CN102816077A - 乌洛托品作为催化剂在合成氨甲苯酸中的应用 - Google Patents
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Abstract
乌洛托品作为催化剂在合成氨甲苯酸的应用,其方法是在10~30℃下,将乌洛托品溶于水中,搅拌至溶解完全,加入对氯甲基苯甲酸或对溴甲基苯甲酸,搅拌均匀,1小时内缓慢通入氨气,至反应液完全溶清,然后加热至40~60℃反应3~4小时,减压蒸除氨至pH7~8,冷却析晶,过滤,烘干,即得氨甲苯酸;滤液可连续套用六次以上。本发明采用乌洛托品作为氨甲苯酸胺化的催化剂,与现有技术相比可较大提高产品收率,其中催化剂首用收率为60%,母液套用产品收率可达到70%~80%,从而大大降低了工业化生产成本,同时减少了环境污染。
Description
技术领域
本发明涉及氨甲苯酸胺化合成过程中一种新的催化剂的应用,属于化学药物的合成领域。
背景技术
氨甲苯酸全称对氨甲基苯甲酸,又称止血芳酸、对-羧卞胺,化学名对-氨甲基苯甲酸一水合物,英文名Axinoxethyl benzoic acid Xonohydrate,化学结构式:
分子式:C8H9NO2·H2O,分子量169.18,是促凝血药,适用于血纤维蛋白溶解所引起的各种出血。氨甲苯酸还是合成止血范围更广、效果更好的氨甲环酸的原料,参见? 中国实用医药?2011年第6卷第17期,第160-170页。
目前氨甲苯酸胺化的合成路线有以下两种,参见?医药工业?1977年第8卷第7期,第19-20页。
1、对氯/溴甲基苯甲酸在催化剂碳酸铵存在的条件下,用氨水胺化得到氨甲苯酸。
其中X=Cl,Br
该步反应收率50%~55%。
2、对氯/溴甲基苯甲酸在催化剂碳酸氢铵存在的条件下,用氨水胺化得到氨甲苯酸。
该步反应收率35%~40%。
这些胺化方法所使用的催化剂虽然廉价、易得,且对环境污染较小,但是产品收率都较低,工业化生产成本较高。
发明内容
本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提出乌洛托品作为催化剂在合成氨甲苯酸中的应用方法,不仅原料廉价易得、污染小,而且大大提高收率、降低工业化生产成本。
实现本发明目的所采取的技术方案是:
在10~30℃下,将乌洛托品溶于水中,搅拌至溶解完全,加入对氯甲基苯甲酸或对溴甲基苯甲酸,搅拌均匀,1小时内缓慢通入氨气,至反应液完全溶清,然后加热至40~60℃反应3~4小时,减压蒸除氨至pH7~8,冷却析晶,过滤,烘干,即得氨甲苯酸;其中对氯甲基苯甲酸或对溴甲基苯甲酸、乌洛托品、水、氨的摩尔比为1:1.2~2.0:15~18:6~8。
滤液可连续套用至少六次。
本发明可用下述反应式来表述:
反应产物粗品氨甲苯酸可以采用现有技术中已知的方法纯化,例如水重结晶法,酸溶碱析法和碱溶酸析法。
本发明采用乌洛托品作为氨甲苯酸胺化的催化剂,与现有技术相比突出效果是:提高产品收率,其中催化剂首用收率为60%,母液套用产品收率可达到70%~80%,从而大大降低了工业化生产成本,同时减少了环境污染。
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面对本发明作进一步说明。但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表示的范围。以下所述仅为本发明较好的实施例,仅仅用于解释本发明,并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。
实施例1:
在10℃下,将乌洛托品33.6g(0.24mol)和水54.0g(3.0mol)投入反应器中,搅拌至溶解完全,随后加入对氯甲基苯甲酸34.2g(0.2mol),搅拌均匀,通入氨气至反应液完全溶清,然后加热至40℃反应4小时,最后减压蒸除氨至PH7~8,冷却析晶,过滤,烘干,得氨甲苯酸21.1g(摩尔收率62.4%)。
实施例2:
在22℃下,将乌洛托品44.9g(0.32mol)和水61.2g(3.4mol)投入反应器中,搅拌至溶解完全,随后加入对氯甲基苯甲酸34.2g(0.2mol),搅拌均匀,通入氨气至反应液完全溶清,然后加热至50℃反应4小时,最后减压蒸除氨至PH7~8,冷却析晶,过滤,烘干,得氨甲苯酸22.3g(摩尔收率65.9%)。
实施例3:
在30℃下,将乌洛托品56.1g(0.40mol)和水64.8g(3.6mol)投入反应器中,搅拌至溶解完全,随后加入对氯甲基苯甲酸34.2g(0.2mol),搅拌均匀,通入氨气至反应液完全溶清,然后加热至60℃反应3小时,最后减压蒸除氨至PH7~8,冷却析晶,过滤,烘干,得氨甲苯酸21.8g(摩尔收率64.4%)。
套用前六次结果见下表:
实施例4:
在10℃下,将乌洛托品33.6g(0.24mol)和水57.6g(3.2mol)投入反应器中,搅拌至溶解完全,随后加入对溴甲基苯甲酸43.0g(0.2mol),搅拌均匀,通入氨气至反应液完全溶清,然后加热至50℃反应4小时,最后减压蒸除氨至PH7~8,冷却析晶,过滤,烘干,得氨甲苯酸21.0g(摩尔收率62.1%)。
实施例5:
在18℃下,将乌洛托品56.1g(0.40mol)和水54.0g(3.0mol)投入反应器中,搅拌至溶解完全,随后加入对溴甲基苯甲酸34.2g(0.2mol),搅拌均匀,通入氨气至反应液完全溶清,然后加热至55℃反应3小时,最后减压蒸除氨至PH7~8,冷却析晶,过滤,烘干,得氨甲苯酸22.0g(摩尔收率65.0%)。
实施例6:
在30℃下,将乌洛托品42.1g(0.30mol)和水64.8g(3.6mol)投入反应器中,搅拌至溶解完全,随后加入对溴甲基苯甲酸34.2g(0.2mol),搅拌均匀,通入氨气至反应液完全溶清,然后加热至60℃反应4小时,最后减压蒸除氨至PH7~8,冷却析晶,过滤,烘干,得氨甲苯酸23.0g(摩尔收率68.0%)。
对上述各实施例合成所得的产品进行化学分析,得到的物性值如下,由此证实合成产物为氨甲苯酸。
ESI-MS(m/z):152.0706[M+H]+。
IR(KBr法,cm-1):3000-2208,2860,1638,1588,1541,1415,1179,
1098,796。
13C-NMR(DMSO-TMS,(δ)ppm):130.832(季C),129.598(叔C),129.265(叔C),138.919(季C),167.150(季C),42.005(仲C)。
1H-NMR(DMSO-TMS,(δ)ppm):8.6780(s,br,3H),
7.934-7.913(m,2H),7.623-7.602(m,2H),4.093-4.052(like q,2H)。
Claims (2)
1.乌洛托品作为催化剂在合成氨甲苯酸的应用,其具体方法是:在10~30℃下,将乌洛托品溶于水中,搅拌至溶解完全,加入对氯甲基苯甲酸或对溴甲基苯甲酸,搅拌均匀,1小时内缓慢通入氨气,至反应液完全溶清,然后加热至40~60℃反应3~4小时,减压蒸除氨至pH7~8,冷却析晶,过滤,烘干,即得氨甲苯酸;其中对氯甲基苯甲酸或对溴甲基苯甲酸、乌洛托品、水、氨的摩尔比为1:1.2~2.0:15~18:6~8。
2.根据权利要求1所述的乌洛托品作为催化剂在合成氨甲苯酸的应用,其特征在于:滤液可连续套用至少六次。
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