CN104447530A - 4-甲基-2,6-二羧基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种 4- 甲基 -2,6- 二羧基吡啶的制备方法。它依次包括如下步骤： A 化合物 1 和双氧水在加热条件下生成化合物 2 ； B 化合物 2 在 TMSCN 作用下得到化合物 3 ； C 化合物 3 和双氧水在加热条件下生成化合物 4 ； D 化合物 4 在 TMSCN 作用下得到化合物 5 ； E 化合物 5 水解得到化合物 6 。本发明的目的是提供一种 4- 甲基 -2,6- 二羧基吡啶的制备方法，其能够简化操作条件、降低成本、易于大批量生产。合成路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种4-甲基-2,6-二羧基吡啶的制备方法。
背景技术
4-甲基-2,6-二羧基吡啶是一种非常有用的吡啶衍生物，也是一种非常重要的中间体化合物，广泛地应用于药学领域。到目前为止关于4-甲基-2,6-二羧基吡啶的合成方法报道很少。其中，Mathes和 Sauermilc等人于1955年在《Chemische Berichte》，vol.88,p.1276,1281上刊登了一篇相关的文献，该文献公开的合成路线中使用2,4,6-三甲基吡啶和氧化试剂进行选择性氧化来合成该化合物，但是需要用到昂贵的氧化试剂，须达到300℃的高温，而且该合成路线的收率很低。随后也有文献（Synthetic Communications,2004,vol.34,#20 p.3743-3749）报道了该化合物前体化合物5的合成，路线如下：
。
然而上述合成方法中，收率低，而且用到臭氧，操作麻烦不适宜大规模生产。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种4-甲基-2,6-二羧基吡啶的制备方法，其能够简化操作条件、降低成本、易于大批量生产。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种4-甲基-2,6-二羧基吡啶的制备方法，依次包括如下步骤：
A化合物1和双氧水在加热条件下生成化合物2，
；
B化合物2和TMSCN在碱的作用下得到化合物3，
；
C化合物3和双氧水在加热条件下生成化合物4，
；
D化合物4和TMSCN在碱的作用下得到化合物5，
；
E化合物5在碱的作用下水解得到化合物6，
。
优选地，步骤A中，反应温度为60~120℃。
优选地，步骤A中，在溶剂中，化合物1和双氧水在加热条件下生成化合物2，溶剂为三氟醋酸或乙酸。
优选地，步骤B中，碱为氢氧化钠、三乙胺或二甲氨基甲酰氯。
优选地，步骤C中，反应温度为60~120℃。
优选地，步骤C中，在溶剂中，化合物3和双氧水在加热条件下生成化合物4，溶剂为三氟醋酸或乙酸。
优选地，步骤D中，碱为氢氧化钠、三乙胺或二甲氨基甲酰氯。
优选地，步骤E中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
更优选地，碱和化合物5的摩尔比为2:1~4:1。
进一步地，碱和化合物5的摩尔比为2.5:1~3.5:1。
本发明采用以上技术方案，相比现有技术具有如下优点：
1．本发明所用的试剂廉价易得，后处理简单，副产物少。
2．本发明成本低，且操作简单易行，为进行大规模工业化生产4-甲基-2,6-二羧基吡啶提供了新的选择。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域的技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚明确的界定。
本发明的制备方法是以化合物1（4-甲基吡啶）为原料，依次经过步骤A-E制得产品4-甲基-2,6-二羧基吡啶。A在溶剂中，化合物1在三氟醋酸和双氧水作用下得到化合物2，反应温度为60~120℃，优选100℃，溶剂为三氟醋酸或乙酸，优选三氟醋酸；B化合物2和TMSCN（三甲基硅氰）在碱的作用下得到化合物3，反应中所用的碱为氢氧化钠、三乙胺或二甲氨基甲酰氯，优选二甲氨基甲酰氯；C在溶剂中，化合物3在双氧水作用下得到化合物4，反应温度为60~120℃，优选100℃，溶剂为三氟醋酸或乙酸，优选三氟醋酸；D化合物4和TMSCN（三甲基硅氰）在碱的作用下得到化合物5，反应中所用的碱为氢氧化钠、三乙胺或二甲氨基甲酰氯，优选二甲氨基甲酰氯；E化合物5在碱作用下水解得到化合物6，即产品4-甲基-2,6-二羧基吡啶，反应中所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠，所用的碱与化合物5的摩尔比为2:1~4:1，优选为2.5:1~3.5:1。
本发明的制备方法的合成路线如下：
。
下面对本发明的制备方法做进一步的说明。
步骤A：
将250g化合物1溶于1.5L 醋酸，加热至80℃，缓慢滴加300mL 双氧水，加热至100℃反应24小时。TLC点板监控，待原料反应完全后，冷却至室温。减压浓缩至干，然后加入500mL甲苯浓缩带水，定量得到297g淡黄色固体化合物2，收率100%。
步骤B：
将280g化合物2 和380g TMSCN 溶于2L 二氯甲烷，室温搅拌20分钟。冷却至10℃,将260g二甲氨基甲酰胺缓慢滴加至上述反应液，加毕后室温下搅拌12小时。TLC监控反应完全后，将反应液倒入3L 10%碳酸钾水溶液中，搅拌1小时后，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用异丙醇/石油醚打浆后得到275g灰白色固体化合物3，产率91%。
步骤C：
将260g化合物3溶于2L 醋酸，加热至80℃，缓慢滴加280mL 双氧水，加热至100℃反应12小时。TLC点板监控，待原料反应完全后，冷却至室温。减压浓缩至干，然后加入500mL甲苯浓缩带水，定量得到300g黄色固体化合物4，收率100%。
步骤D：
将200g化合物2 和300g TMSCN 溶于1.5L 二氯甲烷，室温搅拌20分钟。冷却至10℃，将210g 二甲氨基甲酰胺缓慢滴加至上述反应液，加毕后室温下搅拌12小时。TLC监控反应完全后，将反应液倒入3L 10%碳酸钾水溶液中，搅拌1小时后，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用异丙醇/石油醚打浆后得到175g白色固体化合物5，产率82%。
步骤E：
将160g化合物5溶于1L甲醇和2L 10% 氢氧化钠溶液的混合溶剂中，加热至60℃反应6小时，冷却至室温，减压浓缩至体积为1L左右，冷却至0℃，浓盐酸滴加至体系pH=2，待大量白色固体析出后，抽滤，真空干燥得171g 白色固体化合物6，产率85%。
对产品的检测方法及结果如下： LC-MS (ESI): m/z 182 (M+1)
+
；
1
H NMR (400 MHz, DMSO): δ13.12 (brs, 2H),8.05 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，是一种优选的实施例，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-甲基-2,6-二羧基吡啶的制备方法，其特征在于，依次包括如下步骤：
A化合物1和双氧水在加热条件下生成化合物2，
；
B化合物2和TMSCN在碱的作用下得到化合物3，
；
C化合物3和双氧水在加热条件下生成化合物4，
；
D化合物4和TMSCN在碱的作用下得到化合物5，
；
E化合物5在碱的作用下水解得到化合物6，
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤A中，反应温度为60~120℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤A中，在溶剂中，化合物1和双氧水在加热条件下生成化合物2，溶剂为三氟醋酸或乙酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤B中，碱为氢氧化钠、三乙胺或二甲氨基甲酰氯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤C中，反应温度为60~120℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤C中，在溶剂中，化合物3和双氧水在加热条件下生成化合物4，溶剂为三氟醋酸或乙酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤D中，碱为氢氧化钠、三乙胺或二甲氨基甲酰氯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤E中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：碱和化合物5的摩尔比为2:1~4:1。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：碱和化合物5的摩尔比为2.5:1~3.5:1。
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| CN104169372A (zh) * | 2012-03-16 | 2014-11-26 | 富士胶片株式会社 | 金属络合物色素、光电转换元件、色素增感太阳能电池、色素增感太阳能电池用色素吸附组成液、色素增感太阳能电池用半导体电极和色素增感太阳能电池的制造方法 |
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