CN104250233B - 一种4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的制备方法 - Google Patents

一种4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的制备方法，以环丙甲醛为起始原料，经过氰化、还原、缩合、环合、脱氧、叔丁氧羰基保护得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的制备方法。
技术背景
化合物4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉，结构式为：
本化合物4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的方法，经过氰化、还原、缩合、环合、脱氧、叔丁氧羰基保护得到目标产物7，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以环丙甲醛为起始原料，经过氰化反应得到2；
(2)把2进行还原反应，得到3；
(3)把3进行缩合反应得到4；
(4)把4进行环合反应得到5，
(5)把5进行脱氧反应得到6，
(6)把6进行叔丁氧羰基保护反应得到目标产物7，
在一优选的实施方式中，所述的氰化反应制备化合物2所用的试剂选自三甲基氰化硅；所述的还原反应制备化合物3所用的还原剂选自氢化锂铝；所述的缩合反应制备化合物4所用的试剂选自2-氯乙酰氯；所述的环合反应制备化合物5所用的碱选自碱选自碳酸钾；所述的脱氧反应制备化合物6所用的还原剂选自氢化锂铝；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物7所用的试剂选自二碳酸二叔丁酯。
在一优选的实施方式中，所述的氰化反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的还原反应制备化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的缩合反应制备化合物4所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的环合反应制备化合物5所用的溶剂选自甲苯；所述的脱氧反应制备化合物6所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物7所用的溶剂选自二氯甲烷。
在一优选的实施方式中，所述的氰化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是0℃；所述的环合反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱氧反应制备化合物6所用的温度是溶剂的回流温度；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物7所用的温度是室温。
本发明涉及一种4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-环丙基-2-羟基乙腈的合成
把36g环丙甲醛加入到600ml四氢呋喃中，加入1.1g碘化锌，冷却至0℃，再滴加70g三甲基氰化硅,0℃下搅拌10小时,反应液不需处理直接用于下一步。
(2)2-氨基-1-环丙基乙醇的合成
把24g四氢铝锂加入到第一步的反应液中，室温搅拌过夜，缓慢加入冰水，过滤，往滤液中加入二氯甲烷，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得21g2-氨基-1-环丙基乙醇。
(3)2-氯-N-(2-环丙基-2-羟基乙基)乙酰胺的合成
把20g2-氨基-1-环丙基乙醇加入到180ml二氯甲烷中，再加入18ml吡啶，冷却至0℃，滴加29g2-氯乙酰氯，搅拌2小时，加入稀盐酸，分液，萃取分液，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机相，浓缩得到25g2-氯-N-(2-环丙基-2-羟基乙基)乙酰胺。
(4)6-环丙基吗啉基-3-酮的合成
把20g2-氯-N-(2-环丙基-2-羟基乙基)乙酰胺加入到180ml甲苯中，加入26g碳酸钾，加热回流搅拌18小时，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得13g6-环丙基吗啉基-3-酮。
(5)2-环丙基吗啉的合成
把10g2-氯-N-(2-环丙基-2-羟基乙基)乙酰胺加入到200ml四氢呋喃中，分批加入8g四氢铝锂，加热回流搅拌6小时，冷却至室温，滴加冰水，过滤，往滤液中加入二氯甲烷，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得7.5g2-环丙基吗啉。
(6)4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉
把7g2-环丙基吗啉加入到120ml二氯甲烷中，分批加入12g二碳酸二叔丁酯，搅拌3小时，加水，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得9.2g4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉。

Claims (5)

1.一种制备4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的方法，以环丙甲醛为起始原料，经过氰化、还原、缩合、环合、脱氧、叔丁氧羰基保护得到目标产物7，合成路线如下：
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的氰化反应制备化合物2所用的试剂选自三甲基氰化硅；所述的还原反应制备化合物3所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物4所用的试剂选自2-氯乙酰氯、2-氯乙酰溴中的一种或二种的混合物；所述的环合反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的脱氧反应制备化合物6所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物7所用的试剂选自二碳酸二叔丁酯。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的氰化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的环合反应制备化合物5所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的脱氧反应制备化合物6所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物7所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的氰化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是0℃～室温；所述的环合反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的脱氧反应制备化合物6所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物7所用的温度是0℃～室温。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的氰化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是0℃；所述的环合反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱氧反应制备化合物6所用的温度是溶剂的回流温度；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物7所用的温度是室温。
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Title
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Denomination of invention: 4-tert-butyloxycarboryl-2-cyclopropyl morpholine preparation method

Effective date of registration: 20200318

Granted publication date: 20160316

Pledgee: Bank of Changsha Limited by Share Ltd science and Technology Branch

Pledgor: HUNAN HUATENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2020980000827

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