CN104557620A

CN104557620A - 一种含硝基缩氨基胍结构的甲氧基丙烯酸酯化合物及其制备方法与应用

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Publication number: CN104557620A
Application number: CN201410843854.6A
Authority: CN
Inventors: 覃兆海; 袁小勇; 马永强; 肖玉梅; 杨冬燕
Original assignee: China Agricultural University
Current assignee: China Agricultural University
Priority date: 2014-12-30
Filing date: 2014-12-30
Publication date: 2015-04-29

Abstract

本发明公开了含硝基缩氨基胍结构的甲氧基丙烯酸酯化合物及其制备方法与应用。该化合物的结构通式如式Ⅰ所示，其中，R₁为H、C₁～C₁₀饱和或不饱和脂肪烃基、苯基、取代苯基、吡啶-2-基、取代吡啶-2-基、吡啶-3-基、取代吡啶-3-基、吡啶-4-基、取代吡啶-4-基、噻唑-2-基、取代噻唑-2-基、呋喃-2-基、取代呋喃-2-基、苄基、取代苄基、苯乙基、取代苯乙基、2-羟基-1-萘基或3-取代苯基丙烷-2-基；R₂为氢或C1～C10的烷基。杀虫杀菌活性实验表明，式(Ⅰ)所示化合物有很好的生物活性，可有效防止作物遭受害虫、有害病菌的侵害，可用作植物杀虫杀菌剂。

Description

一种含硝基缩氨基胍结构的甲氧基丙烯酸酯化合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于农用化学品技术领域，具体涉及一种含硝基缩氨基胍结构的甲氧基丙烯酸酯类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

当前市场上的杀虫剂仅对由有害昆虫引起的植物虫害具有防控作用，而对由有害病菌引起的植物病害不起作用；市场上的杀菌剂仅对由有害病菌引起的植物病害具有防控作用，而对由有害昆虫引起的植物虫害不起作用。植物的病虫害往往是同时发生，这就需要同时杀灭植物上的有害昆虫和有害病菌，常规的方法是将一种或多种杀虫剂与一种或多种杀菌剂配合起来使用以同时杀灭有害昆虫和有害病菌，从而起到防控植物病虫害的效果。但是杀虫剂和杀菌剂的配合使用会导致施药操作繁琐，需要按照特定的比例量取一种甚至多种杀虫剂以及一种甚至多种杀菌剂，施药成本会相应的增加，由于药物种类多，植物上药物残留量也会相应的增加。

因此，迫切需要研制一种既具有杀菌活性又具有杀虫活性的药物来防控植物病虫害，以简化施药操作，降低成本，减少药物在植物上的残留。

发明内容

本发明所解决的技术问题是如何制备既具有杀菌活性又具有杀虫活性的药物来防控植物病虫害。

为了解决上述技术问题，本发明提供了含硝基缩氨基胍结构的甲氧基丙烯酸酯化合物。

本发明所提供的含硝基缩氨基胍结构的甲氧基丙烯酸酯化合物，其结构式如式I所示：

上述式I中，R₁为C₁～C₁₀(如C₁～C₅)饱和或不饱和脂肪烃基、苯基、取代苯基、吡啶-2-基、取代吡啶-2-基、吡啶-3-基、取代吡啶-3-基、吡啶-4-基、取代吡啶-4-基、噻唑-2-基、取代噻唑-2-基、呋喃-2-基、取代呋喃-2-基、苄基、取代苄基、苯乙基、取代苯乙基、2-羟基-1-萘基或3-取代苯基丙烷-2-基；

其中，所述饱和或不饱和脂肪烃基可为直链或支链；

所述取代苯基、取代吡啶-2-基、取代吡啶-3-基、取代吡啶-4-基、取代噻唑-2-基、取代呋喃-2-基、取代苄基、取代苯乙基和3-取代苯基丙烷-2-基中的取代基均可选自下述任意一种：卤素、羟基、硝基、C₁～C₈的烷基、氟代C₁～C₄的烷基(如三氟甲基)、C₁～C₅的烷氧(硫)基、氰基、芳氧基(如：苯氧基)等。

R₂为氢或C₁～C₁₀(如C₁～C₅)的烷基如甲基、乙基等。

本发明所提供的式I所示化合物具体可为表1中的下述任意一种：

表1式I所示化合物

本发明所提供的式I所示的含硝基缩氨基胍结构的甲氧基丙烯酸酯化合物是按照包括下述步骤的方法制备得到的：

在碱作用下，将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物进行反应，即得含式I所示化合物的体系。

上述式Ⅱ中，R₁和R₂的定义分别与式I中R₁和R₂的定义相同。

上述式Ⅲ中，L表示离去基团如Cl、Br、I、OTos(对甲苯磺酰氧基)或OTf(三氟甲磺酸基)。

上述方法中，所述碱为无机碱，所述碱具体可为氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或氨基钠。

所述碱与式Ⅱ所示化合物的物质的量比为0.5～1.5:1，具体可为0.724:1、0.8:1。

所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的物质的量比为1:1～2.1，具体可为1:1.685、1:1.75。

所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。

所述反应的温度为0℃至所述有机溶剂的回流温度。

所述反应的时间为1h～6h，具体可为2.5h。

上述方法中，所述含式I所示化合物的体系中含有大量不溶固体。

上述方法还包括从所述含式I所示化合物的体系中分离得到式I所示化合物的步骤。具体操作如下：先将所述体系过滤除去不溶固体，接着对所得滤液进行脱溶得到粗产品，最后对所述粗产品进行重结晶，即得式I所示化合物。

所述式III所示的化合物按照现有方法进行制备，如参照欧洲专利EP203606和EP254426中提供的方法进行制备。

本发明还提供了式I所示含硝基缩氨基胍结构的甲氧基丙烯酸酯化合物的用途。

本发明所提供的式I所示含硝基缩氨基胍结构的甲氧基丙烯酸酯化合物的用途是其在下述方面的应用：

1)用于制备植物杀虫剂；2)用于制备植物杀菌剂；3)用于制备植物病害抑制剂。

本发明还提供了1)植物杀虫药物或制剂；2)植物杀菌药物或制剂；3)植物病害抑制剂。

本发明所提供的植物杀虫药物或制剂和/或杀菌药物或制剂和/或植物病害抑制剂，它们的活性成分为式Ⅰ所示含硝基缩氨基胍结构的甲氧基丙烯酸酯化合物。

所述植物杀虫药物或制剂和/或植物杀菌药物或制剂和/或植物病害抑制剂中活性成分的质量百分含量为0.01％-99.99％。

所述植物杀虫药物或制剂和/或植物杀菌药物或制剂和/或植物病害抑制剂可以按需要加工成任何可接受的剂型。例如可以是悬浮剂、乳剂、气雾剂、可湿性粉剂、乳油、颗粒剂。

本发明所提供的式Ⅰ所示化合物以及以该化合物为活性成分的植物杀虫药物或制剂能控制和消灭广泛的害虫。

所述害虫举例如下：

同翅目害虫包括蚜科、粉虱科、飞虱科、木虱科、叶蝉科和蚧科的害虫。蚜科害虫具体可为棉蚜、大豆蚜、桃蚜、桃粉大尾蚜、萝卜蚜或甘蓝蚜虫；飞虱科害虫具体可为褐飞虱或稻飞虱；粉虱科害虫具体可为烟粉虱；叶蝉科害虫具体可为黑尾叶蝉；蚧科害虫具体可为矢尖蚧。

鳞翅目害虫包括夜蛾科和菜蛾科害虫。夜蛾科害虫具体可为甜菜夜蛾、斜纹夜蛾或棉铃虫；菜蛾科害虫具体可为小菜蛾。

本发明所提供的式Ⅰ所示化合物以及以该化合物为活性成分的植物杀菌药物或制剂能控制和消灭广泛的病菌。

本发明所提供的式Ⅰ所示化合物以及以该化合物为活性成分的植物杀菌药物或制剂的靶标病菌为子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲、半知菌纲、藻菌纲和/或丝孢菌纲中的真菌。

本发明所提供的式Ⅰ所示化合物以及以该化合物为活性成分的植物病害抑制剂能控制和消灭广泛的病害。

所述病害具体可为棉花立枯病、番茄晚疫病、辣椒疫霉病、苹果轮纹病、西瓜炭疽病、瓜果腐霉病和黄瓜灰霉病。

本发明的再一个目的是提供一种防治植物害虫、病菌和病害的方法。

本发明所提供的防治植物害虫、病菌和病害的方法，是将本发明所提供的植物杀虫药物或制剂和/或植物杀菌药物或制剂和/或植物病害抑制剂施用在植物叶子和/或果实和/或种子上，或

将本发明所提供的植物杀虫药物或制剂和/或植物杀菌药物或制剂和/或植物病害抑制剂施用在植物叶子和/或果实和/或种子正在生长或预期要生长的环境中；

所述植物杀虫药物或制剂和/或植物杀菌药物或制剂和/或植物病害抑制剂的活性成分的施用浓度为1-1000mg/L，如施用浓度为1-50mg/L。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述实施例中涉及的病原菌如下：

棉花立枯丝核菌(王伟娟；鹿秀云；李宝庆；郭庆港；李社增；马平；河北省棉花立枯丝核菌菌丝融合群及其致病性研究[J]；华北农学报；2010年S1期)；

番茄晚疫病原菌(康立功；姜景彬，李景富，许向阳；番茄晚疫病原菌生物学特性研究(Ⅱ)；东北农业大学学报；第39卷第11期)；

辣椒疫霉(孙秀文；张修国；不同地区辣椒疫霉致病力分化及其DNA多态性分析；长江大学学报(自然科学版)农学卷；2008年03期)；

苹果轮纹病菌(李昌怀,陈修会；苹果轮纹病综合防治技术[J]；果树学报；1989年03期)；

瓜类炭疽菌(方丽；农杆菌介导的禾谷镰刀菌和瓜类炭疽菌转化及致病性突变体初步筛选[D]；浙江大学；2005年)；

瓜果腐霉(贺水山,张炳欣,葛起新；瓜果腐霉游动孢子对番茄和秋海棠侵染过程的研究[J]；植物病理学报；1992年02期)；

灰葡萄孢霉(王桂清；孙华；离体条件下辽细辛精油对灰葡萄孢霉细胞壁降解酶活性的影响；华中农业大学学报；第28卷第6期)。

下面以化合物24为例，阐明本发明所提供的式Ⅰ所示含硝基缩氨基胍结构的甲氧基丙烯酸酯化合物的制备方法。

实施例1、化合物24的制备

(1)1-硝基-3-氨基胍的制备

将100mL三口瓶置于油浴锅中，依次投入硝基胍2.0g(19.2mmol)和水25mL。磁搅拌下加热至55℃时，从滴液漏斗中缓慢滴加85％水合肼1.3g(21.6mmol)。保持物料温度在55℃继续反应15min。当硝基胍固体溶解变为橙黄色澄清液时，用冰盐水浴快速冷却，并缓慢滴加浓盐酸调pH值为5～6，继续冰盐水浴冷却过夜。减压抽滤，通风橱内自然晾干。用水重结晶，得微黄色晶体1.6g，收率70％，熔点191～192℃(文献：熔点187～188℃，收率50％)。

结构表征数据如下：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.33(s,1H,C＝NH),8.27(s,1H,-NHNO₂),7.56(s,1H,-NHNH₂),4.69(s,2H,-NHNH ₂)。

(2)1-硝基-4-正戊醛缩氨基胍的制备

于250mL三口瓶中，依次投入1-硝基-3-氨基胍11.9g(0.1mol)，无水甲醇100mL和冰醋酸0.6mL。磁搅拌下加热至将沸腾时，从滴液漏斗中缓慢滴加正戊醛9.5g(0.11mol)和无水甲醇10mL溶液。滴加完毕，加热至回流，并回流反应3.5小时。降温，倒入150ml冰水中，固体析出，静置过夜。将所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色固体16.3g，收率87％，熔点101-103℃。

结构表征数据如下：

0.93(t,3H),1.34-1.40(m,2H),1.50-1.55(m,2H),2.30-2.36(m,2H),6.99(brs,1H),7.73(t,1H),8.74(brs,1H),10.89(brs,1H)。

(3)化合物24的制备

于250mL三口瓶中，依次投入1-硝基-4-正戊醛缩氨基胍5g(0.0267mol)、2.67gK₂CO₃(0.01934mol)和100mL乙腈，快速搅拌1h后，缓慢升温并加入中间体式Ⅲ所示化合物(L为溴)12.8g(0.045mol)，回流后继续反应2.5小时，停止反应，静置冷却，三口瓶底部有大量不溶固体，滤除固体(大部分是盐)，滤液脱溶后用乙酸乙酯、石油醚调成饱和溶液，缓慢挥发，多次重结晶后得白色粉末2.1g，熔点160-162℃，收率20％。

结构表征数据如下：

0.84(t,J＝7.2,3H,CH₃),1.13-1.26(m,2H,CH₂),1.31-1.41(m,2H,CH₂),2.17-2.24(m,2H,CH₂),3.74(s,3H,＝CHOCH ₃),3.89(s,3H,COOCH₃),4.85(s,1H,ArCH ₂),5.28(s,1H,ArCH ₂),6.91-7.28(m,5H,4ArH,1＝CH O),7.62(brs,1H,C＝NH),7.63(s,1H,-CH＝N)9.14(brs,1H,＝NH)

HRMS[M+Na]:计算值：414.1748；实测值：414.1747。

利用与上述实施例相似的方法，制备出了化合物1-25，制备得到的化合物1-25的结构表征数据如表2所示。

表2化合物1-25的结构表征数据

实施例2、式I所示化合物对大豆蚜的杀虫活性测定

本实验所用大豆蚜由中国农业大学农学院人工饲养提供。

操作过程：采用药膜法进行杀虫活性测定。在培育的豆叶上用打孔器打成大小为20mm的圆形叶片，将叶片在50μg/mL的药液中浸5s，然后捞出在吸水纸上晾干，在培养皿的槽内涂上一层薄琼脂，将晾干后的叶片放入培养皿槽内，每个槽内放入人工饲养的豆蚜越20头左右，最后用保鲜膜封口(透气性好)，置于人工气候箱中，控制温度在25±1℃，48h后检查结果。

死亡判断标准：轻触虫体，不能正常爬行的害虫个体视为已死亡。

校正死亡率(％)＝(样品死亡率—空白对照死亡率)/(1—空白对照死亡率)×100％

测试结果见表3。

表3式I所示部分化合物对大豆蚜的杀虫活性测试结果(48h)

编号	总虫数	死虫数	致死率(％)
				CK(0.5％曲拉通溶液)	154	8	5.2
吡虫啉	66	57	86.4
				11	34	21	61.8
12	44	27	61.4
				13	38	25	65.8
14	59	42	71.2
				15	31	22	71.0
16	39	22	56.4
				17	28	5	17.9
18	42	15	35.7
				19	43	17	39.5
20	61	32	52.5
				21	58	44	75.9
22	60	55	91.7
				23	52	41	78.8
24	43	25	58.1
				25	48	34	70.8

由表3可知：目标化合物总体对大豆蚜都具有较好的活性，其中化合物21和化合物23对大豆蚜的抑制活性与吡虫啉对大豆蚜的抑制活性相当，且化合物22对大豆蚜的抑制活性高于吡虫啉对大豆蚜的抑制活性。

实施例3、式I所示化合物对桃蚜的杀虫活性测试

桃蚜是广食性害虫，寄主植物多达近300种，靠吸食叶片组织中的汁液为害植株生长，此外，桃蚜还是多种植物病毒的主要传播媒介。本实验对象为桃蚜3日龄若虫，采自北京市海淀区百望山地区的桃树种群。

操作过程：采用浸渍法进行杀虫活性测定。将带有蚜虫的叶片剪成大小和虫数均合适的形状，然后将其在所配药液浸渍5s后取出，吸取叶片多余药液，晾干后记录总虫数，放在加有保湿滤纸的培养皿中，保鲜膜封口，置于光照培养箱中，控制温度在25±1℃，24h后检查结果。

结果见表4。

表4式I所示部分化合物对桃蚜的杀虫活性测定结果(24h)

编号	LC₅₀(μg/mL)	编号	LC₅₀(μg/mL)
				吡虫啉	0.3
1	117.8	6	1.9
				2	161.1	7	0.2
3	26.9	8	26.3
				4	4.0	9	12.8
5	2.5	10	12.9

可见，目标化合物对桃蚜具有较高的活性，其中化合物7的活性与对照药吡虫啉相当。

实施例4、式I所示化合物对桃粉大尾蚜的杀虫活性测试

桃粉大尾蚜分布在全国25个省，可寄主多种果树及本科植物，危害很大；常以成、若蚜群集于新梢和叶背刺吸汁液，被害叶失绿并向叶背对合纵卷，卷叶内积有白色蜡粉，严重时叶片早落，嫩梢干枯。***蜜露常致煤污病发生。本实验桃粉大尾蚜样品均采自北京市海淀区百望山地区的桃树种群。

操作过程：采用喷雾法进行杀虫活性测定。将带有蚜虫的叶片剪成大小和虫数均合适的形状，放于培养皿中，然后再将培养皿置于气体压缩喷雾塔下进行喷雾，喷雾量为每皿1mL，喷雾后用保鲜膜封口，置于光照培养箱中，控制温度在25±1℃，24h后检查结果。

结果见表5。

表5式I所示化合物对桃粉大尾蚜的杀虫测试结果(24h)

编号	LC₅₀(μg/mL)	编号	LC₅₀(μg/mL)
				吡虫啉	30.4
1	28.7	6	19.0
				2	2.0	7	38.9

3	45.1	8	41.9
				4	22.3	9	7.6
5	18.3	10	9.8

可见，该类化合物对桃粉大尾蚜具有非常好的活性，大多数高于对照药吡虫啉。

实施例5、式I所示化合物对植物病原菌的离体杀菌活性测定

以中国农业科学院植保所提供的棉花立枯病原(棉花立枯丝核菌)、番茄晚疫病原(番茄晚疫病原菌)、辣椒疫霉病原(辣椒疫霉)、苹果轮纹病原(苹果轮纹病菌)、西瓜炭疽病原(瓜类炭疽菌)、瓜果腐霉病原(瓜果腐霉)、黄瓜灰霉病原(灰葡萄孢霉)为测定对象，采用生长速率法测定。

操作过程：将式I所示的所有化合物配制为50μg/mL。在无菌条件下，挑取试验菌株饼置于含不同药剂浓度的PDA培养基平板中央，以空白PDA培养基为对照，置于25℃恒温培养箱中培养，每种梯度平行测试3次。

根据空白对照培养皿中菌落的生长情况调查病原菌菌丝生长情况，待空白对照中菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径。菌丝生长抑制率计算公式如下：

杀菌测试结果见表6。

表6式I所示化合物对植物病原的离体杀菌活性测定结果(50μg/mL)

由表6可知：目标化合物对多种植物病原菌具有较好的抑菌活性，虽然其广谱性略差于对照药嘧菌酯，但某些化合物对特定病原菌具有比嘧菌酯更高的活性，如部分化合物(4、5、6、7、12、13、14、15、16、17、18、19、22和25)对黄瓜灰霉的效果均强于嘧菌酯，且化合物18对黄瓜灰霉的抑制率达到77.4％，远高于嘧菌酯对黄瓜灰霉的抑制率(51.1％)。化合物3对苹果轮纹的抑制率与嘧菌酯相当，化合物2对苹果轮纹和黄瓜灰霉都有较好的抑制，可以作为防治这些病害的专用药剂。

Claims

1.式I所示化合物：

式I中，R₁为C₁～C₁₀饱和或不饱和脂肪烃基、苯基、取代苯基、吡啶-2-基、取代吡啶-2-基、吡啶-3-基、取代吡啶-3-基、吡啶-4-基、取代吡啶-4-基、噻唑-2-基、取代噻唑-2-基、呋喃-2-基、取代呋喃-2-基、苄基、取代苄基、苯乙基、取代苯乙基、2-羟基-1-萘基或3-取代苯基丙烷-2-基；

其中，所述饱和或不饱和脂肪烃基为直链或支链；

所述取代苯基、取代吡啶-2-基、取代吡啶-4-基、取代噻唑-2-基、取代呋喃-2-基、取代苄基、取代苯乙基和3-取代苯基丙烷-2-基中的取代基均选自下述任意一种：卤素、羟基、硝基、C₁～C₈的烷基、氟代C₁～C₄的烷基、C₁～C₅的烷氧基、C₁～C₅的烷硫基、C₁～C₅的烷氧基、氰基和芳氧基；

R₂为氢或C₁～C₁₀的烷基。

2.一种制备式I所示化合物的方法，包括下述步骤：在碱作用下，将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物进行反应，即得含式I所示化合物的体系；

式Ⅱ中，R₁和R₂的定义与权利要求1中式I中R₁和R₂的定义相同；

式Ⅲ中，L表示离去基团：Cl、Br、I、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酸基。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：

所述碱为无机碱，所述无机碱选自下述至少一种：氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或氨基钠；

所述碱与式Ⅱ所示化合物的物质的量比为0.5～1.5:1；

所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的物质的量比为1:1～2.1；

所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；

所述反应的温度为0℃至所述溶剂的回流温度；

所述反应的时间为1h～6h。

4.权利要求1所述的化合物或含有所述化合物的药物组合物在制备下述产品中的应用：1)植物杀虫剂；2)植物杀菌剂；3)植物病害抑制剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述植物杀虫剂为杀灭同翅目害虫和/或鳞翅目害虫的杀虫剂；所述同翅目害虫为下述六个科中的至少一科的害虫：蚜科、粉虱科、飞虱科、木虱科、叶蝉科和蚧科；所述鳞翅目害虫为夜蛾科和/或菜蛾科；

所述植物杀菌剂的靶标病菌为子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲、半知菌纲、藻菌纲和/或丝孢菌纲中的真菌；

所述病害为棉花立枯病、番茄晚疫病、辣椒疫霉病、苹果轮纹病、西瓜炭疽病、瓜果腐霉病和黄瓜灰霉病。

6.一种植物杀虫药物或制剂，它的活性成分为权利要求1中式Ⅰ所示化合物，其中，所述植物杀虫药物或制剂中活性成分的质量百分含量为0.01％-99.99％。

7.一种植物杀菌药物或制剂，它的活性成分为权利要求1中式Ⅰ所示化合物，其中，所述植物杀虫药物或制剂中活性成分的质量百分含量为0.01％-99.99％。

8.一种植物病害抑制剂，它的活性成分为权利要求1中式Ⅰ所示化合物，其中，所述植物杀虫药物或制剂中活性成分的质量百分含量为0.01％-99.99％。

9.一种防治植物害虫和/或病菌和/或病害的方法，是将权利要求6所述的植物杀虫药物或制剂和/或权利要求7所述的植物杀菌药物或制剂和/或权利要求8所述的植物病害抑制剂施用在植物叶子和/或果实和/或种子上；

或，将权利要求6所述的植物杀虫药物或制剂和/或权利要求7所述的植物杀菌药物或制剂和/权利要求8所述的植物病害抑制剂施用在植物叶子和/或果实和/或种子正在生长或预期要生长的环境中；

所述植物杀虫药物或制剂和/或植物杀菌药物或制剂和/或植物病害抑制剂的活性成分的施用浓度为1-1000mg/L。