CN106474047A - 一种对光稳定的***制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种***制剂，具体来说，涉及一种对光更加稳定的***制剂。所述的对光更加稳定的***制剂是使用苯乙醇和/或苯甲醇和/或2-苯氧基乙醇和/或山梨酸作为***制剂的防腐剂来代替防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。本发明的***制剂产品中各组分对有关物质检测***不存在任何干扰，有关物质符合化学药物有关物质指导原则的控制限度，并且制剂的光敏性得到了明显的改善，在光照影响因素的对比考察中，本发明的***制剂中有关物质降解幅度和含量下降幅度均明显降低，产品稳定性得到了明显提高。

Description

一种对光稳定的***制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种***制剂，具体来说，涉及一种对光更加稳定的***制剂。

背景技术

***属糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出等作用；可以减轻、防止组织对炎症的反应，能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现；具有免疫抑制作用：防止或抑制细胞免疫反应、抑制初次免疫应答。***的外用制剂可用于多种激素敏感性皮肤病的治疗如接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔藓、单纯性苔藓、汗疱症及瘙痒症等。

目前市售的***制剂有拜耳制药(BAYER HLTHCARE)开发的***凝胶(DESONIDE Gel)；高德美(Galderma)公司开发的***洗剂(DESONIDELOTION)、***乳膏(DESONIDE CREAM)和***油膏(DESONIDEOINTMENT)等。

但通过对目前市售的多种***制剂的研究发现，现有市场上的***制剂普遍存在以下问题：(1)***制剂如***凝胶***洗剂均存在明显光敏性，制剂在光照条件下暴露后，有关物质存在明显降解，含量大幅度降低，是因为***为中弱效的糖皮质激素，本身具有光敏性，在光照条件下不稳定，容易发生降解，产生新的未知杂质；而有关物质的降解和含量的大幅度降低，势必影响产品疗效；(2)目前市售***制剂产品上市时间较早，未有对产品的粒径和有关物质进行控制，经试验检测，按照目前最新的药品质量标准的控制要求，其有关物质含量明显偏高，超过目前化学药物有关物质控制指导原则的标准要求，已不能满足现有质量标准要求的控制限度；(3)现有***制剂处方中采用对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，但在有关物质的检测***中其出峰位置与活性成分存在重叠，严重影响有关物质的准确检测；(4)现有的***制剂多为混悬型制剂，活性成分混悬分布于制剂中，但对市售的多批***凝胶和洗剂产品中不同部位取样的含量测定结果表明，存在明显含量不均匀性，表明其存在明显沉降现象，这对产品的灌装和患者使用时药效均存在影响。

发明内容

鉴于现有的***制剂处方中采用的防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯对有关物质的检测***存在明显的干扰，其出峰位置与活性成分存在重叠，严重影响了有关物质的检测准确性。本申请发明人将***制剂产品中对产品质量检测存在干扰的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯去掉，换用相容性更好的苯乙醇和/或苯甲醇和/或2-苯氧基乙醇和/或山梨酸，苯乙醇、苯甲醇、2-苯氧基乙醇、山梨酸对有关物质检测无明显干扰，大幅提高检测的准确性；在试验研究中，还惊喜的发现，采用苯乙醇和/或苯甲醇和/或2-苯氧基乙醇和/或山梨酸作为防腐剂不仅改善了对有关物质检测的干扰，而且制剂的光敏性得到了明显的改善，在光照影响因素的对比考察中，本发明的***制剂中有关物质降解幅度和含量下降幅度均明显降低，产品稳定性得到了明显提高。

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种提高***制剂对光稳定性的稳定剂，该稳定剂对***制剂中有关物质的检测无干扰，并且使***制剂中有关物质降解幅度和含量下降幅度均明显降低。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

提高***制剂对光稳定性的稳定剂，所述稳定剂为苯乙醇、苯甲醇、2-苯氧基乙醇和山梨酸中的一种或多种。

本发明的目的之二在于提供一种提高***制剂对光稳定性的方法，该方法可以显著改善现有***制剂光敏性较为严重的问题。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

基于本发明的稳定剂提高***制剂对光稳定性的方法，使用所述稳定剂作为***制剂的防腐剂来代替防腐剂对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯；所述稳定剂为苯乙醇、苯甲醇、2-苯氧基乙醇和山梨酸中的一种或多种。

进一步，所述稳定剂与***制剂的重量百分比为0.1％-2.0％。

优选的，所述稳定剂与***制剂的重量百分比为0.3％-1.0％。

本发明的目的还在于提供一种由上述的方法制备的***制剂。

本发明的目的还在于将所述的稳定剂应用于制备对光稳定的***制剂中。

本发明具体的还提供了一种对光稳定的***凝胶制剂，由活性成分***和非活性成分两个部分组成，所述非活性成分包括凝胶基质、金属离子螯合剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂和水，其中，所述防腐剂为苯乙醇、苯甲醇、2-苯氧基乙醇和山梨酸中的一种或多种。苯乙醇、苯甲醇、2-苯氧基乙醇、山梨酸对有关物质检测无明显干扰，大幅提高检测的准确性；另外，采用苯乙醇和/或苯甲醇和/或2-苯氧基乙醇和/或山梨酸作为防腐剂得到的***凝胶制剂的光敏性得到了明显的改善，在光照影响因素的对比考察中，其有关物质降解幅度和含量下降幅度均明显降低，产品稳定性得到了明显提高。

本申请的发明人在药物研究中发现，现有的***凝胶制剂出现含量均匀度较差的问题，关键在于产品处方的粘稠度不足，不能承载悬浮的活性成本，活性成分沉降致使混悬稳定性较差。因此，优选的，所述的对光稳定的***凝胶制剂，所述***凝胶制剂粘度控制在40000mPa.s-350000mPa.s，得到的***凝胶产品具有良好的物理稳定性，经高温、低温及冻融循环考察后，无明显沉降现象，含量均匀稳定。

进一步，所述***凝胶制剂粘度控制在50000mPa.s-300000mPa.s。

本发明所述的凝胶基质是指具有较高粘度并可用于承载活性成分的可药用辅料。可以采用药学领域任何可接受的材料，如常见的纤维素衍生物、卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等。卡波姆是凝胶产品中最常用的凝胶基质。现有的***凝胶制剂处方中选择了低粘度的卡波姆981作为凝胶基质，由其制得的凝胶产品，即使在最大粘度条件下其粘度依然较低，而活性成分是以混悬状态存在于凝胶中，放置一段时间，尤其是在温度较高的环境中，凝胶粘度进一步降低的情况下，活性成分发生明显的沉降现象，造成凝胶中含量的严重不均。因此，本发明的对光稳定的***凝胶制剂，优选所述凝胶基质为卡波姆、纤维素衍生物、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇等中的一种或多种。

更优选的，所述凝胶基质优选卡波姆940、卡波姆980、卡波姆1342中的一种或多种。

本发明的对光稳定的***凝胶制剂，其他非活性成分金属离子螯合剂、保湿剂、pH调节剂均为常用相关辅料，如金属离子螯合剂可以为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、氨基三乙酸、二亚乙基三胺无乙酸及其盐、酒石酸、柠檬酸、羟乙基乙二胺三乙酸、和二羟乙基甘氨酸等中的一种或几种联合使用；保湿剂可以为甘油、丙二醇等中的一种或几种联合使用；pH调节剂可以为如氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠等中的一种或几种联合使用。其用量均为常规用量。

本发明具体的还提供了一种对光稳定的***洗剂，由活性成分***和非活性成分两个部分组成，所述非活性成分包括洗剂稳定基质、乳化剂、固体油相、液体油相、金属离子螯合剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂和水，其中，所述防腐剂为苯乙醇、苯甲醇、2-苯氧基乙醇和山梨酸中的一种或多种。苯乙醇、苯甲醇、2-苯氧基乙醇、山梨酸对有关物质检测无明显干扰，大幅提高检测的准确性；另外，采用苯乙醇和/或苯甲醇和/或2-苯氧基乙醇和/或山梨酸作为防腐剂得到的***洗剂的光敏性得到了明显的改善，在光照影响因素的对比考察中，其有关物质降解幅度和含量下降幅度均明显降低，产品稳定性得到了明显提高。

本申请的发明人在药物研究中发现，现有的***洗剂出现含量均匀度较差的问题，关键在于产品粘稠度偏低，不能承载悬浮的活性成本，活性成分沉降致使混悬稳定性较差。因此，优选的，所述的对光稳定的***洗剂，所述洗剂稳定基质可以为天然高分子及其衍生物(如淀粉、明胶、海藻酸钠、干酪素、瓜尔胶、甲壳胺、***树胶、黄原胶、大豆蛋白胶、天然橡胶、羊毛脂、琼脂等)、纤维素醚类(如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等)、合成高分子类(如聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、改性石蜡树脂,卡波树脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯共聚乳液、顺丁橡胶、丁苯橡胶、聚氨酯、改性聚脲、低分子聚乙烯蜡等)中的一种或多种，其用量与***洗剂的重量百分比为0.01％-5.0％，制得产品具有良好的物理稳定性，经高温60℃、高低低温及冻融循环考察后，无明显沉降现象，含量均匀稳定。

进一步，优选的，所述洗剂稳定基质为黄原胶、***树胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的一种或多种。

本发明的对光稳定的***洗剂，其他非活性成分乳化剂、固体油相、液体油相、金属离子螯合剂、保湿剂、pH调节剂均为常用相关辅料，如乳化剂可以为十二烷基硫酸钠、司盘60、司盘80、吐温80、T63、G64及M68等中的一种或多种联合使用；固体油相可以为十六醇、十八醇、十六十八醇、固体石蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯或单双硬脂酸甘油酯中的一种或多种联合使用；液体油相可以为轻质液体石蜡、中链甘油三酯、凡士林、硅酮、二甲基硅油等中的一种或多种联合使用；金属离子螯合剂可以为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、氨基三乙酸、二亚乙基三胺无乙酸及其盐、酒石酸、柠檬酸、羟乙基乙二胺三乙酸、和二羟乙基甘氨酸等中的一种或几种联合使用；保湿剂可以为甘油、丙二醇等中的一种或几种联合使用；pH调节剂可以为如氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠等中的一种或几种联合使用。其他非活性成分的用量均为常规用量。

本发明的有益效果：

(1)本发明的提高***制剂对光稳定性的稳定剂对***制剂中有关物质的检测无干扰，并且使***制剂中有关物质降解幅度和含量下降幅度均明显降低。

(2)本发明的***制剂质量更加稳定，尤其光照条件稳定性提高。试验检测证实，本发明的各制剂样品经光照影响因素考察后，有关物质降解和含量降低幅度均远小于目前市售***制剂；另外与现有制剂相比，有关物质更加稳定，符合目前化学药物有关物质指导原则控制限度的要求；处方中各组分对含量和有关物质检测无干扰，测定结果更加准确。

附图说明

图1***凝胶有关物质高效液相色谱图。

图2***洗剂有关物质高效液相色谱图。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

第一部分 本发明涉及的***制剂的制备

以下实施例中，所需各物料均从市售渠道获得。

实施例1

本实施例的***凝胶，其组成如下：

制备方法：

1)称取处方量的纯化水、卡波姆、甘油、乙二胺四乙酸二钠和苯氧基乙醇，搅拌溶解完全；

2)将处方量***加入步骤1)所得溶液中，均质搅拌分散；3)加入氢氧化钠溶液，搅拌混合均匀即得凝胶。

实施例2

本实施例的***凝胶，其组成如下：

制备方法：同实施例1。

实施例3

本实施例的***凝胶，其组成如下：

制备方法：同实施例1。

实施例4

本实施例的***洗剂，其组成如下：

制备方法：

1)水相制备：称取处方量的纯化水、黄原胶、甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯氧基乙醇、枸橼酸和枸橼酸钠，80℃加热搅拌溶解完全，保温，加入***，40R/min搅拌分散均匀；

2)油相制备：称取处方量的司盘80、液体石蜡和十六十八醇，80℃加热熔融完全，保温；

3)乳化：在80℃保温下，将水相加入油相中，40R/min搅拌乳化10min，逐渐降温至40℃，即得洗剂。

实施例5

本实施例的***洗剂，其组成如下：

制备方法：

1)水相制备：称取处方量一半的热纯化水(80℃左右)加入羟苯基甲基纤维素搅拌分散，再加入处方量一半的纯化水搅拌溶解；然后加入甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯氧基乙醇、枸橼酸和枸橼酸钠，80℃加热搅拌溶解完全，保温，加入***，40R/min搅拌分散均匀；

2)油相制备：称取处方量的司盘80、液体石蜡和十六十八醇，80℃加热熔融完全，保温；

3)乳化：在80℃保温下，将水相加入油相中，40R/min搅拌乳化10min，逐渐降温至40℃，即得洗剂。

实施例6

本实施例的***洗剂，其组成如下：

制备方法：

1)水相制备：称取处方量纯化水、***树胶、甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯氧基乙醇、枸橼酸和枸橼酸钠，80℃加热搅拌溶解完全，保温，加入***，40R/min搅拌分散均匀；

2)油相制备：称取处方量的司盘80、液体石蜡和十六十八醇，80℃加热熔融完全，保温；

3)乳化：在80℃保温下，将水相加入油相中，40R/min搅拌乳化10min，逐渐降温至40℃，即得洗剂。

第二部分 实验例

实验例1***制剂的物理稳定性对比

试验对象：

实施例1-3制备的***凝胶与市售***凝胶(批号：LOT87030)对比；实施例4-6制备的***洗剂与市售***洗剂(批号：G 54Q)对比。

试验方案：

①高温60℃考察10天；

②冻融循环-20℃-40℃，考察12天(每2天转换温度，4天一个循环)；

③40℃加速考察6个月。

检测***：

色谱柱：十八硅烷键合硅胶柱(250×4.6mm，5μm)；

流动相：乙腈-水(40：60)；

检测波长：245nm；

流速：1.0ml/min；

进样量：20μL。

处理方法：

精密称取待检测***制剂样品适量(约相当于***1mg)，置50ml棕色量瓶中，加稀释剂[0.1mol/l磷酸二氢钾溶液-乙腈(60∶40)]约25ml，超声并不时振摇15分钟使凝胶完全分散，取出放冷，加0.5g/ml的氯化钙溶液0.5ml，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液滤过，精密量取滤过液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取***对照品适量，精密称定，加稀释剂超声使溶解，并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

试验对比结果：

详见表1和表2，本发明制得的***制剂经40℃加速考察6个月、高温60℃考察10天和冻融循环后试验结果表明，物理性状稳定，活性成分混悬在凝胶中，无明显沉降现象，考察前后含量均匀度符合要求，优于目前市售产品。由此可知，本发明的***制剂物理稳定性更好。

表1本发明的***凝胶制剂与市售物理稳定性对比

注①：含量均匀度分别从凝胶制剂中上中下取样6个点(n＝6)，计算其含量均匀度RSD，控制限度为RSD≤3.0％。

表2本发明的***洗剂与市售物理稳定性对比

注②：含量均匀度分别从洗剂中上中下取样6个点(n＝6)，计算其含量均匀度RSD，控制限度为

RSD≤3.0％。

试验例2***制剂的化学稳定性对比

试验对象：

实施例1-3制备的***凝胶制剂与市售***凝胶(批号：LOT87030)对比；实施例4-6制备的***洗剂与市售***洗剂(批号：G 54Q)对比。

试验方案：

①高温60℃考察10天；

②加速40℃考察6个月；

③光照，总照度不低于1.2×10⁶Lux·hr。

检测方法：

色谱柱：ODS柱(250mm×4.6mm，5μm)；

柱温：25℃；

检测波长：254nm；

流速：1.0ml/min；

稀释剂：0.1％磷酸水溶液-乙腈(体积比60：40)；

流动相A：0.1％磷酸水溶液；流动相B：乙腈，按下表的条件进行梯度洗脱。

梯度洗脱条件

处理方法：

取待测样品15g，置50ml棕色量瓶中，加上述稀释剂15ml，超声15min并不时振摇使凝胶完全分散，取出放冷，加氯化钠5g，摇匀，静置，取上层清液过滤，取滤液作为供试品溶液。取供试品溶液适量注入液相色谱仪，记录色谱图，按照峰面积归一化计算各杂质含量。

试验对比结果：

详见表3和表4，本发明制得的***制剂经高温60℃考察10天、加速40℃考察6个月和光照试验后质量稳定：光照后有关物质的降解和含量下降幅度远低于市售产品；有关物质符合质量标准限度要求，且处方中各组分对有关物质***检测无干扰，见附图1和附图2。对比市售和其有关物质变化显著，尤其在60℃影响因素和加速40℃的考察中，有关物质降解趋势明显，均超过质量标准控制限度。

由此可知，本发明的***制剂化学稳定性更好，本发明的***制剂光照后有关物质的降解和含量下降幅度远低于市售产品。

表3本发明的***凝胶制剂与市售化学稳定性对比

注：其中0天为实施对比试验前的检测结果。

表4本发明的***洗剂与市售化学稳定性对比

注：其中0天为实施对比试验前的检测结果。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.提高***制剂对光稳定性的稳定剂，其特征在于：所述稳定剂为苯乙醇、苯甲醇、2-苯氧基乙醇和山梨酸中的一种或多种。

2.基于权利要求1的稳定剂提高***制剂对光稳定性的方法，其特征在于：使用所述稳定剂作为***制剂的防腐剂来代替防腐剂对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述稳定剂与***制剂的重量百分比为0.1％-2.0％。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述稳定剂与***制剂的重量百分比为0.3％-1.0％。

5.由权利要求2-4任一项所述的方法制备的***制剂。

6.权利要求1所述的稳定剂在制备对光稳定的***制剂中的应用。

7.对光稳定的***凝胶制剂，由活性成分***和非活性成分两个部分组成，所述非活性成分包括凝胶基质、金属离子螯合剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂和水，其特征在于：所述防腐剂为苯乙醇、苯甲醇、2-苯氧基乙醇和山梨酸中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的对光稳定的***凝胶制剂，其特征在于：所述***凝胶制剂粘度控制在40000mPa.s-350000mPa.s。

9.对光稳定的***洗剂，由活性成分***和非活性成分两个部分组成，所述非活性成分包括洗剂稳定基质、乳化剂、固体油相、液体油相、金属离子螯合剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂和水，其特征在于：所述防腐剂为苯乙醇、苯甲醇、2-苯氧基乙醇和山梨酸中的一种或多种。

10.根据权利要求9所述的对光稳定的***洗剂，其特征在于：所述洗剂稳定基质为黄原胶、***树胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的一种或多种。