CN104557857A - 一种泊利度胺的纯化方法 - Google Patents
一种泊利度胺的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104557857A CN104557857A CN201310520848.2A CN201310520848A CN104557857A CN 104557857 A CN104557857 A CN 104557857A CN 201310520848 A CN201310520848 A CN 201310520848A CN 104557857 A CN104557857 A CN 104557857A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- water
- crude product
- degree amine
- purification process
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种泊利度胺的纯化方法，其包括下列步骤：将高效液相纯度为80～99%的泊利度胺粗品与混合溶剂混合后，析晶；其中，所述的混合溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；所述的有机溶剂为酰胺类溶剂或酮类溶剂；当有机溶剂为酰胺类溶剂时，酰胺类溶剂与水的体积比为4:1～8:1；当有机溶剂为酮类溶剂时，酮类溶剂与水的体积比为3:1～1:3。本发明的纯化方法操作简便、收率高、纯度高，适合药品生产质量管理规范规定的工业化生产的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种泊利度胺的纯化方法。
背景技术
泊利度胺，英文名称为Pomalidomide，化学名为4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，其化学结构式如下：
泊利度胺最初由Celgene公司研发的新型免疫调节剂，泊利度胺是沙利度胺（thalidomide）的衍生物，可调节T细胞并抑制其增殖，发挥免疫调节作用；通过激活自然杀伤（natural killer）细胞，促进肿瘤细胞的凋亡，临床主要用于治疗多发性骨髓瘤。
CN101253163提供了一种高纯度的泊利度胺的制备方法，将泊利度胺粗产品和DMSO的混合物装入到反应器中，得到的浆状物加热至45～50℃搅拌溶解至澄清，接着用DMSO（400mL）冲洗，溶液在约75～80℃时加到纯化水（7.2L）中，得到的悬浮液冷却到15～20℃，搅拌1.5～2小时，过滤，固体用纯化水（2×2L纯化水参见中华人民共和国药典2010年版二部第411页（2005年版二部第303页）洗涤，纯化产物干燥至恒重。该方法溶剂消耗量大，且重结晶效果不明显，杂质除出不明显，纯度提升不大，不利于工业化实施。
发明内容
本发明所要解决的主要问题是克服了现有的纯化方法中泊利度胺的纯度不够高的缺陷而提供了一种泊利度胺的纯化方法。本发明的纯化方法操作简单、收率高、纯度高，适合药品生产质量管理规范（GMP）规定的工业化生产的要求。
本发明提供了一种泊利度胺的纯化方法，其包括下列步骤：将高效液相（HPLC）纯度为80～99%的泊利度胺粗品与混合溶剂混合后，析晶；其中，所述的混合溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；所述的有机溶剂为酰胺类溶剂或酮类溶剂；当有机溶剂为酰胺类溶剂时，酰胺类溶剂与水的体积比为4:1～8:1；当有机溶剂为酮类溶剂时，酮类溶剂与水的体积比为3:1～1:3。
其中，所述的纯化方法，较佳地，包括下列步骤：将泊利度胺粗品与混合溶剂混合后，于60～70℃下再与活性炭混合，热过滤，析晶。
其中，所述的酰胺类溶剂与水的体积比较佳地为6:1～8:1；所述的酮类溶剂与水的体积比较佳地为1:1～1:2。
所述的酰胺类溶剂较佳的为N,N-二甲基乙酰胺。所述的酮类溶剂较佳地为N-甲基吡咯烷酮。
所述的混合的温度可为本领域混合常规的温度，较佳地为60～80℃，更佳地为60～70℃。所述的混合的时间可为本领域混合常规的时间，得到均一澄清的溶液即可，较佳地为0.5h～2h，更佳地为1h～2h。所述的析晶的温度可为本领域析晶常规的温度，较佳地为-10～30℃，更佳地为-10～0℃。所述的析晶的时间可为本领域析晶常规的时间，较佳地为1h～12h，更佳地为2h～6h。
所述的酰胺类溶剂与水的混合溶剂的用量与所述的泊利度胺粗品的体积质量比较佳地为20～30mL/g，较佳地为22～28mL/g。所述的酮类溶剂与水的混合溶剂用量与所述的泊利度胺粗品的体积质量比较佳地为15～25mL/g，较佳地为17～22mL/g。
所述的活性炭可为本领域本领域中常规市售活性炭试剂，较佳地为气相色谱GC26～35目的活性炭。所述的活性炭的用量可为本领域重结晶脱色常规的用量，较佳地为所述的泊利度胺粗品质量的3%～10%，更佳地为5%～8%。
所述的析晶结束后，较佳地，抽滤，得滤饼，水洗，干燥，即得泊利度胺纯品。
所述的热过滤较佳地为重结晶结束后，在以重结晶体系不析出泊利度胺固体的情况下进行过滤。
通过大量的实验证实，N,N-二甲基乙酰胺和水混合溶液对泊利度胺粗品的重结晶效果较好，并且经过大量的实验证实，当N,N-二甲基乙酰胺和水的体积比为4:1～8:1时，重结晶的效果最佳。
本发明中，可按照本领域常规的泊利度胺粗品制备方法制得泊利度胺粗品，且该粗品HPLC纯度为80～99%，即适用于上述纯化方法进行纯化。经上述纯化方法制得的泊利度胺HPLC纯度可达到99.9%。
本发明中，所述的泊利度胺粗品的制备方法，较佳地，其包括下列步骤：N,N-二甲基乙酰胺，或N,N-二甲基乙酰胺与其他类溶剂的混合溶剂中，在钯碳的催化下，将如式Ⅱ所示的化合物与氢气进行如下所示的还原反应；
其中，所述的其他类溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或水。
所述的N,N-二甲基乙酰胺与所述的其他类溶剂的体积比较佳地为1:1～100:1，更佳地为1:1～20:1，最佳地为1:1～10:1。
所述的醇类溶剂可为本领域常规所述，较佳地为碳链长度为C1～C4的烷基醇（优选一元醇）。所述的碳链长度为C1～C4的烷基醇较佳地为甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇，更佳地为乙醇。所述的酮类溶剂可为本领域常规所述，较佳地为丙酮、甲基乙基酮或N-甲基吡咯烷酮，更佳地为丙酮。
所述的N,N-二甲基乙酰胺与所述的式Ⅱ所示化合物的体积质量比较佳地为10～30mL/g，更佳地为15～25mL/g。N,N-二甲基乙酰胺与醇类溶剂的混合溶剂，或N,N-二甲基乙酰胺与水的混合溶剂的用量与所述的式Ⅱ所示化合物的体积质量比较佳地为20～30mL/g，更佳地为21～24mL/g。N,N-二甲基乙酰胺与酮类溶剂的混合溶剂的用量与所述的式Ⅱ所示化合物的体积质量比较佳地为15～30mL/g，更佳地为20～28mL/g。
所述的钯碳可以为本领域中常规市售钯碳试剂，较佳地为质量百分比为5%～10%的钯碳试剂，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比。所述钯碳的用量较佳地为所述的式Ⅱ所示化合物质量的2%～8%。
所述还原反应的压力可为本领域此类还原反应常规的压力，较佳地为0.35Mpa～0.45Mpa。所述的还原反应的温度可为本领域此类还原反应常规的温度，较佳地为30～50℃。所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以式Ⅱ所示化合物消失时为反应终点，反应时间较佳地为5～7小时，更佳地为6～7小时。
所述的还原反应结束后，较佳地，还包括下列步骤：将还原反应的反应液过滤，得滤液；将所得的滤液浓缩，得浓缩物；浓缩物用水打浆过夜，制得泊利度胺粗品。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的纯化方法，操作简便、收率高、纯度高，HPLC纯度可达到99.9%，满足药品GMP工业化生产的要求；同时，本发明的纯化方法对环境友好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1泊利度胺粗品的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和10%的钯碳0.4g混合入70mL的N,N-二甲基乙酰胺中，然后在0.4Mpa下进行加氢反应，反应温度为30℃，历时6小时，过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，将残渣用40mL水于40℃打浆过夜，获得3.7g黄绿色固体的泊利度胺粗品。HPLC测得纯度为99.0%。
实施例2泊利度胺粗品的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和5%的钯碳0.1g混合入70mL的N,N-二甲基乙酰胺中，然后在0.4Mpa下进行加氢反应，反应温度为40℃，历时6小时，过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，将残渣用40mL水于40℃打浆过夜，获得3.7g黄绿色固体的泊利度胺粗品。HPLC测得纯度为95.3%。
实施例3泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入30mL的N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂（N,N-二甲基乙酰胺和水的体积比为4:1）及0.08g活性炭，加热至60℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.9%。
实施例4泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入15mL的N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中（N-甲基吡咯烷酮和水体积比为1:3），加热至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁热过滤，滤液降温至-10℃，析晶1h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.5%。
实施例5泊利度胺粗品的纯化
将实施例2中的泊利度胺粗品1g，加入30mL的N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂（N,N-二甲基乙酰胺和水的体积比为7:1）及0.12g活性炭，加热至70℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至0℃，析晶6h～12h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.1%。
实施例6泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入25mL的N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂（N,N-二甲基乙酰胺和水的体积比为8:1）及0.08g活性炭，加热至60℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.9%。
实施例7泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入35mL的N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂（N,N-二甲基乙酰胺和水的体积比为6:1）及0.08g活性炭，加热至60℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.9%。
实施例8泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入15mL的N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中（N-甲基吡咯烷酮和水体积比为1:1），加热至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁热过滤，滤液降温至-10℃，析晶1h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.9%。
实施例9泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入12mL的N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中（N-甲基吡咯烷酮和水体积比为1:2），加热至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁热过滤，滤液降温至-10℃，析晶1h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.9%。
实施例10泊利度胺粗品的纯化
按照CN101253163公开的一种高纯度的泊利度胺的制备方法得到的泊利度胺粗品1g，HPLC测得纯度为81%，加入12mL的N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中（N-甲基吡咯烷酮和水体积比为1:1），加热至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁热过滤，滤液降温至-10℃，析晶1h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.9%。
对比实施例1泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入40ml的N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂（N-甲基吡咯烷酮和水体积比为4:1）及0.08g活性炭，加热至90℃溶解2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为98.5%。
Claims (10)
1.一种泊利度胺的纯化方法，其特征在于，其包括下列步骤：将高效液相纯度为80～99%的泊利度胺粗品与混合溶剂混合后，析晶；其中，所述的混合溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；所述的有机溶剂为酰胺类溶剂或酮类溶剂；当有机溶剂为酰胺类溶剂时，酰胺类溶剂与水的体积比为4:1～8:1；当有机溶剂为酮类溶剂时，酮类溶剂与水的体积比为3:1～1:3。
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，其包括以下步骤：将泊利度胺粗品与混合溶剂混合后，于60～70℃下，再与活性炭混合，热过滤，析晶。
3.如权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，所述的酰胺类溶剂与水的体积比为6:1～8:1；所述的酮类溶剂与水的体积比为1:1～1:2。
4.如权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基乙酰胺；所述的酮类溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
5.如权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，所述的混合的温度为60～80℃；所述的混合的时间为0.5h～2h。
6.如权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述的混合的温度为65～75℃；所述的混合的时间为1h～2h。
7.如权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，所述的析晶的温度为-10～30℃；所述的析晶的时间为1h～12h。
8.如权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述的析晶的温度为-10～20℃；所述的析晶的时间为2h～6h。
9.如权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，所述的酰胺类溶剂与水的混合溶剂的用量与所述的泊利度胺粗品的体积质量比为20～30mL/g；或，所述的酮类溶剂与水的混合溶剂用量与所述的泊利度胺粗品的体积质量比为15～25mL/g。
10.如权利要求9所述的纯化方法，其特征在于，所述的酰胺类溶剂与水的混合溶剂的用量与所述的泊利度胺粗品的体积质量比为22～28mL/g；或，所述的酮类溶剂与水的混合溶剂用量与所述的泊利度胺粗品的体积质量比为17～22mL/g。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310520848.2A CN104557857A (zh) | 2013-10-29 | 2013-10-29 | 一种泊利度胺的纯化方法 |
| CN201710552437.XA CN107188884A (zh) | 2013-10-29 | 2013-10-29 | 一种泊利度胺的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310520848.2A CN104557857A (zh) | 2013-10-29 | 2013-10-29 | 一种泊利度胺的纯化方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710552437.XA Division CN107188884A (zh) | 2013-10-29 | 2013-10-29 | 一种泊利度胺的纯化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104557857A true CN104557857A (zh) | 2015-04-29 |
Family
ID=53075030
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710552437.XA Pending CN107188884A (zh) | 2013-10-29 | 2013-10-29 | 一种泊利度胺的纯化方法 |
| CN201310520848.2A Pending CN104557857A (zh) | 2013-10-29 | 2013-10-29 | 一种泊利度胺的纯化方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710552437.XA Pending CN107188884A (zh) | 2013-10-29 | 2013-10-29 | 一种泊利度胺的纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN107188884A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105924426A (zh) * | 2016-06-20 | 2016-09-07 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种泊马度胺的结晶工艺 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109748954B (zh) * | 2017-11-06 | 2022-03-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种地加瑞克的纯化方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1285916E (pt) * | 1996-07-24 | 2010-04-05 | Celgene Corp | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e -1-oxoisoindolinas substituídas e método de redução dos níveis de tnf-alfa |
| US8927725B2 (en) * | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
| CN103275062B (zh) * | 2013-05-17 | 2016-04-13 | 宁波百思佳医药科技有限公司 | 一种Pomalidomide的纯化方法 |
-
2013
- 2013-10-29 CN CN201710552437.XA patent/CN107188884A/zh active Pending
- 2013-10-29 CN CN201310520848.2A patent/CN104557857A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105924426A (zh) * | 2016-06-20 | 2016-09-07 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种泊马度胺的结晶工艺 |
| WO2017219953A1 (zh) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | 浙江海正药业股份有限公司 | 泊马度胺的结晶工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107188884A (zh) | 2017-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104557857A (zh) | 一种泊利度胺的纯化方法 | |
| CN102584626B (zh) | 一种乙氧基亚甲基丙二腈的合成方法 | |
| CN102775387A (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
| CN113292409A (zh) | 分离高纯度2-甲基-6-酰基萘和2-甲基-7-酰基萘的方法以及精馏在其中的应用 | |
| CN101463024B (zh) | 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法 | |
| CN102453023A (zh) | 一种阿折地平生产工艺 | |
| CN101863840B (zh) | 一种5-氨基-6-甲基苯并咪唑酮的制备方法 | |
| CN106674142A (zh) | 一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法 | |
| CN102304077A (zh) | 一种色氨酸的提纯方法 | |
| CN104557858A (zh) | 一种泊利度胺的制备方法 | |
| CN104672123A (zh) | 一种奥拉西坦的精制纯化方法 | |
| CN109280011B (zh) | Oled中间体2-溴芘的合成法 | |
| CN1803773A (zh) | 氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法 | |
| CN104876812B (zh) | 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 | |
| JPWO2013153957A1 (ja) | 水素化ビフェノールの製造方法 | |
| CN106542958A (zh) | 一种邻碘苯胺的制备方法 | |
| CN102503853A (zh) | 一种二苯甲酮腙的合成方法 | |
| CN106565776A (zh) | 一种4‑(甲基羟基磷酰基)‑2‑羰基丁酸的分离提纯方法 | |
| CN103360275A (zh) | 一种制备阿戈美拉汀ⅰ型晶体的方法 | |
| CN101747294B (zh) | 一种n-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的纯化方法 | |
| CN102633767B (zh) | 一种非离子型碘造影剂中间体2－异丙基－5－羧基－1，3－二氧六环的制备方法 | |
| CN106187864A (zh) | 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法 | |
| CN104926682A (zh) | 一种对氯苯肼盐酸盐的制备方法 | |
| JP6764998B2 (ja) | ヒドロニドンの製造方法 | |
| CN103408447B (zh) | 氟他胺的合成工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Liu Hang Inventor after: Yuan Zhedong Inventor after: Yang Yulei Inventor after: Hu Zhi Inventor after: Zhang Hao Inventor after: Zhang Xiquan Inventor after: Wang Shanchun Inventor before: Liu Hang Inventor before: Yuan Zhedong Inventor before: Yang Yulei Inventor before: Hu Zhi Inventor before: Zhang Hao |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20160411 Address after: 200040 Beijing West Road, Shanghai, No. 1320, No. Applicant after: Shanghai Institute of pharmaceutical industry Applicant after: China State Institute of Pharmaceutical Industry Applicant after: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 200040 Beijing West Road, Shanghai, No. 1320, No. Applicant before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry Applicant before: China State Institute of Pharmaceutical Industry |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150429 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |