶液中。将溶液冷却至0℃，接着逐滴加入858μL(2.58mmol)3M乙基溴化镁在***中的溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟。向反应介质中加入10mL饱和氯化铵溶液。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化后，得到80mg(8S)-9-(1-羟基环丙基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 387tr(min)＝0.52
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):0.52-0.71(m,4H),1.77-1.86(m,2H),2.27(m,1H),2.40(m,1H),3.20-3.29(m,3H),3.45(d,1H),3.59(m,1H),3.72(m,1H),4.18(m,1H),4.37(m,1H),4.59-5.01(m,4H),5.54(s,1H).
实施例52：
(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(喹啉-5-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物106)
步骤52.1：喹啉-5-基甲醇
将171mg(4.49mmol)氢化铝锂在20mL THF中的混悬液冷却至0℃.然后逐滴加入700mg(3.74mmol)喹啉-5-甲酸甲酯在5mL THF中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后以下列顺序用0.17ml H2O、0.17ml NaOH和3×0.17ml H2O进行水解。滤出形成的沉淀物，先后用THF和EtOAc洗涤。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥并蒸发。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化后，得到190mg喹啉-5-基甲醇，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 160tr(min)＝0.43
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):4.97(d,2H),5.40(t,1H),7.51-7.65(m,2H),7.72(t,1H),7.93(d,1H),8.53(d,1H),8.88-8.93(m,1H).
步骤52.2：5-氯甲基喹啉盐酸盐
将190mg(1.19mmol)喹啉-5-基甲醇在5ml亚硫酰氯中的溶液在室温搅拌10分钟，然后回流2小时。蒸发反应混合物，将获得的固体吸收在***中，将溶液过滤，用***洗涤并干燥，得到255mg 5-氯甲基喹啉盐酸盐，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 178tr(min)＝1.07
1H NMR(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):5.40(s,2H),7.96-8.10(m,3H),8.34(m,1H),9.17(m,1H),9.27(m,1H).
步骤52.3：(8S)-2-氯-9-(喹啉-5-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将180mg(0.709mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和693mg(2.13mmol)碳酸铯在10mL乙腈中的混悬液在室温搅拌15分钟。然后加入182mg(0.851mmol)5-氯甲基喹啉盐酸盐以及催化量的碘化钠。
将反应混合物在室温搅拌5小时。蒸发粗产物，将残余物吸收在水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相并将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化残余物，得到160mg(8S)-2-氯-9-(喹啉-5-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 395tr(min)＝2.00
1H NMR谱(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):2.24-2.46(m,2H),3.35-3.47(m,1H),4.26-4.36(m,1H),4.66-4.80(m,1H),5.04(d,1H),5.83(d,1H),5.98(s,1H),7.42(d,1H),7.61(m,1H),7.73(t,1H),7.97(d,1H),8.57(d,1H),8.95(m,1H).
步骤52.4：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(喹啉-5-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将160mg(0.40mmol)(8S)-2-氯-9-(喹啉-5-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和82mg(0.60mmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐混合在一起。将获得的粉末置于管中并加入158μL(1.13mmol)三乙胺。将管密封并在油浴中在130℃加热7小时。将获得的粗产物吸收在DCM中，用水洗涤有机相，以硫酸镁干燥，然后将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5DCM/MeOH)纯化残余物，得到125mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(喹啉-5-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征如下：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 458tr(min)＝0.47
1H NMR(600MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):1.42-1.67(bm,2H),2.29-2.46(m,2H),2.74-3.20(bm,4H),3.27-3.36(m,1H),4.27(m,2H),4.42(m,1H),4.52-4.80(bm,2H),4.85(m,1H),5.91(d,1H),7.39(d,1H),7.56(m,1H),7.71(t,1H),7.93(d,1H),8.62(m,1H),8.92(m,1H).
实施例53：
(S)-9-[2-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物114)
步骤53.1：5-溴-2-二氟甲氧基吡啶
在氩气下，将5.42g(34.48mmol)二氟氯乙酸钠(sodium chlorodifluoroacetate)加入到5g(28.74mmol)5-溴-1H-吡啶-2-酮在120ml乙腈中的溶液中。
将获得的白色混悬液回流过夜，然后蒸发至干。将残余物吸收在氯化氨水溶液中并用EtOAc萃取。以硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：历时35分钟，由0/100EtOAc/庚烷至20/80EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到2.2g 5-溴-2-二氟甲氧基吡啶，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 226tr(min)＝2.08
1H NMR谱(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):7.12(d,1H),7.67(t,1H),8.15(dd,1H),8.43(d,1H).
步骤53.2：5-(1-丁氧基乙烯基)-2-二氟甲氧基吡啶
将1g(4.46mmol)5-溴-2-二氟甲氧基吡啶在20mL H2O/DMF(1/4:v/v)中的溶液、1.46mL(11.16mmol)N-丁基乙烯基醚、30.68mg(0.13mmol)乙酸钯(II)、125mg(0.29mmol)1,3-双(二苯基膦基)丙烷和746mg(5.36mmol)碳酸钾置于微波管中。在120℃微波辐照1小时后，将粗产物吸收在水中并用DCM萃取。以硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：历时35分钟，由0/100EtOAc/庚烷至20/80EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到110mg 5-(1-丁氧基乙烯基)-2-二氟甲氧基吡啶，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 244tr(min)＝2.74
1H NMR谱(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):0.94(t,3H),1.38-1.53(m,2H),1.66-1.78(m,2H),3.86(t,2H),4.38(d,1H),4.85(d,1H),7.09(d,1H),7.71(t,1H),8.09(dd,1H),8.49(d,1H).
步骤53.3：2-溴-1-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)乙酮
将100mg(0.41mmol)5-(1-丁氧基乙烯基)-2-二氟甲氧基吡啶在4mL THF/H2O(3/1:v/v)中的溶液冷却至0℃。然后以单份的形式加入74mg(0.41mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。将黄色溶液在0℃搅拌1小时，然后将其吸收在水中并用EtOAc萃取。先后用饱和NaHCO3水溶液及饱和NaCl溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，然后将其蒸发至干。通过硅胶色谱(洗脱剂：历时15分钟，由20/80EtOAc/庚烷至40/60EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到82mg 2-溴-1-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)乙酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法G):ESI+[M+H]+:m/z 266tr(min)＝1.84
1H NMR谱(300MHz，以ppm为单位的δ，DMSO-d6):4.91(s,2H),7.19(d,1H),7.75(t,1H),8.36(dd,1H),8.85(d,1H).
步骤53.4：(8S)-9-[2-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所使用的操作与步骤12.3中的相同。
在反应中使用120mg(0.38mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、371mg(1.42mmol)碳酸铯、121mg(0.45mmol)2-溴-1-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)乙酮和15mL乙腈。通过硅胶色谱(洗脱剂A/B:DCM/MeOH,梯度A/B：t 0min 0％B,t 25min 10％B,t 30min 10％B)纯化后，得到38mg(8S)-9-[2-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其对应于下列特征：
LC/MS(方法A):ESI+[M+H]+:m/z 502tr(min)＝0.67
1H NMR(600MHz,in ppm,DMSO-d6):1.56-1.74(m,2H),2.21(m,1H),2.44(m,1H),2.78-3.09(m,3H),3.23(m,1H),3.47-3.85(m,1H),4.37(m,1H),4.41-4.53(m,2H),4.53-4.71(m,3H),5.66-5.78(m,1H),7.26(d,1H),7.82(t,1H),8.48(dd,1H),9.01(m,1H).
下表说明本发明化合物的一些实施例的化学结构和物理性质。在该表中：
-在“盐”栏中，“-”表示呈游离形式的化合物，而“HCl”则表示呈盐酸盐形式的化合物；
-“数据”栏依次表示在实验部分所使用和详述的LC/MS分析方法(A、B、C或F)、以分钟为单位表示的化合物的保留时间(tr)和由质谱鉴别的峰[M+H]+。
表
R1和L上的星号*表示R1与L连接的原子。
对本发明化合物进行药理学试验以测定其对恶性疟原虫生长的抑制作用。
抗疟疾活性测试
对本发明化合物进行药理学试验以在使用感染的人类红细胞的体外测试中测定其对恶性疟原虫(对使用氯喹的抑制敏感的NF54株)生长的抑制作用。与不掺加药物相比，经由掺加氚标记的次黄嘌呤测量寄生虫的生长。所述测试在具有HEPES(5.94g/l)、NaHCO3(2.1g/l)、新霉素(100g/mL)+AlbumaxR II(5g/l)且补充有人类红细胞的RPMI 1640溶液(10.44g/l)(无次黄嘌呤)中的96孔微量板(FalconTM 96孔微量滴定板，参考编号353072)中进行，最终血细胞比容(hematocrit)为1.25％且最终寄生虫血症(parasitemia)为0.15％。
在DMSO中以10mg/mL制备化合物的储备溶液。对于测试，在RPMI培养基中制备期望浓度的新鲜溶液。对于测试，将100μl化合物与100μl感染的血液混合。对于IC50值的测定，在两倍连续稀释物中测试化合物。
在37℃，在具有93％N2、4％CO2和3％O2的潮湿气氛下培养板。48小时后，向每个孔中加入在RPMI培养基中的50μl 3H-次黄嘌呤(＝0.5μCi)并再继续培养24小时。接下来，用蒸馏水洗涤板并将细胞裂解物转移到玻璃纤维滤器上。将滤器干燥并通过液体闪烁测定放射性。将以cpm为单位的结果转化成抑制百分数。抑制活性经相对于无化合物的对照抑制50％寄生虫生长的浓度给出。
IC50值为3nM至4000nM，具体地为3nM至384nM，更具体地为小于或等于200nM。
下文给出抗疟疾活性测试的结果的表：
人类PI3Kα活性测试
对本发明化合物进行药理学试验以测量对于人类脂质激酶以及尤其对于人类PI3Kα的选择性。该测试使用荧光素/荧光素酶***以测量在酶反应期间ATP的浓度及其消耗。在96孔制式(format)(Corning/Costar 96黑色平底半孔板，参考编号3694)中以30μl的总体积进行测试。
向1μl在100％DMSO中的抑制剂中加入(终浓度)50μM底物PIP2(在50mM pH7.5Tris/HCl缓冲液、1mM EGTA、10mM MgCl2、0.03％Chaps、1mM DTT中的(L-α-磷脂酰基-D-肌醇4,5-双磷酸酯,Calbiochem 524644)、2μM ATP和1.7μg/mL PI3Kα(p110α/p85α,Invitrogen PV4788))。90分钟后，通过加入20μl/孔KinaseGlo试剂(Promega V6713)将反应淬灭。在暗处10分钟后，使用PHERAStar微量板读数器对发光进行读数(以0.8秒/孔进行读数)。
通过以至少大于10000的规模制备连续三倍稀释物来测定IC50值。IC50值为190nM至大于10000nM，具体地为1040nM至大于10000nM且更具体地为大于2000nM。
可以相同方式测量人类PI3K的其它同工型的活性。
下文给出了人类PI3Kα测试的活性结果的表：
下表显示源自上文提及的申请WO 2011/001112和WO 2011/001113的已知化合物的人类PI3Kα活性测试结果。
可以看到，尽管本发明化合物衍生自人类PI3K(且具体地为PI3Kα)的抑制剂，但是上述化合物不再抑制或者仅稍微抑制该类人类激酶。因此，它们与述于专利申请WO 2011/001112和WO 2011/001113中的已知CF3嘧啶酮显然不同，所述CF3嘧啶酮为人类PI3Kα的有效抑制剂，其可能用于治疗人类疟疾，但最重要的是用于治疗各种癌症。
类似的激酶组存在于所有疟原虫属物种例如恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和诺氏疟原虫中。本发明化合物由此可用于治疗由上文提及的所有寄生虫诱导的疟疾。此外，在其它寄生虫例如锥虫属(例如布氏锥虫、克氏锥虫)和利什曼原虫属(例如硕大利什曼原虫、杜氏利什曼原虫)中发现这些激酶。本发明化合物由此可用于治疗昏睡症、查格斯病、各种形式的利什曼原虫病和其它寄生虫感染。
本发明化合物由此可用于制备药物，具体地为用于抑制寄生虫生长的药物。
因此，根据本发明的另一个方面，本发明的目的为包含式(I)化合物或者式(I)化合物与药用酸或碱的加成盐的药物。
这些药物可用于疗法中，尤其是用于治疗由所有疟原虫属物种例如恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和诺氏疟原虫诱导的并且也由其它寄生虫物种例如锥虫属(例如布氏锥虫、克氏锥虫)和利什曼原虫属(例如硕大利什曼原虫、杜氏利什曼原虫)诱导的疟疾。
这些药物还可用于治疗昏睡症、查格斯病、各种形式的利什曼原虫病和感染(例如血吸虫病(裂体血吸虫)、弓形虫病和球虫病，其分别由其它寄生虫(即血吸虫属、弓形虫属和艾美虫属)引起)的疗法中。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明化合物。这些药物组合物含有效量的至少一种本发明化合物或所述化合物的药用盐以及至少一种药用赋形剂。
根据药物形式和期望的给药方法，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)的活性成分或其盐可作为与常规药物赋形剂的混合物以单位给药形式对动物或对人类给药，以治疗上述病症或疾病。
适合的单位给药形式包括口服途径形式(例如片剂、软或硬凝胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂)、舌下、含服、气管内、眼内和鼻内给药形式、吸入形式、表面、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式、直肠给药形式和移植物(implant)。对于表面施用，本发明化合物可以乳剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂的形式使用。
举例来说，呈片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含下列组分：
可存在这样的具体情况：其中更高或更低剂量是适合的；上述剂量为超出本发明的范围。根据通常实践，适于每位患者的剂量由医师根据给药方法及所述患者的体重和响应来确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及治疗上述病理学状况的方法，其包括对患者给药有效量的本发明化合物或其药用盐。

Claims (24)

1.式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式：
其中：
n表示0或1；
Y表示选自以下的桥连的吗啉：
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基和羟基；
R1表示：
-直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、苯基、三氟甲基和(C3-C6)环烷基，
-(C3-C6)环烷基，其任选地取代有羟基，
-苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o基团-COR3，其中R3表示吗啉基，
o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o吗啉基，
-咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，
-哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基，以及8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，其中所述基团的氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基，
-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；
R4和R4’，相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：
n表示0或1；
Y表示选自以下的桥连的吗啉：
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基和羟基；
R1表示：
-直链的或支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基和苯基，
-(C3-C6)环烷基，
-苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o基团-COR3，其中R3表示吗啉基，
o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o吗啉基，
-咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，
-哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基，以及8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，其中所述基团的氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基，
-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷氧基，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；
R4和R4’，相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：
Y表示桥连的吗啉(a)
4.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：
n表示0或1；
Y表示桥连的吗啉(a)
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基；
R1表示：
-直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、苯基、三氟甲基和(C3-C6)环烷基，
-(C3-C6)环烷基，其任选地取代有羟基，
-苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o基团-COR3，其中R3表示吗啉基，
o吗啉基，
-咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，
-哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基，以及8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，其中所述基团的氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基，
-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷氧基，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；
R4和R4’，相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。
5.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：
n表示0或1；
Y表示桥连的吗啉(a)
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基；
R1表示：
-直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基和苯基，
-(C3-C6)环烷基，
-苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o基团-COR3，其中R3表示吗啉基，
o吗啉基，
-咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个羟基，
-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，
-哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基，以及8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，其中所述基团的氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基和乙酰基，
-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷氧基，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；
R4和R4’，相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。
6.权利要求1或2的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：
n表示0或1；
Y表示桥连的吗啉：(b)和(c)
L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有羟基；
R1表示：
-直链的或支链的(C1-C5)烷基，其任选地取代有苯基，
-苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基和(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，
-咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；
R4和R4’，相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。
7.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：连接基L表示-CH2-CO。
8.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：n表示1。
9.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：n表示0。
10.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：R1表示咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，
o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基，
o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个羟基。
11.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：R1表示哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基，以及8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，其中所述基团的氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基。
12.权利要求1的化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于它们选自：
1 (8S)-9-(2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
2 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
3 (8S)-9-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
4 (8S)-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
5 (8S)-9-[2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
6 (8S)-9-[2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
7 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
8 1-[2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(S)-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
9 2-(S)-甲基-1-[2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
10 (8S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
11 (S)-1-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
12 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
13 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
14 (8S)-9-{2-[6-(2-羟基乙基氨基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
15 (8S)-9-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
16 2-甲基-1-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
17 2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
18 2-甲基-1-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
19 (8S)-9-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
20 (8S)-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
21 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-1-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
22 (8S)-9-[2-(6-环丙基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
23 1-乙基-3-{4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲
24 1-乙基-3-{4-[2-((S)-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-5-氧代-2-三氟甲基-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲
25 (8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
26 2-甲基-1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
27 (8S)-9-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
28 1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
29 (8S)-9-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
30 1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
31 (8S)-9-[2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
32 1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
33 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-氧代-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
34 (8S)-9-(2-{6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]吡啶-3-基}-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
35 (8S)-9-[2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
36 (8S)-9-[2-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
37 (S)-9-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
38 (8S)-9-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
39 (8S)-9-[2-(4-甲基噁唑-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
40 (S)-9-[2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
41 (8S)-9-[2-(4-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
42 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]苯甲腈
43 (8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
44 (8S)-9-[2-(5-氯吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
45 (8S)-9-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
46 (8S)-9-[2-(3-甲基异噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
47 (8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
48 (8S)-9-[2-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
49 (8S)-9-(3-乙基-3-羟基戊基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
50 (8S)-9-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
51 (8S)-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]hept-5-yl-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
52 (8S)-9-[2-(2-环丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
53 (8S)-9-[2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
54 (8S)-9-(2-乙基-2-羟基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
55 3-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]苯甲腈
56 (8S)-9-(3-甲基-2-氧代丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
57 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯
58 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯
59 (8S)-9-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
60 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-氧代-2-(2-三氟甲基吡啶-3-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
61 (8S)-9-(2-苯并[1,2,5]噻二唑-5-基-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
62 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
63 (8S)-9-{2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
64 (8S)-9-{2-[3-氟-4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
65 (8S)-9-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
66 (8S)-9-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
67 (8S)-9-(2-环丙基-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
68 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
69 (8S)-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
70 N,N-二甲基-2-(4-{2-[(S)-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-2-三氟甲基-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯氧基)乙酰胺
71 (8S)-9-[(S)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
72 (2S)-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
74 (2S)-1-{2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
75 (8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
76 (S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
77 (S)-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-(3-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
78 (S)-1-{2-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
79 (2S)-1-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-甲基-7-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
80 (8S)-9-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
81 (8S)-9-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
82 (8S)-9-((R)-2-苯并[b]噻吩-2-基-2-羟基乙基)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
83 (8S)-9-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
84 (8S)-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(3-苯基丙基)-8-三氟甲基甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
85 (8S)-2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
89 (S)-9-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
90 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]哌啶-1-甲醛
91 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]哌啶-1-甲酸乙酯
92 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(四氢吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
93 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(四氢吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
94 (8S)-9-(1-乙酰基哌啶-4-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
95 4-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)哌啶-1-甲醛
96 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
97 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
98 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
99 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
100 (8S)-9-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
101 (8S)-9-(1-羟基环戊基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
102 (8S)-9-(3,3-二环丙基-3-羟基丙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
103 (8S)-9-(2,2-二环丙基-2-羟基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
104 (8S)-9-(1-羟基环丙基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
105 (8S)-9-[2-(1-羟基环丙基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
106 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(喹啉-5-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
107 (8S)-9-[2-(3-甲基异噻唑-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
108 (8S)-9-[2-(4-甲磺酰基苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
109 (8S)-9-异喹啉-5-基甲基-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
110 (8S)-9-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
111 (8S)-9-{2-[4-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
112 N-甲氧基-N-甲基-2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰胺
113 (8S)-9-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
114 (8S)-9-[2-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
115 (S)-9-{2-[4-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基)苯基]乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
116 (8S)-9-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
117 (8S)-9-{2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
118 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酰基]哌啶-1-甲醛
119 (8S)-9-[2-(1-乙酰基吡啶-4-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
13.制备权利要求1至12中任一项的式(I)化合物的方法，其包括使式E化合物与桥连的吗啉Y反应，得到式I化合物：
所述式E为：
其中n表示0或1，并且当n＝1时，R2表示氢原子，或者当n＝0时，R2表示甲基；桥连的吗啉Y选自如权利要求1中所定义的(a)、(b)和(c)；
所述式I为：
以及通过使式J＝R1-L-Lg的化合物加成至I进行烷基化反应，其中R1和L如权利要求1至12中任一项所定义且Lg为离去基团。
14.制备权利要求1至12中任一项的式(I)化合物的方法，其包括式E化合物通过式J＝R1-L-Lg化合物的加成进行烷基化反应，得到式K化合物，
所述式E为：
其中n表示0或1，并且当n＝1时，R2表示氢原子，或者当n＝0时，R2表示甲基，
在式J＝R1-L-Lg中R1和L如权利要求1至12中任一项所定义且Lg为离去基团，
所述式K为：
其中R1、R2、L和n如权利要求1至8中任一项所定义，
以及化合物K与式Y化合物进行反应，所述式Y化合物为选自如权利要求1中所定义的(a)、(b)和(c)的桥连的吗啉。
15.制备权利要求1-5和8-10中任一项的式(I)化合物的方法，其中连接基L为乙基，R1为取代有羟基的直链的或支链的(C1-C5)烷基，Y表示选自以下的桥连的吗啉：如权利要求1中所定义的(a)、(b)和(c)，n表示1或0，并且当n＝1时，R2表示氢原子，而当n＝0时，R2表示甲基，包括式E化合物与式M＝CH2＝CH2-CO2烷基的化合物进行Michael加成反应，得到式N化合物，
所述式E为：
其中n表示0或1，并且当n＝1时，R2表示氢原子，且当n＝0时，R2表示甲基，
所述式N为：
其中n表示0或1，并且当n＝1时，R2表示氢原子，且当n＝0时，R2表示甲基，且Y为选自以下的桥连的吗啉：如权利要求1中所定义的(a)、(b)和(c)，
以及使式N化合物上的烷基与式O＝Z-Mg-X的化合物进行反应，其中Z表示直链的或支链的烷基且X为卤素原子。
16.制备权利要求1-5和8-10中任一项的式(I)化合物的方法，其中连接基L为甲基，R1为取代有羟基的直链的或支链的(C1-C5)烷基，Y表示选自以下的桥连的吗啉：如权利要求1中所定义的(a)、(b)和(c)，n表示1或0，并且当n＝1时，R2表示氢原子，而当n＝0时，R2表示甲基，包括式E化合物与式P＝X-CH2-CO2烷基的化合物进行加成反应，得到式Q化合物，
所述式E为：
其中n表示0或1，并且当n＝1时，R2表示氢原子，且当n＝0时，R2表示甲基，
在式P＝X-CH2-CO2烷基中，X为卤素原子，
所述式Q为：
其中Y为选自(a)、(b)和(c)的桥连的吗啉，n表示0或1，并且当n＝1时，R2表示氢原子，且当n＝0时，R2表示甲基，
以及使式Q化合物与式O＝Z-Mg-X的化合物进行烷基化反应，其中Z表示直链的或支链的烷基且X为卤素原子。
17.制备权利要求1至12中任一项的式(I)化合物的方法，其中连接基L为甲基，R1为-NR6R6’，其中R6和R6’不同且表示(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基，Y表示选自以下的桥连的吗啉：如权利要求1中所定义的(a)、(b)和(c)，n表示1或0，并且当n＝1时，R2表示氢原子，而当n＝0时，R2表示甲基，包括使式Q化合物进行水解反应，得到式S化合物，
所述式Q为：
其中Y为选自(a)、(b)和(c)的桥连的吗啉，n表示0或1，并且当n＝1时，R2表示氢原子，且当n＝0时，R2表示甲基，
所述式S为：
其中Y表示选自以下的桥连的吗啉：如权利要求1中所定义的(a)、(b)和(c)，n表示0或1，并且当n＝1时，R2表示氢原子，或者当n＝0时，R2表示甲基，
以及在式S化合物与式HNR6R6'化合物之间进行偶联反应，其中R6和R6'不同且表示烷基和烷氧基，或者R6和R6'一起形成单环的或二环的杂环烷基。
18.式I、N、Q和S的化合物：
其中n、R2和Y如权利要求1中所定义。
19.药物，特征在于其包含权利要求1至12中任一项的化合物或该化合物与药用酸或碱的加成盐。
20.药物组合物，特征在于其包含权利要求1至12中任一项的化合物或该化合物的药用盐，以及至少一种药用赋形剂。
21.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗寄生虫诱导的疟疾的药物中的用途。
22.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗由所有疟原虫属物种诱导的和由所有利什曼原虫属物种诱导的疟疾，用于治疗昏睡症，用于治疗查格斯病、各种形式的利什曼原虫病和用于治疗其它寄生虫感染的药物中的用途。
23.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗由恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和诺氏疟原虫诱导的和由所有锥虫属物种诱导的疟疾的药物中的用途。
24.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗选自血吸虫病(裂体血吸虫)、弓形虫病和球虫病的寄生虫感染的药物中的用途。
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