CN104473865A - ***凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种***凝胶剂及其制备方法，该凝胶剂由以下重量份的组分制成：***0.01-2份、溶剂2-12份、卡波姆0.3-1份、增溶剂5-10份、金属离子螯合剂0.01-0.2份、防腐剂0.1-0.5份、水75-90份和药学可接受的适量pH调节剂。本发明的***凝胶剂，选择更加适宜的组分及制备方法，使凝胶中活性成分的晶体大小适宜，不仅有助于控制后期晶体增长速度，而且大大提高了使用时的舒适度，同时晶体经过长期贮存也无明显增长，更有利于保持制剂疗效的稳定，便于疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种***凝胶剂及其制备方法。
背景技术
***(desonide，分子式C24H32O6，结构式如下所示)是一种人工合成的非卤化中效类固醇激素，对接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔藓、单纯性苔藓、汗疱症等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒等有治疗作用。
目前，***的应用剂型主要为乳膏剂，由于乳膏剂的粘度较大，因此其使用受到了诸多限制。原研公司Dow Pharmaceutical Sciences,Petaluma,CA的美国专利US6387383，公开了一种用于治疗人体皮肤病的低粘度凝胶剂。2006年，FDA批准了Bayer Healthcare Pharmaceuticals的凝胶剂(***凝胶剂)用于局部治疗轻度及中度特应性皮炎。
由于***难溶于水，因此多数情况下都是做成混悬型制剂。其制备方法，要么选择适当溶剂溶解加入反溶剂中晶体化后形成混悬型制剂，要么直接以晶体化加入产品中形成混悬型制剂。通过对凝胶剂分析发现，该产品同样为混悬型制剂，在长期贮存过程中，其活性成分晶体会出现增大现象，甚至少数晶体大小超过《中国药典》所规定的小于180μm的限度要求。众所周知，晶体大小对于混悬型制剂的质量来说至关重要，关系着制剂的稳定性，也关系着疗效的稳定性。另外，制剂中日益增大的晶体对患者使用顺应性也有影响。因此，在效期内保持晶体大小的稳定性，对产品疗效稳定及患者使用顺应性有着重要意义。
基于上述原因，本发明探索了一种新的***凝胶剂形式。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种凝胶中活性成分晶体大小适宜、稳定性高的***凝胶剂。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种***凝胶剂，其特征在于，由以下重量份的组分制成：***0.01-2份、溶剂2-12份、卡波姆0.3-1份、增溶剂5-10份、金属离子螯合剂0.01-0.2份、防腐剂0.1-0.5份、水75-90份和药学可接受的适量pH调节剂；所述凝胶剂的pH为5-8；所述溶剂为多元醇、二乙二醇***和中链甘油酸酯中的一种或多种。所述溶剂优选多元醇和/或二乙二醇***，所述多元醇更优选丙二醇、丙三醇、聚乙二醇。
进一步，所述增溶剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、平平加O、丙二醇单月桂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠中的一种或多种；优选丙二醇单月桂酸甘油酯和/或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
进一步，所述金属离子螯合剂为柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠和二亚乙基三胺五乙酸盐中的一种或多种；优选乙二胺四乙酸二钠。
进一步，所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾和苯甲酸钠中的一种或多种；优选对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。
进一步，所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾和三乙醇胺中的一种或多种；优选三乙醇胺。一般pH调节剂的用量为0.02-0.5份，即可将pH调至所需的范围。
进一步，所述***在凝胶中的晶体大小为5-30μm，优选5-20μm，最优选5-10μm。
由于***在水中溶解度低，如市售药品凝胶剂那样，长时间放置过程中部分溶解掉的主药会再次析出，而初期形成的晶体又会充当晶核角色，过大过小的晶体都会导致整个***的晶体迅速聚集增大。本发明通过配方的改进，在晶体形成初期时即能将其控制在5-30μm，有效控制了晶粒增长速度；其次，凝胶组分增大了对***的溶解能力，有助于使晶体在凝胶中的溶解和析出达到一定平衡。经过稳定性实验证实，本发明的***凝胶剂稳定性良好，显著优于现有产品。另外，需要指出的是，上述增溶剂、金属离子螯合剂、防腐剂、pH调节剂等的列举，并不是对本发明的限制，本领域公知的等同替换都应包括在本发明内。
本发明在上述配方的基础上，还提供一种***凝胶剂的制备方法，该方法操作简单，制备的凝胶剂中活性成分晶体大小适宜，稳定性高。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
***凝胶剂的制备方法，取上述配方量的组分，分别制备微晶液和凝胶基质液，微晶液和凝胶基质液再混匀，得***凝胶剂；所述微晶液主要是将***溶于部分溶剂，再与部分水混合均匀得到；所述凝胶基质液主要是将其余组分溶于剩余溶剂和剩余水中得到；其中，所述增溶剂存在于微晶液中或者凝胶基质液中，或者单独溶于部分溶剂后，再与微晶液和凝胶基质液混匀。
进一步，所述***凝胶剂的制备又包括以下三种具体方法：
方法A：先将***加入部分溶剂中溶解完全，在强力搅拌状态下，将药液加入部分水中，持续搅拌，得到微晶液；将增溶剂和防腐剂加入剩余溶剂中溶解后，与金属离子螯合剂一起加入剩余水中，在强力搅拌状态下，将卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中，持续搅拌使其充分溶胀，得凝胶基质液；将凝胶基质液加入到微晶液中，混匀后再加入调节pH至5.0-8.0即得。
方法B：先将***加入部分溶剂中溶解完全，在强力搅拌状态下，将药液加入部分水中，持续搅拌，得到微晶液；将增溶剂加入部分溶剂中溶解后，与金属离子螯合剂一起加入剩余水中，在强力搅拌状态下，将卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中，持续搅拌使其充分溶胀，得凝胶基质液；将防腐剂加入剩余溶剂中溶解混匀后，与凝胶基质液一起加入微晶液中，混匀后再调节pH至5.0-8.0即得。
方法C：先将***和增溶剂加入部分溶剂中溶解完全，在强力搅拌状态下，将药液加入部分水中，持续搅拌，得到微晶液；将防腐剂加入剩余溶剂中溶解后，与金属离子螯合剂一起加入剩余水中，在强力搅拌状态下，将卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中，持续搅拌使其充分溶胀，得凝胶基质液；将微晶液加入到凝胶基质液中，混匀后再调节pH至5.0-8.0即得。
进一步，所述制备微晶液时水用量为20-30份，所述制备凝胶基质液时水用量为55-60份；而所述制备微晶液时溶剂用量为1-8份，所述制备凝胶基质液时溶剂用量为1-4份。
本发明能够获得活性成分晶体大小适宜、稳定性高的***凝胶剂，主要贡献之一就在于其中基质成分的具体配方。对于治疗皮肤病的难溶性药物，如其他的皮质类固醇药物、糖皮质激素类药物等，也可以考虑采用本发明的基质配方制成凝胶剂。
因此，本发明还提供一种治疗皮肤病的凝胶剂，由至少一种治疗有效量的治疗皮肤病的药物和基质制成；所述基质由以下重量份的组分组成：溶剂2-12份、卡波姆0.3-1份、增溶剂5-10份、金属离子螯合剂0.01-0.2份、防腐剂0.1-0.5份、适量水和药学可接受的适量pH调节剂；所述溶剂为多元醇、二乙二醇***和中链甘油酸酯的一种或多种。前文列举的溶剂、增溶剂、金属离子螯合剂、防腐剂、pH调节剂以及制备方法等，也适用于本部分的治疗皮肤病的凝胶剂。
本发明的有益技术效果是：
本发明的***凝胶剂，选择更加适宜的组分及制备方法，使凝胶中活性成分的晶体大小适宜，不仅有助于控制后期晶体增长速度，而且大大提高了使用时的舒适度，同时晶体经过长期贮存也无明显增长，更有利于保持制剂疗效的稳定，便于疾病的治疗。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。其中未注明的详细操作条件和测试方法，按照本领域的常规进行。
实施例1
配方：***0.01份、溶剂-甘油2份、卡波姆0.8份、增溶剂-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯8份、金属离子螯合剂-乙二胺四乙酸二钠0.1份、防腐剂-对羟基苯甲酸甲酯0.4份、水88份、pH调节剂-三乙醇胺0.25份。
操作步骤：先将***加入部分溶剂中溶解完全，在强力搅拌状态下，将药液加入部分水中，持续搅拌，得到微晶液；将增溶剂和防腐剂加入剩余溶剂中溶解后，与金属离子螯合剂一起加入剩余水中，在强力搅拌状态下，将卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中，持续搅拌使其充分溶胀，得凝胶基质液；将凝胶基质液加入到微晶液中，混匀后再调节pH至5.0-8.0即得。
实施例2
配方：***0.05份、溶剂-二乙二醇***5份、卡波姆0.5份、增溶剂-聚氧乙烯氢化蓖麻油5份、金属离子螯合剂-柠檬酸钠0.1份、防腐剂-对羟基苯甲酸丙酯0.5份、水90份、pH调节剂-氢氧化钠0.05份。
操作步骤：先将***加入部分溶剂中溶解完全，在强力搅拌状态下，将药液加入部分水中，持续搅拌，得到微晶液；将增溶剂加入部分溶剂中溶解后，与金属离子螯合剂一起加入剩余水中，在强力搅拌状态下，将卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中，持续搅拌使其充分溶胀，得凝胶基质液；将防腐剂加入剩余溶剂中溶解混匀后，与凝胶基质液一起加入微晶液中，混匀后再调节pH至5.0-8.0即得。
实施例3
配方：***2份、溶剂-甘油和二乙二醇***(质量比1:1混合)12份、卡波姆1份、增溶剂-平平加O 10份、金属离子螯合剂-二亚乙基三胺五乙酸盐0.2份、防腐剂-对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(质量比1:3混合)0.5份、水75份、pH调节剂-氢氧化钾0.5份。
操作步骤：先将***和增溶剂加入部分溶剂中溶解完全，在强力搅拌状态下，将药液加入部分水中，持续搅拌，得到微晶液；将防腐剂加入剩余溶剂中溶解后，与金属离子螯合剂一起加入剩余水中，在强力搅拌状态下，将卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中，持续搅拌使其充分溶胀，得凝胶基质液；将微晶液加入到凝胶基质液中，混匀后再调节pH至5.0-8.0即得。
实施例4
配方：***1份、溶剂-聚乙二醇6份、卡波姆0.6份、增溶剂-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯7份、金属离子螯合剂-乙二胺四乙酸二钠0.1份、防腐剂-对羟基苯甲酸甲酯0.3份、水85份、pH调节剂-乙醇胺0.25份。
操作步骤：先将***加入部分溶剂中溶解完全，在强力搅拌状态下，将药液加入部分水中，持续搅拌，得到微晶液；将增溶剂加入部分溶剂中溶解后，与金属离子螯合剂一起加入剩余水中，在强力搅拌状态下，将卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中，持续搅拌使其充分溶胀，得凝胶基质液；将防腐剂加入剩余溶剂中溶解混匀后，与凝胶基质液一起加入微晶液中，混匀后再调节pH至5.0-8.0即得。
实验例：
(1)稳定性测试
取实施例1-4制备的凝胶剂与市售购买的凝胶剂(拜耳生产)，一起放置于高温(60℃)1个月、低温(2-8℃)3个月、加速(40℃)6个月及长期(25℃)12个月中考察(实验条件参照《中国药典》附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第三法)，粒度测定结果见下表：
备注：D90表示样品累计粒度分布数达到90％时所对应的粒度。
由上表结果可以看出，本发明所提到的相关辅料及制备方法制备的产品能够有效抑制制剂中主药粒度增长，各种条件下考察本发明所制备凝胶剂晶体大小几乎未见增长，稳定性良好，所制备的凝胶剂晶体稳定性优于凝胶剂。
(2)黏度测试
取实施例1-4制备的凝胶剂与市售购买的凝胶剂(拜耳生产)，参照《中国药典》附录ⅥG黏度测定法第二法测定黏度，测定结果见下表：
有上表可知，本发明所提到的相关辅料及制备方法制备的产品黏度比凝胶剂略高，其在制剂上的便利性与凝胶剂相当，而同时较高的黏度对产品中小晶体的迁移聚集又有一定的抑制作用。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种***凝胶剂，其特征在于，由以下重量份的组分制成：***0.01-2份、溶剂2-12份、卡波姆0.3-1份、增溶剂5-10份、金属离子螯合剂0.01-0.2份、防腐剂0.1-0.5份、水75-90份和药学可接受的适量pH调节剂；所述凝胶剂的pH为5-8；所述溶剂为多元醇、二乙二醇***和中链甘油酸酯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的***凝胶剂，其特征在于：所述增溶剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、平平加O、丙二醇单月桂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的***凝胶剂，其特征在于：所述金属离子螯合剂为柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠和二亚乙基三胺五乙酸盐中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的***凝胶剂，其特征在于：所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾和苯甲酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的***凝胶剂，其特征在于：所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾和三乙醇胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的***凝胶剂，其特征在于：所述***在凝胶中的晶体大小为5-30μm。
7.权利要求1至6任一项所述的***凝胶剂的制备方法，其特征在于：取权利要求1至6任一项所述的配方量组分，分别制备微晶液和凝胶基质液，微晶液和凝胶基质液再混匀，得***凝胶剂；所述微晶液主要是将***溶于部分溶剂，再与部分水混合均匀得到；所述凝胶基质液主要是将其余组分溶于剩余溶剂和剩余水中得到；其中，所述增溶剂存在于微晶液中或者凝胶基质液中，或者单独溶于部分溶剂后，再与微晶液和凝胶基质液混匀。
8.根据权利要求7所述的***凝胶剂的制备方法，其特征在于：所述凝胶剂的制备包括以下步骤：先将***加入部分溶剂中溶解完全，在强力搅拌 状态下，将药液加入部分水中，持续搅拌，得到微晶液；将增溶剂和防腐剂加入剩余溶剂中溶解后，与金属离子螯合剂一起加入剩余水中，在强力搅拌状态下，将卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中，持续搅拌使其充分溶胀，得凝胶基质液；将凝胶基质液加入到微晶液中，混匀后再加入调节pH至5.0-8.0即得；
或者，先将***加入部分溶剂中溶解完全，在强力搅拌状态下，将药液加入部分水中，持续搅拌，得到微晶液；将增溶剂加入部分溶剂中溶解后，与金属离子螯合剂一起加入剩余水中，在强力搅拌状态下，将卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中，持续搅拌使其充分溶胀，得凝胶基质液；将防腐剂加入剩余溶剂中溶解混匀后，与凝胶基质液一起加入微晶液中，混匀后再调节pH至5.0-8.0即得；
或者，先将***和增溶剂加入部分溶剂中溶解完全，在强力搅拌状态下，将药液加入部分水中，持续搅拌，得到微晶液；将防腐剂加入剩余溶剂中溶解后，与金属离子螯合剂一起加入剩余水中，在强力搅拌状态下，将卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中，持续搅拌使其充分溶胀，得凝胶基质液；将微晶液加入到凝胶基质液中，混匀后再调节pH至5.0-8.0即得。
9.根据权利要求7或8所述的***凝胶剂的制备方法，其特征在于：所述制备微晶液时水用量为20-30份，所述制备凝胶基质液时水用量为55-60份。
10.一种治疗皮肤病的凝胶剂，其特征在于：由至少一种治疗有效量的治疗皮肤病的药物和基质制成；所述基质由以下重量份的组分组成：溶剂2-12份、卡波姆0.3-1份、增溶剂5-10份、金属离子螯合剂0.01-0.2份、防腐剂0.1-0.5份、适量水和药学可接受的适量pH调节剂；所述溶剂为多元醇、二乙二醇***和中链甘油酸酯中的一种或多种。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150401 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |