CN104523601A - 一种中空型药物微载体及其制备方法 - Google Patents

一种中空型药物微载体及其制备方法 Download PDF

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贺晓凌
李加全
王宁
赵宇新
徐磊
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陈莉
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Abstract

本发明公开了一种中空型药物微载体及其制备方法，属于高分子材料及技术领域，特别涉及一种中空型药物微载体及其制备方法，该中空型药物微载体，可由下述方法制得：通过分散乳液聚合法制备聚苯乙烯微球，以聚苯乙烯微球为模板，采用种子乳液聚合法，以乙烯基甘草次酸和N-异丙基丙烯酰胺为共聚单体，偶氮二异丁氰为引发剂，N，N-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂的反应体系，形成复合微球，再以甲苯为溶剂，将聚苯乙烯内核刻蚀，得到中空型药物微载体。本发明所述制备方法工艺方法简单，反应易于控制，实验条件温和，不需要特殊设备，投资成本低，操作快捷，适用范围广、安全，便于工业化实施。

Description

一种中空型药物微载体及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子材料及技术，特别涉及一种中空型药物微载体及其制备方法。
背景技术
聚合物中空微球由于其特殊的中空结构而具有特殊的胶体和物理化学性质，可广泛应用于微反应器、药物的包封与控释、催化剂载体、光子晶体等方面。同实心乳胶粒子相比，中空微球由于其内部具有中空结构，可以直接封装活性物质，具有密度低、比表面积大、表面渗透能力强等优点。以聚合物中空微球作为药物载体，既可保护药物活性，又可控制药物的释放速率，已广泛应用于药物输送***。传统的给药方式，在给药初期，药物在血液或体内浓度很大，有时超过病人的药物最高耐受力，会产生很大毒副作用，并且药物在人体内的浓度只能维持很短时间，而多次给药又会给病人造成极大困扰，因此，开发能够缓慢释药和控制释药的药物载体具有极高的实际应用价值，药物载体可以保持药物的定量持续释放，维持其在血液中的相对稳定，减少给药次数和用量，提高药物生物利用度，降低药物对胃肠道的毒副作用。目前开发多功能药物载体已成为生物医药领域的热点，PNIPAAm(聚异丙基丙烯酰胺)因其独特的温度响应性得到广泛应用，它的体积相转变温度(VPTT≈32℃)接近人体生理温度，在低温下该材料溶胀可以包封药物，当温度高于相转变温度，分子链收缩，可以挤出药物。甘草次酸(GA)存在于甘草的根、茎部，脂质体经甘草次酸修饰后具有良好的趋肝性和肝细胞靶向性。甘草次酸肝靶向性多用于靶向给药方面，靶向给药可以使药物直接到达病灶部位，避免了药物对健康组织的毒副作用。
综上所述，本发明开发一种具有温度响应性的靶向药物载体，该材料具有多功能性，通过将其制备成中空微球，可通过内部的空腔提高药物载药量和包封率，还可以通过GA的肝靶向性实现靶向给药，通过PNIPAAm的温度响应性实现智能释药。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中空型药物载体，该中空微球可包封药物，具有肝靶向性，可控制药物释放，温度响应范围为20℃～37℃，粒径在500～800nm。本发明中空型药物载体可由以下方法制得：
(1)聚苯乙烯(PS)微球模板的制备
将2～3g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于150～200mL异丙醇，升温至50～80℃，氮气保护，将0.1～0.3g偶氮二异丁腈(AIBN)溶于10～30克苯乙烯(St)单体，充分机械搅拌，加入上述溶液，恒温反应20～30h，经醇、水多次洗涤，干燥后得PS微球。
(2)乙烯基甘草次酸单体(GAA)的制备
将甘草次酸(GA)溶于四氢呋喃(THF)，冷却至-10℃，加入1～3g DCC，搅拌30min，加入N-羟基丁二酰亚胺(SuOH)，GA与SuOH的质量比为3～5∶1g，溶液浓度为0.1～0.5g/mL，在-10℃下继续搅拌2～4h，然后在不高于20℃的室温下搅拌15～20h，滤去二环己基脲(白色固体)，将所得溶液倾入体积为3倍的无水***中，静置过夜，得到白色沉淀，过滤，用无水***洗涤，真空干燥，得白色粉末状甘草次酸琥珀酰亚胺活性酯(GSE)。将GSE溶于DMF，溶液浓度为0.05～0.1g/mL，用恒压滴液漏斗缓慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE与EDA摩尔比为1∶20～40mol，混合液在50℃～80℃下反应20～30h后，减压蒸馏至无馏分流出，将浓缩液滴加到蒸馏水中，有白色沉淀产生，过滤，用蒸馏水洗涤多次，以除去DMF和EDA，冷冻干燥，得白色粉末状甘草次酸胺类衍生物(GA-NH2)。将GA-NH2溶于DMF中，溶液浓度为0.1～0.5g/mL，加入AAc，GA-NH2与AAc质量比为4～6∶1g，用氮气保护，再加入0.01～0.03g sulfo-NHS活化剂和0.05～0.1g EDC缩合剂，室温下反应20～30h，过滤，将反应后的混合物中白色沉淀脲滤去，在搅拌下把滤液滴加到蒸馏水中，静置过夜，出现白色沉淀，过滤，干燥，得到白色粉末状乙烯基甘草次酸单体(GAA)。
(3)P(NIPAAm-co-GAA)中空微球的制备
称取固含量为1～5％的PS分散液10～30mL，含0.1～0.5g NaSS(对苯乙烯磺酸钠)，将质量比为1∶9～1∶1的GAA单体和NIPAAm单体、0.1～0.5g MBAA和0.01～0.02g AIBN，溶于10mL～30mL无水乙醇，加入到上述溶液中，以恒定转速搅拌，在氮气氛围70℃下聚合12～24h，产物经二次水多次洗涤，将洗涤后样品分散于二次水中透析一周，透析后的样品经冷冻干燥，得PS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球。称取0.1～0.5gPS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球加入到20～50mL甲苯中，分散液震荡过夜，经多次离心洗涤后得到P(NIPAAm-co-GAA)中空微球。
本发明的目的也在于提供一种中空型药物载体，可由以下方法制得：
(1)聚苯乙烯(PS)微球模板的制备
将2～3g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于150～200mL异丙醇，升温至50～80℃，氮气保护，将0.1～0.3g偶氮二异丁腈(AIBN)溶于10～30克苯乙烯(St)单体，充分机械搅拌，加入上述溶液，恒温反应20～30h，经醇、水多次洗涤，干燥后得PS微球。
(2)乙烯基甘草次酸单体(GAA)的制备
将甘草次酸(GA)溶于四氢呋喃(THF)，冷却至-10℃，加入1～3g DCC，搅拌30min，加入N-羟基丁二酰亚胺(SuOH)，GA与SuOH的质量比为3～5∶1g，溶液浓度为0.1～0.5g/mL，在-10℃下继续搅拌2～4h，然后在不高于20℃的室温下搅拌15～20h，滤去二环己基脲(白色固体)，将所得溶液倾入体积为3倍的无水***中，静置过夜，得到白色沉淀，过滤，用无水***洗涤，真空干燥，得白色粉末状甘草次酸琥珀酰亚胺活性酯(GSE)。将GSE溶于DMF，溶液浓度为0.05～0.1g/mL，用恒压滴液漏斗缓慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE与EDA摩尔比为1∶20～40mol，混合液在50℃～80℃下反应20～30h后，减压蒸馏至无馏分流出，将浓缩液滴加到蒸馏水中，有白色沉淀产生，过滤，用蒸馏水洗涤多次，以除去DMF和EDA，冷冻干燥，得白色粉末状甘草次酸胺类衍生物(GA-NH2)。将GA-NH2溶于DMF中，溶液浓度为0.1～0.5g/mL，加入AAc，GA-NH2与AAc质量比为4～6∶1g，用氮气保护，再加入0.01～0.03g sulfo-NHS活化剂和0.05～0.1g EDC缩合剂，室温下反应20～30h，过滤，将反应后的混合物中白色沉淀脲滤去，在搅拌下把滤液滴加到蒸馏水中，静置过夜，出现白色沉淀，过滤，干燥，得到白色粉末状乙烯基甘草次酸单体(GAA)。
(3)P(NIPAAm-co-GAA)中空微球的制备
称取固含量为1～5％的PS分散液10～30mL，含0.1～0.5g NaSS(对苯乙烯磺酸钠)，将质量比为1∶9～1∶1的GAA单体和NIPAAm单体、0.1～0.5g MBAA和0.01～0.02g AIBN，溶于10mL～30mL无水乙醇，加入到上述溶液中，以恒定转速搅拌，在氮气氛围70℃下聚合12～24h，产物经二次水多次洗涤，将洗涤后样品分散于二次水中透析一周，透析后的样品经冷冻干燥，得PS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球。称取0.1～0.5gPS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球加入到20～50mL甲苯中，分散液震荡过夜，经多次离心洗涤后得到P(NIPAAm-co-GAA)中空微球。
有益效果
本发明所设计中空型药物微载体具有良好的综合性能，由于内部空腔的存在使药物载药量和包封率较高，由于肝靶向性GA的引入可以实现靶向给药，通过PNIPAAm的温度响应性实现智能释药。本发明所述制备方法工艺简单，反应易于控制，实验条件温和，不需要特殊设备，投资成本低，操作便捷，适用范围广、安全，便于工业化实施。
具体实施方式
以下给出本发明的具体实施例，但本发明不受实施例的限制。
实施例1：
(1)聚苯乙烯(PS)微球模板的制备
将2g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于150mL异丙醇，升温至60℃，氮气保护，将0.1g偶氮二异丁腈(AIBN)溶于10克苯乙烯(St)单体，充分机械搅拌，加入上述溶液，恒温反应20h，经醇、水多次洗涤，干燥后得PS微球。
(2)乙烯基甘草次酸单体(GAA)的制备
将甘草次酸(GA)溶于四氢呋喃(THF)，冷却至-10℃，加入1g DCC，搅拌30min，加入N-羟基丁二酰亚胺(SuOH)，GA与SuOH的质量比为3∶1g，溶液浓度为0.1g/mL，在-10℃下继续搅拌2h，然后在不高于20℃的室温下搅拌15h，滤去二环己基脲(白色固体)，将所得溶液倾入体积为3倍的无水***中，静置过夜，得到白色沉淀，过滤，用无水***洗涤，真空干燥，得白色粉末状甘草次酸琥珀酰亚胺活性酯(GSE)。将GSE溶于DMF，溶液浓度为0.05g/mL，用恒压滴液漏斗缓慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE与EDA摩尔比为1∶20mol，混合液在50℃℃下反应20h后，减压蒸馏至无馏分流出，将浓缩液滴加到蒸馏水中，有白色沉淀产生，过滤，用蒸馏水洗涤多次，以除去DMF和EDA，冷冻干燥，得白色粉末状甘草次酸胺类衍生物(GA-NH2)。将GA-NH2溶于DMF中，溶液浓度为0.1g/mL，加入AAc，GA-NH2与AAc质量比为4∶1g，用氮气保护，再加入0.01g sulfo-NHS活化剂和0.05g EDC缩合剂，室温下反应20h，过滤，将反应后的混合物中白色沉淀脲滤去，在搅拌下把滤液滴加到蒸馏水中，静置过夜，出现白色沉淀，过滤，干燥，得到白色粉末状乙烯基甘草次酸单体(GAA)。
(3)P(NIPAAm-co-GAA)中空微球的制备
称取固含量为1％的PS分散液10mL，含0.1g NaSS(对苯乙烯磺酸钠)，将质量比为1∶9的GAA单体和NIPAAm单体、0.1～0.5g MBAA和0.01～0.02g AIBN，溶于10mL无水乙醇，加入到上述溶液中，以恒定转速搅拌，在氮气氛围70℃下聚合12h，产物经二次水多次洗涤，将洗涤后样品分散于二次水中透析一周，透析后的样品经冷冻干燥，得PS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球。称取0.1gPS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球加入到20mL甲苯中，分散液震荡过夜，经多次离心洗涤后得到P(NIPAAm-co-GAA)中空微球。
实施例2：
(1)聚苯乙烯(PS)微球模板的制备
将3g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于200mL异丙醇，升温至70℃，氮气保护，将0.3g偶氮二异丁腈(AIBN)溶于30克苯乙烯(St)单体，充分机械搅拌，加入上述溶液，恒温反应24h，经醇、水多次洗涤，干燥后得PS微球。
(2)乙烯基甘草次酸单体(GAA)的制备
将甘草次酸(GA)溶于四氢呋喃(THF)，冷却至-10℃，加入3g DCC，搅拌30min，加入N-羟基丁二酰亚胺(SuOH)，GA与SuOH的质量比为5∶1g，溶液浓度为0.5g/mL，在-10℃下继续搅拌4h，然后在不高于20℃的室温下搅拌20h，滤去二环己基脲(白色固体)，将所得溶液倾入体积为3倍的无水***中，静置过夜，得到白色沉淀，过滤，用无水***洗涤，真空干燥，得白色粉末状甘草次酸琥珀酰亚胺活性酯(GSE)。将GSE溶于DMF，溶液浓度为0.1g/mL，用恒压滴液漏斗缓慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE与EDA摩尔比为1∶40mol，混合液在80℃下反应30h后，减压蒸馏至无馏分流出，将浓缩液滴加到蒸馏水中，有白色沉淀产生，过滤，用蒸馏水洗涤多次，以除去DMF和EDA，冷冻干燥，得白色粉末状甘草次酸胺类衍生物(GA-NH2)。将GA-NH2溶于DMF中，溶液浓度为0.5g/mL，加入AAc，GA-NH2与AAc质量比为6∶1g，用氮气保护，再加入0.03g sulfo-NHS活化剂和0.1g EDC缩合剂，室温下反应30h，过滤，将反应后的混合物中白色沉淀脲滤去，在搅拌下把滤液滴加到蒸馏水中，静置过夜，出现白色沉淀，过滤，干燥，得到白色粉末状乙烯基甘草次酸单体(GAA)。
(3)P(NIPAAm-co-GAA)中空微球的制备
称取固含量为3％的PS分散液30mL，含0.5g NaSS(对苯乙烯磺酸钠)，将质量比为1∶1的GAA单体和NIPAAm单体、0.5g MBAA和0.02gAIBN，溶于30mL无水乙醇，加入到上述溶液中，以恒定转速搅拌，在氮气氛围70℃下聚合24h，产物经二次水多次洗涤，将洗涤后样品分散于二次水中透析一周，透析后的样品经冷冻干燥，得PS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球。称取0.5gPS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球加入到50mL甲苯中，分散液震荡过夜，经多次离心洗涤后得到P(NIPAAm-co-GAA)中空微球。

Claims (8)

1.一种中空型药物微载体，可包封药物，具有肝靶向性，可控制药物释放，温度响应范围为20℃～37℃，粒径在500～800nm，所述中空型药物载体可由以下方法制得：
(1)聚苯乙烯(PS)微球模板的制备
将2～3g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于150～200mL异丙醇，升温至50～80℃，氮气保护，将0.1～0.3g偶氮二异丁腈(AIBN)溶于10～30克苯乙烯(St)单体，充分机械搅拌，加入上述溶液，恒温反应20～30h，经醇、水多次洗涤，干燥后得PS微球；
(2)乙烯基甘草次酸单体(GAA)的制备
将甘草次酸(GA)溶于四氢呋喃(THF)，冷却至-10℃，加入1～3g DCC，搅拌30min，加入N-羟基丁二酰亚胺(SuOH)，GA与SuOH的质量比为3～5∶1g，溶液浓度为0.1～0.5g/mL，在-10℃下继续搅拌2～4h，然后在不高于20℃的室温下搅拌15～20h，滤去二环己基脲(白色固体)，将所得溶液倾入体积为3倍的无水***中，静置过夜，得到白色沉淀，过滤，用无水***洗涤，真空干燥，得白色粉末状甘草次酸琥珀酰亚胺活性酯(GSE)。将GSE溶于DMF，溶液浓度为0.05～0.1g/mL，用恒压滴液漏斗缓慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE与EDA摩尔比为1∶20～40mol，混合液在50℃～80℃下反应20～30h后，减压蒸馏至无馏分流出，将浓缩液滴加到蒸馏水中，有白色沉淀产生，过滤，用蒸馏水洗涤多次，以除去DMF和EDA，冷冻干燥，得白色粉末状甘草次酸胺类衍生物(GA-NH2)。将GA-NH2溶于DMF中，溶液浓度为0.1～0.5g/mL，加入AAc，GA-NH2与AAc质量比为4～6∶1g，用氮气保护，再加入0.01～0.03g sulfo-NHS活化剂和0.05～0.1g EDC缩合剂，室温下反应20～30h，过滤，将反应后的混合物中白色沉淀脲滤去，在搅拌下把滤液滴加到蒸馏水中，静置过夜，出现白色沉淀，过滤，干燥，得到白色粉末状乙烯基甘草次酸单体(GAA)；
(3)P(NIPAAm-co-GAA)中空微球的制备
称取固含量为1～5％的PS分散液10～30mL，含0.1～0.5g NaSS(对苯乙烯磺酸钠)，将质量比为1∶9～1∶1的GAA单体和NIPAAm单体、0.1～0.5g MBAA，0.01～0.02g AIBN，溶于10mL～30mL无水乙醇，加入到上述溶液，以恒定转速搅拌，在氮气氛围70℃下聚合12～24h，产物经二次水多次洗涤，将洗涤后样品分散于二次水中透析一周，透析后的样品经冷冻干燥，得PS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球，称取0.1～0.5gPS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球加入到20～50mL甲苯中，分散液震荡过夜，经多次离心洗涤后得到P(NIPAAm-co-GAA)中空微球。
2.根据权利要求1所述的中空型药物微载体，可包封药物，具有肝靶向性，可控制药物释放，温度响应范围为20℃～37℃，粒径在500～800nm。
3.中空型药物微载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)聚苯乙烯(PS)微球模板的制备
将2～3g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于150～200mL异丙醇，升温至50～80℃，氮气保护，将0.1～0.3g偶氮二异丁腈(AIBN)溶于10～30克苯乙烯(St)单体，充分机械搅拌，加入上述溶液，恒温反应20～30h，经醇、水多次洗涤，干燥后得PS微球；
(2)乙烯基甘草次酸单体(GAA)的制备
将甘草次酸(GA)溶于四氢呋喃(THF)，冷却至-10℃，加入1～3g DCC，搅拌30min，加入N-羟基丁二酰亚胺(SuOH)，GA与SuOH的质量比为3～5∶1g，溶液浓度为0.1～0.5g/mL，在-10℃下继续搅拌2～4h，然后在不高于20℃的室温下搅拌15～20h，滤去二环己基脲(白色固体)，将所得溶液倾入体积为3倍的无水***中，静置过夜，得到白色沉淀，过滤，用无水***洗涤，真空干燥，得白色粉末状甘草次酸琥珀酰亚胺活性酯(GSE)。将GSE溶于DMF，溶液浓度为0.05～0.1g/mL，用恒压滴液漏斗缓慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE与EDA摩尔比为1∶20～40mol，混合液在50℃～80℃下反应20～30h后，减压蒸馏至无馏分流出，将浓缩液滴加到蒸馏水中，有白色沉淀产生，过滤，用蒸馏水洗涤多次，以除去DMF和EDA，冷冻干燥，得白色粉末状甘草次酸胺类衍生物(GA-NH2)。将GA-NH2溶于DMF中，溶液浓度为0.1～0.5g/mL，加入AAc，GA-NH2与AAc质量比为4～6∶1g，用氮气保护，再加入0.01～0.03g sulfo-NHS活化剂和0.05～0.1g EDC缩合剂，室温下反应20～30h，过滤，将反应后的混合物中白色沉淀脲滤去，在搅拌下把滤液滴加到蒸馏水中，静置过夜，出现白色沉淀，过滤，干燥，得到白色粉末状乙烯基甘草次酸单体(GAA)；
(3)P(NIPAAm-co-GAA)中空微球的制备
称取固含量为1～5％的PS分散液10～30mL，含0.1～0.5g NaSS(对苯乙烯磺酸钠)，将质量比为1∶9～1∶1的GAA单体和NIPAAm单体、0.1～0.5g MBAA，0.01～0.02gAIBN，溶于10mL～30mL无水乙醇，加入到上述溶液，以恒定转速搅拌，在氮气氛围70℃下聚合12～24h，产物经二次水多次洗涤，将洗涤后样品分散于二次水中透析一周，透析后的样品经冷冻干燥，得PS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球，称取0.1～0.5gPS/P(NIPAAm-co-GAA)复合微球加入到20～50mL甲苯中，分散液震荡过夜，经多次离心洗涤后得到P(NIPAAm-co-GAA)中空微球。
4.根据权利要求1，3所述一种中空型药物微载体的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中苯乙烯单体量为10～30g。
5.根据权利要求1，3所述一种中空型药物微载体的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中GSE与EDA摩尔比为1∶20～40mol。
6.根据权利要求1，3所述一种中空型药物微载体的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中MBAA交联剂用量为0.1～5％。
7.根据权利要求1，3所述一种中空型药物微载体的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中GAA与NIPAAm质量比为1∶9～1∶1。
8.根据权利要求1，3所述一种中空型药物微载体的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中PS分散液固含量为1～5％。
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